（应用化学专业论文）新型手性配体的合成及在Henry反应中的应用.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 设计和发展高效不对称催化剂已成为当今有机化学的一个热门领域，并受到极大的 关注。双功能催化体系中同时存在两个活性中心，可以同时活化亲核前体和亲电前体， 这种双活化的催化模式比传统的单一活化中心的催化模式更具优势，因而往往能够使催 化剂具有高活性与高选择性。近年来，人们把协同催化的概念引入不对称催化反应之中， 具有优异性能的新型双功能催化体系被相继报道。协同效应固有的特点及他人业已取得 的成果说明：以协同效应为基础，将有望获得适用于不对称催化反应的性能卓越的新型 催化剂。 新配体的设计与合成是获得新型双功能催化剂的前提条件和关键步骤。本文首先合 成了化合物5 甲基- 3 ( 溴甲基) 一2 羟基苯甲醛，该化合物可作为合成多种新型手性配体的 平台化合物。苯环上的四个取代基各有用处，溴甲基和醛基作为两个不同的反应中心， 可分步与不同的配位基团连接；2 位的羟基本身具有配位活性；5 位的甲基，在合成中 起“占位”作用。 以5 甲基一3 - ( 溴甲基) 2 羟基苯甲醛作为平台化合物，基于不同的双功能催化剂设计 理念，合成了1 1 种新型手性配体，结构经过1 hn m r 确认。以间硝基苯甲醛与硝基甲 烷的不对称h e n r y 反应作为模型反应，对新配体的催化性能进行了初步考察。通过筛选， 获得了一个催化性能良好的新配体。 在迸一步的研究中，我们发现该配体与e t 2 z n 所形成的络合物可有效催化不对称 h e n r y 反应，2 氨基酚作为添加剂对产物的e e 值影响显著。通过对反应条件的进一步考 查，获得了最优反应条件配体e t 2 z i 比氨基酚= 2 3 1 ，以t h f 作为溶剂，0 c 下，反 应4 7 d 。在最优反应条件下，对反应底物进行了拓展，依据反应底物的不同，可取得 7 2 9 5 的收率，e e 值最高达到9 0 。 关键词：协同效应；手性配体；二乙基锌；h e n r y 反应；2 一氨基酚 新型手性配体的合成及在h e n r y 反应中的应用 t h e s y n t h e s i s o fn e w c h i r a ll i g a n d sa n dt h ea p p l i c a t i o ni nh e n r yr e a c t i o n a b s t r a c t m u c ha t t e n t i o nh a sb e e np a i dt ot h ed e s i g na n dd e v e l o p m e n to fe f f e c t i v ea s y m m e t r i c c a t a l y s tw h i c hi so n eo ft h em o s ti m p o r t a n ta s p e c t so fm o d e mo r g a n i cc h e m s i t y ，n i e b i f u n t i o n a lc a t a l y t i cs y s t e mi n c o r p o r a t e st w oa c t i v ec e n t e rt ow o r kt o g e t h e rf o rs i m u l t a n e o u s a c t i v a t i o no fb o t ht h ee l e c t r o p h i l i ca n dn u c l e o p h i l i cr e a c t i o np a r t n e r s t h e r e f o r e ，h i g h e f f i c i e n c ya n ds e l e c t i v i t ya r em u c hm o r ee a s i l yo b t a i n e di nt h i sd u a la c t i v a t i o nm o d ew h i c h t a k e sg r e a ta d v a n t a g eo v e rt h et r a d i t i o n a lm o n oa c t i v a t i o nm o d e i nr e c e n ty e a r s ，t h i sc o n c e p t o fs y n e r g i s t i ce f f e c tw a sa p p l i e di nt h ea r e ao fa s y m m e t r i cc a t a l y s i sa n ds o m es u c c e s s f u l n o v e lb i f u n c t i o n a lc a t a l y s t sw e r er e p o r t e db ys o m er e s e a r c hg r o u p s o w i n gt ot h ei n t r i n s i c f e a t u r e so fb i f u n c t i