（应用化学专业论文）片螺素O非天然类似物的高区域选择性合成.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 片螺素及其衍生物是一类从海洋软体动物中分离的具有较强生物活性的海洋毗咯 生物碱，迄今己发现4 0 余种。片螺素不仅具有吸引入的结构特征，而且也存在显著的生 物活性，僵由于海洋生物中片螺素具有含量低，分离困难等特点，因而其合成研究十分 重要。同时，可以对此类化合物进行结构修饰改造，合成一系列非天然类似物，进行活 性筛选，进而发现新药。 通过不同的方法合成中心毗咯环，同时在毗咯环上引入不同的取代基是合成片螺素 的关键。本论文设计了一条片螺素0 非天然类似物的合成路线，即从3 , 4 二( 三甲基硅 基) 1 终毗咯出发，首先在毗咯氮上引入n , n - - - 甲基磺酰基( 毗咯氮上取代基的引入有利 于在毗咯的d 位弓| 入甲酯基) ，然后在其q 位引入甲酯基，再利用毗咯环上3 ，4 位的两个 三甲基硅基的高区域选择性碘代，通过分步的原位碘代与s u z u k i 偶合反应，高区域选择 性地在吡咯环上引入不同芳性取代基团，最后通过脱保护基，共合成了2 0 个未见文献 报道的多取代毗咯类化合物，所有化合物都通过n m r 、质谱等分析手段进行了表征。 本论文还涉及了一些重要中间体的合成方法，我们发现：在对未保护n 原予的3 , 4 - ( - - 甲基硅基) 1 h - 毗咯弓l 甲酯基时，反应产物主要憝毗咯n 上的取代产物( 1 3 ) 及少量 的毗咯貔位取代产物( 1 4 ) ，两种产物的比例约为7 ：1 ；在对未保护n 原子的3 , 4 - - ( - - 甲 基礁基) - h - p e 咯弓 对甲氧基苯乙酰基时发现，芷丁基锂夺取氢的位置和温度有很大关系， 低湓( 7 8 ) 时，锂离子夺取毗咯n 上的氢，温度相对较高( 大于7 8 ) 时，锂离子夺取 毗咯c t 氢；另外，用三氟乙酸锻和碘进行第二次原位碘代时，碘离子没有取代吡咯环上 的三甲基硅基，反而取代三甲基苯基上的氢，因此在进行二次碘代时，选用了具有较高 取代活性的一氯化碘作为碘代试剂，使三甲基硅基的碘代反应能够颓利进行，且反应收 率达8 0 以上。 关键词：多取代吡咯；片螺素；三甲基硅基；s u z u k i 偶联反应；生物活性 片螺豢o 非天然类戗物的螽区域选择性合成 h i g hr e g i o s e l e c t i v es y n t h e s i so f n o n n a t u r a ll a m e l l a r i no a b s t r a c t l a m e l l a r i n sa n di t sd e r i v a t i v e sa le ag r o u po fp y r r o l ea l k a l o i d sw h i c hw e r ei s o l a t e df r o m m a r i n em o l l u s c sw i t hh i g hb i o l o g j e a la c t i v i t i e s t od a t e , m o r et h a n4 0s p e c i e sh a v eb e e n f o u n d s o m el a m e l l a l i n se x h i b i taw i d ea r r a yo fi n t e r e s t i n ga n ds i g n i f i c a n tb i o l o g i c a l a c t i v i t i e s m a n yo ft h en a t u r a l l y - o c c u r r i n gl a m 邑l l a r i n sh a v eb e e ni s o l a t e di nav e r ys m a l l a m o u n ta n df o rt h i sr e a s o n , t h e i rs y n t h e t i cr e s e a r c hi ss i g n i f i c a n t 。w ep e r f o r m e d 。as t u r c t u r e m o d i f i c a t i o nt ol a m e l l e r i not od i s c o v e rt h ep o t e n t i a ln e wd r u g s t h ek e yt os y n t h e s i z el a m e l l a r i n si st h ec o n s t r u c t i o no f p e n t a c y c l i cp y r r o l yc o r ew i t h d i f f e r e n ts u b s t i t u e dg r o u p ar o u t ew a sf o u n dt os y n t h e s i z et h em o d i f i c a t i o no fl a m e l l e r i no ei n t r o d u c e d n 鼬一d i m e t h y l s u l f o n a m i d ea st h e p r o t e c t i n g g r o u p o f 3 , 4 。