o n a l c a t a l y s i sa n ds o m e s u c c e s s f u l e x a m p l e s i t i s p r o m i s i n g t o d e v e l o p m e n ts o m en e wc a t a l y s tf o r e x c e l l e n tt r a n s f o r m a t i o n sb a s e do nt h es y n e r g i s t i ce f f e c t d e s i g na n dp r e p a r a t i o no fn e wl i g a n dp l a y sak e yr o l ei nt h ed e v e l o p m e n to fan o v e l b i f u n c t i o n a lc a t a l y s t 。5 - m e t h y l - 3 一( b r o m o m e t h y l ) 一2 - h y d r o x y b e n z a l d e h y d ew a sp r e p a r e di nt h i s p a p e rw h i c hc o u l dw o r ka sap l a t f o r mf o ra c c e s st on u m e r o u sn o v e lc h i r a ll i g a n d s t h ef o u r s u b s t i t u e n t so nt h eb e n z e n em o i e t ya r ea l ls y n t h e t i c a l l yu s e f u l ，a m o n gw h i c ht h e b r o m o m e t h y la n da l d e h y d eg r o u pc o u l db et e t h e r e dt od i v e r s ec o o r d i n a t i n gg r o u p s ；t h e 2 - h y d r o x yg r o u pi sc o o r d i n a t i n ga c t i v e l yi t s e l f ；t h e5 - m e t h y lg r o u pc o u l da f f e c tt h er e a c t i o n p a t t e r no ft h eb e n z e n em o i e t y 1 ln e wl i g a n d sw e r ep r e p a r e ds t a r t i n gw i 也t h ec o m p o u n d5 - m e t h y l 一3 一( b r o m o m e t h y l ) 2 - h y d r o x y b e n z a l d e h y d ei nt e r mo ft h ec o n c e p to fb i f u n c t i o n a lc a t a l y s i sa n da l lt h es t r u c t u r e s w e r ec o n f i r m e db yt h e 1hn m r s p e c t r u m 。 a l lt h el i g a n d sw e r ei n v e s t i g a t e df o rt h e a s y m m e t r i ch e n r yr e a c t i o nb e t w e e nm n i t r o b e n z a l d e h y d ea n d n i t r o m e t h a n e a f t e rs c r e e n i n ga n e wl i g a n dw i t ht h eb e s tc a t a l y t i ca c t i v i t yw a ss e l e c t e df o rf u r t h e ro p t i m i z a t i o n f u r t h e rr e s e a r c hr e v e a l e dt h a tt h el i g a n d e t 2 z nc o m p l e xc o u l de f f e c t i v e l yp r o m o t et h e a s y m m e t r i ch e n r yr e a c t i o na n dt h ea d d i t i v e2 - a m i n o p h e n o lh a sad r a m a t i ci n f l u e n c eo nt h e e n a t i o m e r i ce x c e s so ft h ep r o d u c t t h eb e s tr e a c t i o nc o n d i t i o nw a so b t a i n e da f t e rf u r t h e r i n v e s t i g a t i o n - - l i g a n d e t 2 z n 2 - a m i n o p h e n o l = 2 3 1 ，t h fa ss o l v e n t ，a t0 cf o r 4 7 d u n d e r t h e o p t i m i z e dc o n d i t i o n ，t h es c o p e o ft h es u b s t r a t ew a si n v e s t i g a t e da f f o r d i n gt h e c o r r e s p o n d i n gp r o d u c t si n7 2 9 5 y i e l da n de eu pt o9 0 k e yw o r d s ：s y n e r g i s t i ce f f e c t ；c h i r a ll i g a n d ；d i e t h y lz i n c ；h e n r yr e a c t i o n ； 2 - a m i n o p h e n o l ； i i 大连理工大学学位论文独创性声明 作者郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下进行研究 工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经注明引用内容和致谢的地方外， 本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果，也不包含其他已申请 学位或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献 均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 若有不实之处，本人愿意承担相关法律责任。 学位论文题目： 作者签名： 新型手性配体的合成及在h e n r y 反应中的应用 日期： 年乙月- 一l 日 i 人连理 ：大学硕十学位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解学校有关学位论文知识产权的规定，在校攻读学位期间 论文工作的知识产权属于大连理工大学，允许论文被查阅和借阅。学校有 权保留论文并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，可以将 本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印、或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 学位论文题目： 作者签名： 导师签名： 新型手性配体的合成及在h e n r y 反应中的应用 日期：坚年上月上日 日期： 年2 月生日 人连理工大学硕士学位论文 引言 不对称催化是获得光学活性化合物最有效的手段之一，目前多数不对称催化反应是 以手性金属络合物作为催化剂来实现的。 日本东京大学的s h i b a s a k i 课题组将金属问协同催化概念弓f 入不对称催化反应之中， 通过在同个手性构架中的两种金属相互协同，使参与反应的两种底物同时活化与定 位，降低了过渡态的能量，反应可在少量的缆化剂用量下，以高收率及高e e 值完成。 更具优势的是，通过改变催化剂中心金属的种类，或通过在催化体系中引入不同的添加 剂可有效改变催化剂的手性环境，以适应不同种类的反应，真证做到了对于不同底物的 “量体裁衣”。 2 0 0 0 年，斯坦福大学的t r o s t 课题组报道了他们研制的双z n 催化剂，催化剂中的 两个z n 原子可分剐活化亲电试剂与亲核试剂。该催化剂性能优越，在不需要对催化剂 做任何改变的情况下，既可适应多种底物间的不对称催化反应。 协同效应固有的特点及他人业已取得的成果向我们展示：以协同效应为基础，有望 获得适用于不对称反应的性能优越的新型催化剂。 c c 键生成反应直接参与了化合物中碳骨架的构建，意义重大。h e n r y 反应是一类 重要的c c 键生成反应，其产物b 硝基醇本身即为一类重要的双官能团化合物。且能够 方便地向其它双官能团化合物转化。鉴于这反应的重要作用，近年来，特别是近两年 来，有关不对称h e n r y 反应的报道频繁。“难于找到_ 种合适的手性催化剂来同时作用 于硝基烷烃( 亲核试剂) 与羰基化合物( 亲电试剂) ”被认为是完成不对称h e n r y 反应的主要 障碍之一。 以考察不对称催化反应中的协同效应作为出发点，我们设计合成了1 1 种新型手性 配体，将它们应用于不对称h e n r y 反应，通过对配体种类，中心金属，添加剂，反应温 度，溶剂等反应条件的筛选，获得了一个适用于不对称h e n r y 反应的催化体系。在最优 反应条件下，进行了底物拓展，收率7 2 9 5 ，e e 值最高可达到9 0 。 新型手性配体的台成驶在h e n r y 反麻中的麻州 第一章文献综述 11手眭双功能催化剂研究进展 111a c i d - b a s e 双功能手性催化剂设计基本原理 不对称催化是获得光学活性化合物最有效的手段之，目酊多数不对称催化反血是 以手性金属络台物作为催化剂来实现的。