d i s u b s t i t u t e d - 1 h - p y r r o l e s w h i c hi sc o n d u c i v et ot h ei n t r o d u c t i o no ft h ea - m e t h o x y c a r b o n y lg r o u p a r o m a t i cr i n gw a si n t r o d u c e dt ot h ep y r r o l eb ym 曲r e g i o s e l e c t i v e p s o i o d i n a t i o na n ds u z u k ir e a c t i o nd u et ot h e h i g hr e g i o s e l e c t i v e s u b s t i t u t i o no f t r i m e t h y l s i l y lg r o u pa t t h e3 , 4 - p o s i t i o no fp y r r o l ea f t e rm e t h y le s t e r i f i c a t i o n a f t e ru s i n g t b a fa st h ed e p r o t e c t i o nr e a g e n t ，w es y n t h e s i z e df o u r t e e nu n r e p o r t e dp o l y s u b s t i t u d e d p y r r o l e si na l lw h i c hs t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db ym sa n dn m r 。 s o m ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e sh a v eb e e ni n v o l v e d w ea l s of o u n ds o m ei n t e r e s t i n g r e s u l t s f r i s t ，w h e nt h em e t h y lg r o u pw a si n t r o d u c e d ，n - s u b s t i t u e dp y r r o l ea n da - s u b s t i t u e d p y r r o l ew a so b t a i n t e dw i t ht h er a t i oo f7 ：1 s e c o n d , w h e n 嚣b u l iw a se m p l o r e d 。w ef o u n dt h e p o s i t i o nt ob e1 i t h i a t e do fp y r r o l ew a sr e l a t e dt ot h et e m p e r a t u r e hw a sd e p r i v e db yl i + a t - 7 8 a n da - hw a sd e p r i v e du n d e rh i d e rt e m p e r a t u r e n l i r d ，w h e nt h ea g c 0 2 c f 3a n d i o d i n ew a su s e df o rt h es e c o n di o d i n a t i o n , t h ei o d i n a t i o nh a p p e n e da 专ha t o m o f t r i m e t h o x y p h e n y lr a t h e rt h a nt h et r i m e t h y l s i l y l n l ci o d i n a t i o nw e n ts m o o t h l yi nt h ep r e s e n c e o fi c l 。a n dt h ey i e l dw a su pt o8 0 k e yw o r d s ：p o l y s u b s t i t u e dp y r r o l e ；l a m e l l a r i n s ；t r i m e t h y l s i l y l ；s u z u k ir o a t i o n ； b i o l o g i c a la c t i v i t y 一珏一 大连理工大学学位论文独创性声明 作者郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下进行研究 工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经注明引用内容和致谢的地方外， 本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果，也不包含其他已申请 学位或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献 均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 著有不实之处，本人愿意承担相关法律责任。 