催化作用的主要方式包括两种：”单功能催化 体系：手性l e w i s 酸或l e w i s 碱( 或b r o n s t e d 碱) 通过配位作用活化低反应活性的亲电试 剂或亲核试剂，所得到的绍台物中间体与另一个底物反应得到对映异构件过量的产物； 2 ) a c i d b a s e 取功能催化体系：同时含有l e w i s 酸和l e w i s 碱f 或b r o n z e d 碱1 催化中心， 它们可分别活化亲电前体和亲核前体，通过酸碱两部分的协同作用得剑一个构型相对稳 定的巾间体或过渡态，促使反应沿这一能量最抵路径进行，达到加速反应的目的川这 催化作用机制与酶催化反应机理类似。 近年来a c i d - b a s e 双功能催化这一新的催化设计概念得到了较快的发展，目前己有 的双功能催化体系大致分为如下两类( 图i1 ) ：a ) 积功能催化剂的两个活性部位处于 同一催化剂分子骨架中；b ) 两个不同的催化剂协同作用于同一催化体系。 ”“。科囵q 团 勰e 一0 b 玉“- ，忿固 士i 。蓐赫= 。j 皿_ 。，滞；。i。黼；i 图11 双括化的两种基本模式 f i g u r e l i t w o g e n e r a ls t r a l e 目e s o f d u a la e t i v a t i o r l 在以上两类催化体系中，第一类催化体系更加成熟，成功应用的例子较多；有关第 二娄催化体系的报道则较少。在第一类催化体系中，根据所古金属数目的不同，将其分 为单金属双功能催化剂和多金属双功能催化剂两种来介绍。 人连理工大学硕士学位论文 1 1 2 单金属双功能催化剂 近年来，s h i b a s a k i 课题组在原有的双功能催化概念的基础上，设计了一类全新的单 金属双功能催化剂。这类双功能催化剂具有单金属l e w i s 酸中心和膦氧基l e w i s 碱中心 ( 如图1 2 中的配体i 和配体2 ) ，它( f i l l 双活化亲核试剂和亲电试剂，使过渡念能量 大幅降低，从而使反应达到高收率和高e e 值。这一全新的催化概念已被成功运用于多 类不对称催化反应，例如，醛和亚胺的不对称硅氰化反应、氢氰化反应以及r e i s s e r t 反 应等。这类催化剂设计的关键在于选择合适的中心金属作为l e w i s 酸以及合适的碱性基 园作为l e w i s 碱，以避免催化剂由于内配位作用发生自淬灭而导致催化剂失活。 s 1 1 i b a s a k i 课题组发展的首例单金属双功能催化剂选择b i n o l 这样一个具有c 2 对称 性的分子作为手性骨架结构，c 2 对称性可有效减少竞争过渡态的数目；选择中心会属a l 作为l e w i s 酸活化底物醛或亚胺，并以膦氧基上的氧原子作为碱性部位活化亲核试剂。 下面以氰化反应为例介绍这类催化剂在不对称反应中的应用。 黔o 异袭b - ( 黔异一 h 6 2 图1 2s h i b a s a k i 的单金属双功能配体 f i g u r e1 2s h i b a s a k i sn e wb i f u n c t i o n a ia s y m m e t r i cl i g a n d s 1 9 9 9 年，s 1 1 i b a u s 撕课题组报道了首例a l 催化的不对称硅氰化反应1 2 j 。手性b n i o l 衍生的双功i i i e 体2 和e t 2 a 1 c 1 形成络合物3 ，中心金属a l 作为l e w i s 酸活化羰基，膦 氧基的氧原子作为l e w i s 碱活化亲核试剂三甲基硅氰( t m s c n ) ，在添加剂b u 3 p ( o ) 存在 下，催化t m s c n 对取代脂肪醛和芳香醛的不对称硅氰化反应均取得了显著的效果，在 最优条件下达到1 0 0 的收率和9 8 的e e 值。这类具有极高对映选择性的合成方法同时 也被用于天然产物e p o t h i o n e 片断的合成。有趣的是，因配体4 中柔性链结构过长，膦 氧基上的氧原子和a l 原子之间存在强烈的内配位作用而导致催化剂失活，仅获得4 的 收率。 新型手性配体的合成及在h e n r y 反应中的应j = j 。，、 3 69 m 。m j 0 1 a d 3 d i t i v e o i t m s 刚o + t m s c n 塑c h 器2 c i - 4 0 r c n 2 7 ：i 。 h i 曲l ye f f i c i e n t l e s se f f i c i e n t 图1 3 由b i n o l a i 催化的醛的硅氰化反应 f i g u r e1 ，3t d m e t h y l s i l y lc y a n a t i o no fa l d e h y d e sc a t a l y z e db yt h eb i n o l - a l u m i n u ms y s t e m 以碳水化合物衍生的配体5 与金属砧形成的络合物6 作为催化剂，催化t m s c n 对醛的不对称加成反应，可以获得8 0 的e e 值( 如图1 4 ) 【3 8 1 。虽然络合物6 在催化性能 上不及络合物3 ，但它不需要# i - 力h 添加剂来抑制配体内配位，不需要缓慢滴加t m s c n ， 催化剂用量低。此外，在2 0m 0 1 的催化剂用量下，这类配体还能催化苯乙酮的不对称 硅氰化反应【3 b 】。 o h 叭； 6 hp h 图1 4 糖类衍生物配体5 及其a 1 络合物6 f i g u r e1 4l i g a n d5d e r i v e df r o mc a r b o n h y d r a t ec o m p o u n da n di t sa i c o m p l e x6 酮的活性较低且空间位阻较大，至今优秀的手性催化剂难以获得，酮的硅氰化反应 具有更大的挑战性。s h i b a s a k i 研究组发现配体l 与t i ( o i p r ) 4 ，以1 ：1 形成的络合物对 苯乙酮的不对称硅氰化反应显示出良好的手性诱导能力f 4 - 5 1 ，以t h f 为溶剂，反应物浓 一4 一 人连理工大学硕十学位论文 度为3m o l l 时，目标产物收率为8 5 ，对映选择性为9 2 。各种取代酮的不对称硅氰 化反应也获得了高达9 2 的产率和9 5 的对映选择性( 如图1 5 ) 。 o 。 一 1 0m 0 1 t i ( o - - p r ) 4 o t m s r p r 2 + 艄洲瓦石- r 1 艮 c n 2 0 t o - 6 0 图1 5 配体1 一t i 络合物催化的酮的砖氰化反戍 f i g u r e1 5 t r i m e t h y l s i l y i c y a n a t i o no fk e t o n e sc a t a l y z e db yl i g a n d1 一t ic o m p l e x 虽然t i 1 络合催化剂取得了很好的催化结果，但反应时间较长。利用镧系金属替代 金属钛作为l e w i s 酸，可以大大缩短反应时间，其中钆和1 组成的配合物催化脂肪族和 芳香族酮的不对称硅氰化反应取得了令人鼓舞的催化效果( y i e l d 9 0 ，鹳值 8 6 _ ) 1 6 。 值得注意的是，使用钆体系催化得到的产物的绝对构型和钛体系的正好相反，通过对反 应机理的研究，作者提出了合理的催化机理( 如图】6 ) 。 2 州咖一忑g c | 、孕+ + 4 t m s c n 口h - - 心s 。i c 、n “k , l 鼎婚 早艿苫稗划 图1 6 催化剂结构和反应机理 f i g u r e1 6w o r k i n gm o d e lo fc a t a l y s ts t r u c t u r ea n dr e a c t i o nm e c h a n i s m 新型手性配体的合成及在h e n r y 反应中的应川 1 1 3多金属协同催化体系 在这类催化剂中，多个金属( 网种金属或异种金属) 同时配位在同一个手性配体之 中，它们可以分别活化亲核试剂和亲电试剂来完成反应。目前这类催化体系比较成熟， 日本东京大学s h i b a s a k i 研究组的杂双金属b i n o l 体系，l i n k e d b i n o l 体系，双中心 席夫碱体系，t r o s t 的双锌体系都是该类催化剂的典型代表。 ( 1 ) 杂双金属b i n o l 体系 上世纪9 0 年代，s h i b a s a k i 课题组开发了一系列杂双金属络合催化剂【_ 7 1 。这类催化 剂是通过两个不同金属以及手性模板来协同催化不对称反应。双金属催化剂中的两个不 同的金属在反应中扮演不同的角色，其中m l 作为l e w i s 酸，而m 2 酚氧基负离子则作为 b r o n s t e d 碱。双金属的概念已被证明适用于多种不同类型的不对称催化反应。其中最具 代表性的就是三联萘酚稀土络合催化剂7 ( l n m b ，l n = r a r ee a r t hm e t a l ，m = a l k a l i m e t a l ) 。络合物7 可由相应的稀土三氯化物或异丙醇盐制备。通过选择不同的碱金属可 以催化不同类型的不对称反应，e e 值高达9 9 ；络合物l n l b ( l = l 0r l 匕催化硝基a l d o l 反 应，手性催化剂l n s b ( s = n a ) 可催化不对称m i c h a e l 加成反应，而l n p b ( p = k ) 被成功用 于烯胺和醛的不对称氢膦酰化反应。 lewis黹acid八base(：=：= 鼬一 ，m 1 = l a 。p r ，s m ( r a r ee a c h ) 。 m 2 = l i 。n a ( a l k a l im e t a l ) b i n o l o h o h 图1 7 杂双金属多功能催化剂 f i g u r e1 7 h e t e r o b i m e t a l l i cm u l t i f u n c t i o n a lc a t a l y s t s q 匆 o oc 龋 大连理工大学硕士学位论文 现以不对称h e n r y 反应为例，介绍- 下该类催化剂的作用机理。