学位论文题目：臣竖盘q ! 乍盎燮! 地堕因垒邀继金盐一一一 作者签名： 围塑蒸日期：盟年型l 月j 二日 片螺豢0 非天然类似物的高区域选择性合成 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解学校有关学位论文知识产权的规定，在校攻读学位期间 论文工作的知识产权属于大连理工大学，允许论文被查阅和借阅。学校有 权保留论文并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，可以将 本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印、或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 学位论文题目：冶竖鳌殳生坐兰整塑兰麴垦煎墅望壁塑监 作者签名：l 塾煎：墨暑期：丑年生冀立l 墨 导师签名：丑勤二一 日期：卓年上乒日 大连理工大学硕士学位论文 1 绪论 1 1 多取代毗咯 1 1 1 毗略概述 毗咯f 1 0 y 册l e ) 是一种重要的含氮五元杂环化合物。吡咯第一次被分离出来是在 1 9 3 4 年，从煤焦油中得到的，然后在1 8 5 7 年又从骨头的干馏物( 骨焦油) 中得到。吡咯 的各种形式的衍生物广泛存在于整个自然界，在生物体的生长发育能量储存和转换，生 物之间的各种信息传递和自身防御，乃至死亡腐烂等各个过程的化学作用物质中，几乎 无不有毗咯衍生物参与。可以说，毗咯衍生物是生命过程的一个重要要素，天然存在的、 具有生物活性的毗咯衍生物的数量是非常庞大的。 自然界和生物体中发现的活性单毗咯环化合物，几乎涉及到各种的取代吡咯，如烷 基取代毗咯、卤代毗咯、吡咯醛、酮、吡咯羧酸及其酯，以及羟甲基、羟乙基毗咯等， 这些亿合物一般都是比较小的分子，但却具有很强的生物活性或有特殊用途。毗咯衍生 物广泛应用于聚合物、分子光学、电子学等领域，尤其是在生命科学领域中大量含有吡 咯环的天然物质对生命过程起着不可替代的重要作用，如：驻铁血红素、叶绿素、胆色 素、毗咯双烷类生物碱和维他命b 1 2 等。许多多取代吡咯衍生物都有显著的生物活性。 如：l u k i a n o l a 对人类表皮癌的衍生细胞系显示出活性f 2 1 ；一些1 ，2 二芳基吡咯衍生物对 人体c o x - 2 酶具有高效的选择抑止作用，可以用于消炎药物的研究p 1 ：些1 苯基3 氨甲基吡咯衍生物对d 2 、d 3 和d 4 多巴胺受体亚型有较强的亲和性【4 】：一些芳酰基( 氨 酰基) 毗咯衍生物显示出抗惊厥活性曩一些3 卤代吡咯衍生物在农药化学领域表现出较 强的活性【6 】嘎因此，开发以毗略环为基本母核的化合物正日益成为研究重点。 l 。1 2 多取代吡咯的合成 在许多药物及天然产物的合成过程中，针对不同的起始原料和反应环境选择合适的 方法形成吡咯环是其核心内容，所以研究多取代毗咯类化合物的形成反应，尤其是简便 易行的合成方法很有实际意义。多取代吡咯的合成方法众多，可以大致分为缩合法、环 转化法、缩环法和扩环法几类【8 1 ，其中以缩合法研究的最为广泛和深入，下面对近年来 具有代表性的几种方法进行简要介绍。 ( 1 ) p a a l k n o r r 合成法 片螵素0 毒霉天然类戳物的离区糕择馁合戒 p a a l 熏翻的牲合成法主要是用胺或馏胺与1 , 4 。二羰蒸能合物葳艨台戒蹴咯溺。艘上的 氮原子对两个羰基碳中麓碳原子连续进行亲禳加成，合成酶最终结莱是失去蘸摩尔当鳖 的水分子。今舍瑗的反应遘程麴下f 1 戳，以2 ，5 二甲基毗咯酶合威力例： l 册昂n 津卜命 f雌hl ( 2 ) k n o r r 合成法i n 程氨落醺与一个含有活泼蓝擎基的羰基纯食物反应。透露使用酶路线是黑鼹辩组 分：一个是洳氨基羰基诧台物，提供氮原予及e 乏和+ c - 3 ，第二：个组分提供c - 4 葶爨c 。5 ， 对于羰基它必须有一个毡。照率基。必宥当第= 个组分的亚警基被进一步活化，这样一二 组分的缭会才能和静氨基羰基傀合物的自身缩合进行竞争，k n o t t 合成才能顺科进行。 躐为游离麴瓣胺基羰基纯合物容易巍身缩合蔼得到二氮毗嗪，所以它们通常先以盐的形 式被合成潞来，然艨在反应混合物中擞入碱，使其游离出来参每反瘦。 。恕t x n 。a h n 0 2 丫 2 燃瓣2 c 蝼丝l 嚣鼢e k 。r 辫泓举超f 芝 f 1 l 燧1 2 融台藏法 f 毽1 2k n o t ts y n t h e s i s ( 3 ) h a n t z s c h 合成法f 1 勰 争蠹代羰基能舍物和转* 黼翡与鳃翡反应。嗽咯可能遥过氮或傻黢) 与势酮醮之间的 襁始作用褥到一氯基巴豆酸酯( 丁烯羧醺) ，然后被卤代醺或者岗代醛婉基露二。 撕2 忡 誊 2 魄 必 尸式卜 串 麓 大连理工大学硕士学位论文 恳c i r 幂c 0 2 e 丑 ( 4 )甲苯磺酰基甲基异氰与a ，多。不饱和化舍物反应或者从异氰基合成 v a n l e u s e n 合成法 甲苯磺酰基甲基异氰( t o s m i c ) 的稳定阴离予以m i c h a e l 方式加到不饱和酮和酯上， 随后在异氰碳上闭环。质子转移，之厨消去甲苯亚磺酸盐，得到一个3 h 吡咯，它互变 异构成芳香体系，它在c 2 和c 3 上没有取代基【1 3 】。t o s m i c 阴离子对不饱和硝基化合 物的加成产生2 ，5 一无取代一3 硝基毗咯【l 铂。 n 弧k u a h ，e t 2 0 ，r t 4 5 图1 4v m l e u s 合成法 f i g 。1 4 v a nl e u s e ns y n t h e s i s b a r t o n - z a r d 合成法 来自予异氰醋酸酯的阴离子对g ，p 一不饱和硝基化合物进行共轭加成，消去亚硝酸， 得到5 无取代毗咯一2 酯15 1 。这个路线已非常普及，下面说明了过程的机理【1 6 】，这个反 应瑟以被看作是类似v a nl e u s e n 合成法。对于程，多一不饱和硝基化舍物最常用的合成路线 包括醛与硝基烷的碱催化缩合得到o 【羟基硝基烷。 警 止 r + 0 飞e 飞p谴 睚 一 片螺素o 非天然类似物的高区域选择性合成 一thf t - b u o h r t 5 7 0 2 e ， ， - | i | 图l 。5b a r t o n - z a r d 合成法 f i g 1 5 b a r t o n - z a r ds y n t h e s i s 。z 卜 ( 5 ) k e n n c r 合成法 1 ，3 二羰基化合物或相应的含氧化合物与甘氨酸酯反应得到吡咯2 酯。 1 t j s 】 e l + d b u ，t h f ，r t t s h n c 0 2 e t 7 4 0 h p o c l 3 。吡啶，r i 0 2 e t 7 3 图1 6k e 衄e r 合成法 f 远。1 6 k e m 睦c rs y n t h e s i s t s ( 6 ) 从炔与环氧曝睫啉舔合成1 1 麓 炔对氧撑环氧嗯唑啉豁离子进行偶极环加成，接着脱去c 0 2 ，生成毗咯。 + 吵卧卧 少b 弋 m e 0 2 c c c h c h 0 2 m e c 0 2 e t 1 7 炔与环氧嚼唑啉销合成多取代吡咯 f i g ，1 7s y n t h e s i z ep o l y s u b s t i t u d ep y r r o l ef r o ma u o c n ea n d o x a z o l i u m - 5 - o x i d e 圈 ( 7 ) 用o c 乙酰氧基二甲基腙与甲硅烷基烯醇醚合成 在四氯化镰催化下，洳乙酰氧基醛的二甲基腙与甲硅烷基烯醇醚结合产生l 一二甲氨 基毗咯，后者的n - n 键还原，得到- 氢毗咯【2 0 1 。 一4 一 大连理工大学硕士学位论文 o + i o t m sa c o 昱7 8 监t o r t 竺r t 0 3 耐里0 b a 窆r rtme2hn 6 2 n 9 0 ( 7 1 j 】- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -、， 、：一 f i g 1 8 s y n t h e s i z ep o l y s u b s t i m d ep y r r o l ef r o mc y c l o p e n t e n y l o x y t r i m e t h y l s i l a n ea n d a - a c e t o x y d i m e t h y l h y d r a z o n e ( 8 ) 用醛、胺和硝基烷合成 这条路线依赖于钐催化的硝基烷与由胺和醛产生的亚胺之间的醇醛型缩合，在开始 就将这三种组分混合在一起进行反应【2 l 】。 e t n - b u n h 2 + 0 2 s m l 2 ，t h f ，6 0 r n n b u 1 枣 图1 9 醛、胺和硝基烷合成多取代吡咯 f i g 1 9s y n t h e s i z ep o l y s u b s t i t u d ep y r r o l ef r o ma l d e h y d e ，a m i n ea n d n i t r o a l k a n e ( 9 ) 用4 氨基炔和用4 - 氨基炔酮合成 4 - 甲苯磺酰氨基炔的5 内向桥关闭得到二氢吡咯，从中消去甲苯亚磺酸盐得到芳香 体系【2 2 】。 卧弋t s h nc02m盐e 7 4 p h 与n2-co：堡me9 0 p h - - - 。