h e n r y 反应是一类 重要的c - c 键生成反应，其产物p - 硝基醇可方便地转化为胺、酰胺、硝酮、羰基等各种 多用途的合成砌块。s l l i b a s 越小组利用双金属多功能催化剂首次成功地实现了高效不对 称h e n r y 反应，取得了9 1 的收率和9 0 的e e 值( 如图1 8 ) t 8 1 。 r 儿oh + c h 3 n 0 2 坐坚r 足n 0 2 y i e l d ：9 1 e e ：u p t 0 9 0 ( s ) 一l l b7 图1 8 首例不对称催化的h e n r y 反应 f i g u r e1 8 f i r s tc a t a l y t i ca s y m m e t r i ch e n r yr e a c t i o n 该研究组借助核磁、质谱、x r a y 单晶衍射等手段对催化剂的结构进行了表征【9 】， 并对双金属络合物催化的不对称h e n r y , 反应的机理进行了推测( 如图1 9 ) 。作者认为 l l b 7 中的金属l a 作为l e w i s 酸活化底物醛，而另一部分联二萘酚的锂盐作为b r o n s t e d 碱活化硝基甲烷。 o h r a v n 0 2 n i t r o a l d 0 1 ( 貉u ( 辫l ； “v c h 3 n 0 2 图1 9 不对称催化的h e n r y 反应可能的反应机理 f i g u r e1 9p r o p o s e dm e c h a n i s m f o rh e t e r o b i m e t a l l i ec o m p l e x e s 凝乞浅么 ，r 落 r “叱 一 秽l u山o， 新型手性配体的合成及在h e n r y 反应中的应用 近年来，该课题组通过对两种不同类型的手性b i n o l 络合物( 7 ，8 ) 的混合应用， 经过配体交换，在反应过程中原位生成了一类含有混合配体的新型催化剂10 1 。该催化剂 可有效催化叔醇类h e n r y 反应产物的手性拆分( 如图1 1 0 ) ，这一研究成果扩大了该类 催化剂的应用范围。 h om e 夕k ，n 0 2 jj ( r a c ) ( ( s s ) ) _ l l - l l b b 。7 8r 丫h q m e n 。2 唑厂丫一2 + t h f 。2 0 c ( s ) 瞄1 1 0h e n r y 反应产物的手性拆分 f i g u r e1 10m i x e d l i g a n dl a - - l ic o m p l e xf o rk i n e t i cr e s o l u t i o no f t e r t - n i t r o a l d o l s ( 2 ) l i n k e d b i n o l 络合物催化剂 s h i b a s k a i 课题组在已有的研究成果的基础上，又发展了类二桥联b i n o l 与l a 的手性络合物，综合考虑立体选择性、操作以及催化剂循环再利用等因素，这类具有桥 联结构的催化剂堪称合成具有三级手性中心化合物的最佳催化剂之一【l 卜1 5 】，但它不适用 于形成四级立体中心。该课题组改用e t 2 z n 代替l a 与9 形成的络合催化剂，能有效促 进0 【羟基酮的m i c h a e l 加成反应，有趣的是e t 2 z n 9 为2 ：1 形成的络合物仅适用于无取代 d 不饱和酮及二氢茚酮的l ，4 - 力口成反应【1 6 】，而4 ：1 形成的络合物( 在3a 分子筛存在的 条件下) 可以扩大底物的适用范围，有效的催化各种p 取代烯酮生成相应的加成产物， 收率和e e 值均可达到9 9 。使用后一种催化剂催化无取代d 一烯酮可使催化剂用量降低 至0 0 1 m 0 1 ( 如l 图1 11 1 。 o r 1 坛r 2 r 1 = a l k y l a r y l ；r 2 = h a l k y l a r y l ；r 3 = h 。m e 9 图1 11 不对称迈克尔加成反应 f i g u r e1 11c a t a l y t i ca s y m m e t r i cm i c h a e lr e a c t i o n s 畔 潞 9 b 等等 郴 大连理工大学硕士学位论文 s m b a l s 幽课题组通过对配体9 与e t 2 z n 生成的催化剂的单晶结构( 如图1 1 2 ) 分析 发现：1 ) 配体9 的c 2 对称性对反应并不重要：2 ) 配体9 上的一个酚羟基在形成锌络合 物的过程中并没有参与。进一步通过对机理的研究发现，反应中活性物质并不是一个单 体，而是一个低聚物，而且在m a n n i c h 反应中产物与配体的光学纯度具有线性关系。由 此s h i b a s a k i 课题组推测9 中的一个b i n o l 手性单元可以被一个非手性单元取代，如被 苯酚或联苯酚的衍生物所取代。他们进行了一系列的实验( 如图1 1 3 ) ，证明引入非手性 的酚类基确实没有影响催化剂的活性和反应的对映选择性i l7 1 。 