弋弘n 嘞m e 7、 p h 八 ，、c o ，m e 图1 1 04 氨基炔合成多取代吡咯 f i g 1 1 0s y n t h e s i z ep o l y s u b s t i t u t e dp y r r o l ef r o m4 - a m i n o a l k y n e ( 10 ) 用2 氨基酮通过次烷基卡宾合成 n , n - - - 取代的2 氨基酮的羰基转化为次烷基卡宾导致卡宾插入到氮的一个取代基 中，以二氢吡咯氧化态的形式形成一个五元环。二氧化锰很容易将这样的物种( 或吡咯 烷【2 3 】) 转化成芳香性的吡咯。 一5 一 q h 片螺素o 非天然类似物的高区域选择性合成 阳n 一 7 3 lp h n l m n 0 2 c h 2 c 1 2 ，圆滚 8 8 图1 1 l2 氨基酮通过次烷基卡宾会成多取代毗咯 f i g + 1 1 ls y n t h e s i z ep o l y s u b s t i t u t e dp y r r o l ef r o m2 - a m i n o k e t o n e 、 p h 1 3 3多取代吡略的应用 ( 1 ) 吡咯及其衍生物在医药方面的应用【2 q 近二十年来，人们在研究海洋生物的过程中，发现了各种卤代吡咯，其中绝大多数 都具有抗菌作用，例如从海洋细菌中得到的溴代吡咯衍生物( p y r 吣1 0 1 1 i t r i n ) 【2 引，是抗真菌 活性的化合物，其结构为： b r 图l 。1 2 澳代毗咯衍生物 f i g 1 。1 2 b r o r n i n a t e dp y r r o l ed e r i v a t i v e 盟前已发现的天然苯并= 毗咯类抗生素，具有相似的结构：分子中至少含有2 个亚 单位，其中一个为苯共- - p t 咯的结构，右侧毗咯环上接有环丙烷。正是这种特异结构决 定了药物的活性及选择性，下面是两个具有药物活性豹抗生素的结构( 见图l 。1 3 ) 。 图1 1 3 天然苯并二吡咯类抗生素 f i g 1 1 3 n a t u r a lb e n z o d i p y r r o l ea n t i b i o t i c s 一6 一 大连理工大学硕士学位论文 ( 2 ) 在食品方面的应用 6 0 年代中期，人们从一些食品中发现了五十多种吡略衍生物，有的现在己正式作为 食品香料使用，它们大多是一些- 取代和2 取代吡咯，如： 铲c o c h 。譬c o c h 。铃o o 一汝。 h 6 h 3 h 飞 这些化合物主要是在咖啡、烤花生、玉米花和烟草中发现的，属于烤香型香精。特 别是n 取代吡咯衍生物己得到较广泛的应用。 ( 3 ) 在生物方面的应用 有的昆虫激素是一个极简单的吡咯衍生物，例如，切叶蚁激素，这是它外出行动的 信息标记，是蚂蚁世界的一种“导航路标”。所以称之为追踪激素【2 6 1 ，它是一个结晶状的 固体，熔点7 3 。其结构如下所示： h 3 c l | | 心 n - c 0 2 c h 3 h 图1 1 5 切叶蚁激素 f i g 1 15 t r a i lp h e r o m o n eo ft h el e a f - c u t t i n ga n t 从雄性斑蝴蝶中得到的一种吡咯嗪酮，是现今确定了的昆虫催淫物质，其结构为： o 图1 1 6 吡咯嗪酮 f i g 1 16 t h es u b s t i t u e dp y r r o l ef r o mh o r m o n e ( 4 ) 在农药方面的应用 生物源吡咯、吡咯烷及相关生物活性化合物的研究与应用的历史悠久，合成吡咯类 化合物作为农药的研究在近十多年获得了迅速发展，目前有关芳基吡咯类化合物的研究 已引起农药界的广泛关注，新型吡咯杂环类杀菌剂拌种咯、咯菌腈以及杀虫杀螨剂溴虫 腈等己成功开发并进入市场，广泛用于多种作物的病虫害防治，尤其是溴虫腈。高效广 一7 一 片螺素o 非天然类似物的高区域选择性合成 谱，适用范围广，具有良好的市场前景。由于此类化合物源于自然，并经过修饰而来， 所以具有良好的环境相容性，所以在这方面的研究会不断深入进行，并会有更多的新的 吡咯杂环类农药品种出现。下面是一些典型的吡咯类农药： c h 2 c h 2 f 最a c f 图1 1 7 吡咯类农药 f i g 1 17 p y r r o l i cp e s t i c i d e n c h s ( 5 ) 多取代吡咯在光致变色方面的应用 乙酰基吡咯与活泼亚甲基发生s o t b b e 缩合反应可以制得有特殊性质的功能材料 光致变色俘精酸酐化合物。而吡咯类俘精酸酐和俘精酰亚胺具有优良的光致变色性 能，有良好的热稳定性和抗疲劳性，室温下循坏次数可达3 万次。精酸酐化合物由于在 光信息存储、光开关、光子器件等高科技领域具有潜在的应用前景，近来倍受人们的重 视。上世纪5 0 年代，h i s h b e r g 提出【2 7 】，利用光致变色化合物在呈色体和无色体状态之 间的可逆变化，可以制成光学记忆装置。有可能实现分子水平的信息存储，从而大大推 动了人们对有机光致变色化合物的研究。俘精酸酐是最早被合成的有机光致变色化合物 之一。下面是几种典型的吡咯类俘精酸酐和俘精酰亚胺的结构。 r h r 图1 1 8 吡咯类俘精酸酐和俘精酰亚胺 f i g 1 18p y r r o l i cf u l g i d ea n df u l g i m i d e 太连理工大学硕士学位论文 1 2 片螺素 1 2 1 片螺素概述 海洋生物活性物质主要包括海洋药用物质、生物信息物质、海洋生物毒素和生物功 能材料等。海洋生物为了生存繁衍和适应海洋的独特环境，在漫长的进化中各自形成了 特殊的结构翻奇妙的生理功能，为人类提供了众多结构新颖、功能独特和生理活性强的 活性物质。上世纪8 0 年代由f a u l k n e r 等0 1 从前腮驱纲软体动物 3 三甲基硅基1 剁* 二甲基磺酰基毗 咯( 5 e ) ( 4 4 0m g ，羔。1 4m m 0 1 ) ，i c l ( 2 1 4m g ，1 3 2r e t 0 0 1 ) , 反应如步骤2 所示。柱层析( 油醚： 乙醚= 5 ：1 ) ，得浅黄色固体4 1 6m g ，即为化合物6 c ，收率8 3 。1 hn m r ( a c e t o n e - d 6 ，4 0 0 m h z ) ：63 0 4 ( s ，6 h ) ，3 9 2 ( s ，a m ) ，7 。1 4 ( m ，i h ) ，7 3 8 ( d d ，乒3 6 ，j - - 1 2 ，1 h ) ，7 5 0 ( d d ，, = - 5 2 ， j = 1 4 ，l h 3 ，7 5 4 1 ( s ，1 h ) ；cn m r ( a c e t o n e - d 6 ，4 0 0m h z ) ：63 8 4 9 ，5 2 7 0 ，7 7 2 2 ，1 2 4 2 2 ， 1 2 5 7 1 ，1 2 6 4 7 ，1 2 6 5 3 ，1 2 6 8 1 ，1 2 8 7 9 ，1 2 9 1 8 ，1 2 9 2 1 ，1 3 1 8 3 ，1 3 2 8 4 ，1 3 4 2 6 ，1 6 1 8 7 ；t o f m se 1 + r e z ：c a l c df o rc , s h l 7 n 2 0 7 s i ，4 8 3 9 9 5 4 ；f o u n d ，4 8 3 9 9 5 5 2 2 。32 一甲酸荦酯基- 4 - ( 1 _ 萘基) - 3 - ( 3 。4 ，5 一兰早氧基苯基) 一卜躞舻：甲基磺酰基毗 略( 7 a ) ，2 一甲酸甲酯基一3 一( 4 - 1 1 1 ：l ：啶基) - 4 - ( 3 4 ，5 三甲氧基苯基) - i - n , 舻二率基磺酰基啦 咯( 7 b ) ，2 一甲酸甲酯基- 3 - ( 4 一氮苯基) - 4 - ( 卜萘基) - i - n , 舻二甲基磺酰基吡略( 7 c ) ，2 一 甲酸早酯基- 3 - ( 1 一萘基) 一扣( 2 一噻吩基) - i - 理舻：甲基磺酰基吡略( 7 d ) 的合成 ( 1 ) 2 甲酸甲酯基4 ( 1 萘基) 。3 ( 3 ，4 ，5 三甲氧基苯基) - i - n , n - - - 甲基磺酰基吡咯( 7 a ) 的合成 ( 第二步s u z u k i 偶联反应代表步骤：步骤3 ) 无氧条件下，将3 碘代2 甲酸甲酯基 4 - ( 1 。萘基) 1 蚺二甲基磺酰基毗咯( 6 癣( 1 7 5 3g ，3 6r e t 0 0 1 ) ，3 , 4 ，5 一兰甲氧基苯硼酸( 9 2 1 m g ，4 3r e t 0 0 1 ) ，p d p p h 3 ) 4 ( 1 6 6m g ，o 。1 4 4r e t 0 0 1 ) 溶手2 0 越d m f 中，加入2n 的n a 2 c 0 3 水溶液8m l 。油浴1 0 0 回流1 2h 。反应结束后，加入4 0m l 冰水，用乙醚( 3 0m l x 也l 一 片螺素o 非天然类似物的高区域选撵性合成 3 ) 摹取，合弗有机相，有机相分别用水( 2 0 m e ) 和盐水( 2 0 m e ) 洗涤有机相，有机相用无 水n a 2 s o 。干燥后旋干。柱层析( c h 2 c 1 2 ) 得淡黄色粉末状圆体1 4g ，即为化合物7 a 收率 7 6 。1 hn m r ( a c e t o n e d 6 ，4 0 0m h z ) ：53 0 9 ( s ，6 ，3 3 5 ( s ，6 n ) ，3 5 5 ( s ，3 h ) ，3 8 4 ( s ，3 h ) ， 6 3 霹( s ，2 h ) ，7 4 4 6 7 。9 0 3 ( m ，8 垮；”cn m r ( a c e t o n e - d 6 ，豹0m h z ) ：63 8 。5 2 ，5 2 7 7 ，5 5 。5 7 ， 6 0 。0 4 ，1 0 7 0 1 ，1 2 3 3 3 ，2 3 7 9 ，1 2 5 1 7 ，1 2 5 8 1 ，1 2 6 3 5 ，1 2 6 6 5 ，1 2 8 2 0 ，1 2 8 6 0 ，1 2 9 0 9 ，1 2 9 5 9 ， 1 3 l 。8 5 ，1 3 3 。3 1 ，1 3 4 。1 2 ，1 5 3 。