l i n k e d b i n o l 9 e t h a n e ( 3e q u i v ) l = t h f + f r e ee t 2 z n ( 0 5e q u i v ) 图1 1 2 经x r a y 分析验证的z n 3 ( 1 i n k e d b i n o l ) 2 ( t h f ) 3 的结构 f i g u r e1 1 2s t r u c t u r eo f t r i n u c l e a rz n 3 ( 1 i n k e d b i n o l ) 2 ( t h f ) 3d e t e r m i n e db yx - r a yc r y s t a la n a l y s i s 新型手性配体的合成及在h e n r y 反应中的应瑚 鄂h + 抛0 0me鬻20 m 0 1 e t 2 z n p 粕o e 矿r 甲o h t b u 5 h a n t i l s y n = 9 5 1 51 h a n t i s y n = 9 6 4 1 h ，a n t g s y n 2 9 8 1 2l h ，a n t i s y n = 9 8 21 1 1 a n t i s y n = 9 8 2 9 3 y i e l d 8 7 e e9 8 y i e l d ，9 9 e e 9 5 y i e l d ，9 8 e e9 4 y i e l d 9 8 e e9 6 y i e l d ，9 8 e e 虢h t - b u o h o h b i n o l ( 10m 0 1 ) l h ，a n t i s y n = 9 8 26 8 h ，a n t i s y n = 8 7 1 3 9 5 y i e l d ，9 8 e e 8 5 y i s l d ，2 4 e e 图1 1 3l i n k e d b i n o l 衍生物l o 的结构及在曼尼希反应中的应川 f i g u r e1 13 s t r u c t u r e so fn o n - c 2 一s y m m e t r i cl i n k e d - b i n o ld e r i v a t i v e sa n dt h e i ra p p l i c a t i o n si n m a n n i c h t y p er e a c t i o n ( 3 ) s a l e n 双金属络合物 从2 0 0 7 年开始，s h i b a s a k i 课题组将s a l e n 类配体1 1 与过渡金属和稀土金属络合形 成了一类新的双金属催化剂，这类催化剂的显著特点是一个中心金属与带有手性环境的 络合点络合，这个金属一般是过渡金属；而另一个金属与非手性环境的络合点络合，这 个金属通常使用半径较大的亲氧性稀土金属。非手性环境是由四个氧原子构成的空穴， 这个空穴尺寸较大，只有半径较大的金属才能络合。这类催化剂目前在不对称h e n r y 反 应和a z a h e n r y 反应中表现出良好的催化活性( 如图1 1 3 ) 。当中心金属采用c u ，s m 得到的a z a - h e n r y 产物为顺式【1 8 】， 而用p d ，l a 得到的h e n r y 产物为反式【l 即。 器 大连理工大学硕士学位论文 r 埘呲慨鲨2 5 兰- 10 圣m 婆0 1 ：。r c ，- n h 解 r1thf i = 1 0 2 r l = a r y l 。f u r y i c i n n a m y i - 4 0 0 c r 2 = c h 3 c 2 h 5 d r 2 0 ：1 e e = 8 3 9 8 y i e l d = 6 2 9 9 r 。j l oh + r 4 c h 2 n 0 2 罂1 0m o 簇1 p d 罴l a 1 1 型= 1 ：1 ：1 r 。y o _ h - 4 0 。c r 3 = a r y l f u r y l ，c i n n a m y l ，p h c h 2 c h 2 c y c l o r 4 = c h 3 ，c 2 h 5 d r = 3 ：1 2 2 ：1 e e = 7 2 9 2 y i e l d = 6 5 - 9 7 图1 1 4 异核金属s a l e n 络合物催化的不对称h e n r y 反应 f i g u r e1 14 h e t e r o b i m e t a l l i cc o m p l e x e sa n dt h e i ra p p l i c a t i o n si nc a t a l y t i ca s y m m e t r i ch e n r yr e a c t i o n 为了扩大这类配体的应用范围，s h i b a s a k i 课题组又设计了一种新的双中心席夫碱 配体1 2 ( 女1 ：i 图1 1 5 ) ，该配体使用l ，1 二萘2 ，2 二胺代替原来的1 ，2 环己二胺。这 种改变使配体中0 2 0 2 空穴尺寸缩小，有利于半径小于稀土金属的过渡金属配位。