3 2 ，1 6 3 4 6 ；a p i - e sm s ( 蚴：5 2 5 ，2 ( 【m + h 】十) ，5 4 7 ，o ( 【m + n 羽+ ) ； t o fm se l + m z ：c a l c df o rc 2 7 h 2 8 n 2 0 7 s ，5 2 4 1617 ；f o u n d ，5 2 4 16 2 7 ( 2 ) 2 ，甲酸甲酯基3 ( 4 ，毗啶基) 4 ( 3 ，4 ，5 三甲氧基苯基) 1 n , n - 一- 甲基磺酰基吡咯 f 7 b ) 的合成 3 碘代，2 甲酸甲酯基4 - ( 3 ，4 ，5 一三甲氧基苯基) 1 - 二甲基磺酰基吡咯( 6 b ) ( 5 8 5 m g ，l 。1 0r e t 0 0 1 ) ，x t p t t 啶 酸 6 2 ( 2 0 2 戮g ，1 6 5r e t 0 0 1 ) ，p d ( p p h 3 ) 4 ( 1 2 7m g ，0 1 1m m 0 1 ) ， 2m 的n a 2 c 0 3 水溶液1 1 0m l ，反应如步骤3 所示。柱层析( c h 2 c 1 2 ：m e o h = 3 0 ：1 ) 得淡 黄色粉末状曝体4 2 8m g ，即为化合物7 b ，收率8 2 。1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0m h z ) ：63 。0 8 ( s ，6 h ) ，3 6 3 ( s ，6 h ) ，3 6 9 ( s ，3 h ) ，3 6 3 ( s ，3 h ) ，6 3 4 ( s ，2 h ) ，7 。4 5 - 7 9 0 ( m ，8 h ) ； cn m r ( c d c l 3 ，4 0 0m h z ) ：63 8 5 9 ，5 2 5 8 ，5 2 8 9 ，6 0 。9 4 ，1 0 5 4 5 ，1 2 3 2 5 ，1 2 3 6 9 ，1 2 4 7 9 ，1 2 5 6 4 ， 1 2 7 2 2 ，1 2 7 。3 7 ，1 3 7 。2 6 ，1 4 1 。7 6 , 1 4 9 。3 8 ，1 5 3 。1 5 ，1 6 1 。乾；t o fm s e 1 + m z ：c a l c df o r c 2 2 h 2 5 n 3 0 7 s ，4 7 5 1 4 1 3 ；f o u n d , 4 7 5 1 4 2 2 3 ) 2 甲酸甲酯基。3 ( 4 氟苯基) 4 ( 1 萘基) 1 州* 二甲基磺酰基吡咯( 7 c ) 的合成 将3 碘代2 甲酸甲酯基4 - ( 1 萘基) 1 ，一二甲基磺酰基毗咯( 6 a ) ( 1 。5 1 4g ，3 1 3 m m 0 1 ) ，对氟苯硼酸【6 3 1 ( 5 2 4m g ，3 7 4r e t 0 0 1 ) ，p d ( p p h 3 ) 4 ( 1 4 5m g ，o 1 3m m 0 1 ) ，2m 的 n a 2 c 0 3 水溶液。6 2m l ，反应如步骤3 所示。柱层析( 石油醚：二氯甲烷= 5 0 ：1 ) 得淡黄色粉 木状固体1 1 2g ，即为化合物7 ，收率7 9 。1 h n m r ( a c e t o n e d 6 ，4 0 0m h z ) ：63 0 4 ( s ， 6 h ) ，3 7 58 ，3 h ) ，6 8 6 氇j - - - 9 ，2 h ) ，7 12 ( d d ，d - - 5 。6 ，, - - 8 ，4 ，2 h ) ，7 3 6 7 。4 7 汹，3 h ) ，7 。4 8 s ， 1 h ) ，7 7 5 ( d ，j - - 8 4 ，8 h ) ，7 8 7 ( d ，, - - 7 6 ，2 h ) ；玛cn m r ( a c e t o n e - d 6 ，4 0 0m h z ) ：63 8 7 8 ， 5 2 。6 7 。l1 4 。8 9 ，l1 5 0 7 ，1 2 4 7 0 ，1 2 5 。3 0 ，1 2 5 8 4 ，1 2 6 0 1 ，1 2 6 。2 8 ，1 2 8 。2 9 ，1 2 8 。4 0 ，1 2 8 7 3 ， 1 3 0 5 6 ，1 3 0 8 8 ，1 3 1 0 9 ，1 3 1 1 7 ，1 3 2 5 3 ，1 3 3 8 1 ，1 6 0 0 0 ，1 6 2 5 5 ；t o fm s e l * m z ：c a l c df o r c 2 4 h 2 l n 2 0 4 f s ，4 5 2 1 2 0 6 ；f o u n d ，4 5 2 1 2 0 2 f 4 ) 2 ，甲酸甲酯基3 ( 王萘基) 4 ( 2 。噻吩基) 1 一n , n - 一二甲基磺酰基吡咯( 7 d ) 的合成 将3 一碘代2 甲酸甲酯基4 - ( 1 噻吩基) 1 m - 一二甲基磺酰基吡咯( 6 c ) ( 1 5 4 4g ，3 5 r e t 0 0 1 ) ， ，萘硼酸 6 4 】7 2 2 秘g ，4 。2m m 0 1 ) ，p d ( p p h 3 ) 4 ( 1 2 1m g ，o 。1 0 5r e t 0 0 1 ) ，2m 的n a 2 c 0 3 水溶液5m l ，反应如步骤3 所示。柱层析( 石油醚：乙醚一5 ：1 ) 得自色固体6 5 8m g ，收率 4 3 ，即为化合物7 d 。1 hn m r ( a c e t o n e d 6 ，4 0 0m h z ) ：63 1 2 ( s ，6 h ) ，3 4 0 ( s ，3 h ) ，6 6 9 ( d ， 2 2 大连壤王大学硕士学整论文 , - - 3 + 6 ，1 h ) ，6 。7 30 ，j - - 4 4 ，l 均，7 0 9 ( d ，j - - 4 。4 ，i n ) ，7 。3 垂7 。6 0 细，5 h ) ，7 。7 8s ，i h ) ，7 。9 7 ( d d ， 声1 3 6 ，j - - 8 ，2 h o ；cn m r ( a c e t o n e d 6 ，4 0 0m h z ) ：64 8 5 4 ，6 1 9 8 ，1 3 4 9 7 ，1 3 5 0 1 ，1 3 5 7 3 ， 1 3 6 1 4 ，1 3 6 4 3 ，1 3 6 7 0 ，1 3 7 ，3 3 ，1 3 8 7 2 ，1 3 9 0 1 ，1 7 1 5 8 ；t o fm se l + r e z z ：c a l c df o r c 2 2 h 2 0 n 2 0 4 s 2 ，4 4 0 0 8 6 5 ；f o u n d ，4 4 0 0 8 6 5 2 2 42 一甲酸甲酯基- 4 - ( 卜萘基) - 3 - ( 3 。4 ，5 一三甲氧基苯基) 一1 舻吡咯( 8 a ) ，2 一甲酸甲 酯基一3 一( 4 - p 眈啶基) q 一( 3 ，4 ，三甲氧基) 苯基一1 萨吡咯( 8 b ) ，2 一单酸甲酯基- 3 - “一氟苯 基) - 4 - ( 卜萘基) 一1 胪吡咯( 8 c ) 。2 一甲酸甲酯基- 4 - ( 卜萘基- 3 - ( 2 一噻吩基) 一1 萨吡咯( 8 d ) ( 1 ) 2 一甲酸甲醅基4 ( 1 - 萘基) - 3 ( 3 ，4 ，5 一三甲氧基苯基) 一l 屠毗咯( 8 a ) 的合成 ( 脱保护基代表步骤：步骤4 ) 无水无氧条件下，将2 甲酸甲酯基4 一( 1 萘基) 3 ( 3 ，4 ，5 三警氧基苯基) 一董剁，镰二譬基磺酰基嘴咯( 7 a ) ( 4 3 3m g ，0 8 3r e t 0 0 1 ) ，t b a f ( 4 2m g ，3 3 m m 0 1 ) 溶于1 0m l 四氢呋喃中，1 0 0 下回流6h 后，倒入1 0m l 冷水，乙酸乙酯萃取 三次，合并有槐层，有机相焉无水n a 2 s 0 4 干燥后旋干f 6 鬟，柱层析( c h 2 c 1 2 ：m e o h = 1 5 0 ：1 ) 得淡黄色粉水状固体2 9 1m g ，即为化合物8 a ，收率8 4 。1 hn m r ( a c e t o n e d 6 ，4 0 0m h z ) ： 63 。ll ( s ，6 h ) ，3 。5 6 ( s ，3 h ) ，3 。7 7 ( s ，3 h ) ，6 4 7 ( s ，2 h ) ，7 2 5 j - - 2 8h z ，1 h ) ，7 3 0 - 7 8 6 ( 搬， 7 h ) ； cn l v i r ( a c e t o n e - d 6 ，4 0 0i v n - i z ) ：66 0 9 5 ，6 5 6 4 ，7 0 0 3 ，l1 8 9 9 ，1 2 9 。0 7 ，1 3 3 1 0 ，1 3 4 。8 9 ， 1 3 5 7 4 ，1 3 6 0 3 ，1 3 6 1 4 ，1 3 6 8 3 ，1 3 7 7 0 ，1 3 8 4 5 ，1 3 9 0 8 ，1 4 0 1 4 ，1 4 1 3 2 ，1 4 3 7 8 ，1 4 4 。0 8 ， 1 4 4 。2 1 ，1 4 7 4 9 ，1 6 2 。6 5 ，1 7 1 6 0 ；t o fm se 1 + m z ：c a l c df o rc 2 2 h 2 3 n 0 5 ，4 1 7 。1 5 7 6 ；f o u n d ， 4 1 7 。1 5 7 7 ( 2 ) 2 甲酸甲酯基3 ( 4 。吡啶基) _ 4 ( 3 ，4 ，5 三甲氧基) 苯基1 目吡咯( 8 b ) 的合成 2 甲酸甲酯基4 - ( 1 萘基) 。3 ( 3 ，4 ，5 三甲氧基苯基) 1 划二甲基磺酰基毗咯( 7 b ) ( 4 8 m 岛o 1 0m m 0 1 ) ，t b a f ( 1 0 4m g ，o 4 0m m 0 1 ) ，反应如步骤4 所示。柱层析( c h 2 c 1 2 ： m e o h = 3 0 ：i ) 得淡黄色粉末获嚣体3 3m g ，郎力纯合物孙，收率8 9 。珏n m r ( a c e t o n e - d 6 ， 4 0 0m h z ) ：63 5 7 ( s ，6 h ) ，3 6 6 ( s ，3 h ) ，3 6 7 ( s ，3 h ) ，6 3 7 ( s ，2 h ) ，7 2 5 ( d ，j = 6 0h z ，e r r ) ， 7 。3 8 ( d ，j = 3 。2h z ，i s ) ，8 5 2 ( 也j - - - 6 。0h z ，2 h ) ，ll 。3 7 ( s ，1 h ) ，”cn m r ( c d c l 3 ，4 0 0m h z )