配体 1 2 与两倍量的n i ( o a c ) 2 4 h 2 0 作用生成的双核n i 络合物1 3 能够有效地催化0 【甲基 取代的硝基乙酸酯与n - b o c 亚胺的不对称m a n n i c h 反应【2 0 j 。该催化剂对空气不敏感，在 空气中放置3 个月也不会失活。 新型手性配体的合成及在h e n r y 反应中的应耀 1 2 。b o c n,c02t-b j i+ 8 8 ，e e 值 8 4 ) 。 2 6小结 前文介绍了基于不同设计思路而合成的1 1 种新型配体，将所合成的配体用于不对 称h e n r y 反应中，通过配体的筛选，选择配体4 0 作为优势配体做进一步的研究。通过 对催化剂的优化及反应条件的优化，获得最优反应条件。在最优反应条件下，对底物进 行了拓展。根据底物的不同，可取得7 2 9 5 的收率，e e 值最高达到9 0 。 新型手性配体的合成及在h e y 反应中的应崩 第三章实验部分 3 1 实验仪器与药品 3 1 1 实验药品 表3 1 实验药品 t a b l e3 1c h e m i c a lr e a g e n t s 其它常用有机试剂均为市售分析纯 一3 8 大连理工大学硕十学位论文 三用紫外分析仪 磁力搅拌器 旋转蒸发仪 电子天平 集热式恒温加热磁力搅拌器 数字旋光仪 超导核磁共振波谱仪 红外光谱仪 飞行时间质谱仪 高效液相色谱仪 w e h - 2 0 3 8 5 - 2 n 一】0 0 1 b s2 2 4 s d f 一1 0 1 d p 一1 0 l o i n o v a4 0 0 型 f t i r - 4 3 0 型 m a l d im i c r om x 型 a g i l e n t1 1 0 0 系列 上海精科实业有限公司 巩义市英峪予华仪器厂 上海爱朗仪器有跟公司 北京赛多利斯仪器系统有限公司 巩义市予华仪器有限责任公司 日本分光公司 美国v a r i a n 公哥 日本分光公司 美国w a t e r s 公司 安捷伦公司 3 2 配体的合成与表征 3 2 1 平台化合物5 一甲基- 3 - ( 溴甲基) 一2 一羟基苯甲醛的合成 平台化合物5 甲基3 ( 溴甲基) 2 羟基苯甲醛3 9 参照已有文献【6 0 】，以对甲基苯酚为 原料经过两步反应得到( 如图3 1 ) 。反应的第一步是合成5 甲基水杨醛，其收率低于 文献报道( 收率2 4 ，文献收率8 4 ) ；第二步平台化合物3 9 的合成，收率与文献报道 相近( 收率7 7 ，文献收率9 5 ，文献未重结晶) ，产品经正己烷重结晶后，可得到漂 亮的针状晶体。 o h 电 ( c h 2 0 ) c h oh b r b r o h 图3 1 化合物3 9 的合成 f i g u r e3 。1p r e p a r a t i o no f c o m p o u n d3 9 3 2 2 配体4 0 的合成 1 ) a ，a - 二苯基2 - 吡咯烷甲醇5 l 的合成 一3 9 一 c h o + 裂等喜 甜杰丫 新型手性配体的合成及在h e n r y 反应串的应用 化合物5 1 参照相关文献合成矧，反应以l 脯氨酸为原料共分三步完成( 如图3 2 ) 。 文献中三步反应连续进行，中间产物未经纯化，在我们的实验中，为了保障目标产物的 纯度，在第二步反应完成后，进行了一次柱层析。目标产物5 1 为无色晶状体，三步反应 的总收率4 0 ，低于文献报道( 8 5 ) 。产品经过1 hn m r 鉴定，结构正确，纯度良好。 厂一一 【卜c o o h 、n h c z h s c o c i k 2 c 0 3 c h 3 0 h 詈嘴焉 c o o c 2 h s 。 c 。c h s c o o c 2 h s 图3 2 化合物5 l 的合成 f i g u r e3 2p r e p a r a t i o no fc o m p o u n d5 1 2 ) 化合物5 2 的合成 化合物5 2 可作为配体4 0 ，4 l ，4 8 合成的二级平台，它的合成是以化合物3 9 与取代的 脯氨醇5 1 作为原料，其合成方法如图3 3 所示。 b ro h 洲? 眄詈 5 1 图3 3 化合物5 2 的合成 f i g u r e3 3p r e p a r a t i o no fc o m p o u n d5 2 c h o 实验操作：在配有磁子和鼓泡器的1 0 0m l 茄型瓶中，加入原料( 回a ，a 二苯基2 吡 咯烷甲醇5 1 ( 1 2 7 9 ，5 m m 0 1 ) ，无水k 2 c 0 3 ( 2 7 6 9 ，2 0 m m 0 1 ) ，溶剂d m f2 0m l ，冰 水浴下一次性加入原料5 甲基3 溴甲基- 2 一羟基苯甲醛3 9 ( 1 1 5 9 ，5 m m 0 1 ) ，室温下反应 过夜。反应完成后，向反应液中加入8 0m l 水，无水乙醚萃取4 0m l x 4 ，饱和n a c i 溶液 洗涤，无水n a 2 s 0 4 干燥。过滤，旋除乙醚，硅胶柱纯化( 乙酸乙酯：石油醚= 1 ：3 ，l 冷酣 大连理工大学硕士学位论文 三乙胺) ，正己烷重结晶。5 0 下使用真空泵抽去包裹在目标产物中的正己烷。得到白 色固体粉末( o 9 9 ，2 2 m m 0 1 ) ，收率4 4 。1 hn m