（应用化学专业论文）若干天然产物片螺素Ⅰ中间体的合成.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 天然活性物质片螺素是从前腮亚纲海洋软体动物中分离出来、具有多酚共轭多烷氧 基吡咯结构的一类具有较强生理活性的系列化合物的统称。自1 9 8 5 年f a u l k n e r 等首次 发现l a m e l l a r i n 丸巾起，这一系列化合物就引起了各个研究组的广泛重视。 片螺素i 作为片螺素家族中的一员，是1 9 9 3 年b o w d e n 等从深紫色海鞘类动物中分 离得到。在结构上，它是闭环结构且带有一个羟基。在生物活性方面，首先，在共性上 具有所有片螺素类化合物的特点：结构新颖，在预防人类癌症( 特别是肺癌) 、抗人类 免疫缺陷病毒( h i v 1 ) 、抑制拓扑异构酶、与d n a 相互作用和诱发金属依赖性的降 解方面显示出良好的性能，具有潜在的药用价值。不仅如此，片螺素i 在细胞的多耐药 性( m d r ) 研究中也显示了很好的化学敏感性。 由于片螺素类化合物在海洋生物中的含量低，提取难度较大，所以国内外越来越多 的生物医学和化学工作者期望可通过人工的方法来制备这一系列化合物。基于此原因， 本文设计了一条拟合成片螺素i 化合物的路线。以3 , 4 - ( - - 甲基硅基) 1 胁吡咯( 5 ) 为 起始原料，以m - 二甲基磺酰基作为保护基团，来保护吡咯n 上的h ，随后，利用正 丁基锂在吡咯0 【位引入甲酸甲酯基团，进行甲酯化反应。对吡咯3 ，4 位上连有的三甲基 硅基进行分步碘代，再利用s u z u k i 偶联，在母体环上引入芳香体系。最后，脱去n 上 的保护基团。经过这7 步的合成，制备出6 个未见报道的天然产物片螺素i 中间体，并 通n m l lm s 等手段对其结构进行了表征。 关键词：片螺素i ；天然产物；抗肿瘤活性；吡咯；三甲基硅基 若干天然产物片螺素i 中间体的合成 t h e a t t e m p ts y n t h e s i so fs e v e r a li n t e r m e d i a t e s o fn a t u r a lp r o d u c tl a m e l l a r i ni a b s t r a c t t h el a m e l l a r i n sa r eag r o u po fn a t u r a l l yp o l y a r o m a t i cp y r r o l ea l k a l o i d s ，w h i c ha r e i s o l a t e df r o mm a r i n em o l l u s ca n ds h o ws t r o n g l yb i o l o g i c a la c t i v i t y l a m e l l a r i na dw e r e f i r s ti s o l a t e db yf a u l k n e ra n dc o w o r k e ri n19 8 5 a sam e m b e ro fl a m e l l a r i n s ，w h i c hw a sf i r s tc o l l e c t e df r o mt h ed a r kp u r p l ea s c i d i a n sb y b o w d e na n dc o - w o r k e r si n19 9 3 ，l a m e l l a r i nih a ds h o w e du n e x p e c t e dc h e m i c a ls e n s i t i v i t y d u r i n gt h er e s e a r c ho nt h em u l t i p l er e s i s t a n c e ( m d r ) ，a n db e c a u s eo fi t sp r e d o m i n a n t c a p a b i l i t yo na n t i - t u m o u ra c t i v i t y ( i np a r t i c u l a r , a g a i n s th u m a nl u n gc a n c e r ) ，a n t i h i v ( t h e a c t i v i t i e so fi n h i b i t i n gt h ei n t e g r a s et e r m i n a l s p l i ta n dt h ec h a i nt r a n s f e r ) ，i n h i b i t i o no f t o p o i s o m e r a s e ，i n t e r a c t i o nw i t hd n aa n dc l e a v a g em e t a l - d e p e n d e n t ，m a n yr e s e a r c hg r o u p s h a dp u te m p h a s i so nt h i sn e wk i n do fn a t u r a lp r o d u c t s t h et i n ya m o u n ta n di n c o n v e n i e n tc o l l e c t i o np u s h e dr e s e a r c h e r st of i n da na r t i f i c i a lr o u t e t os y n t h e s i z el a m e l l a r i n s i nt h i sp a p e r , ar o u t et os y n t h e s i z el a m e l l a r i nib a s e do nt h e c o m p o u n d3 , 4 - b i s ( t r i m e t h y l s i l y l ) 1 h - p y r r o l e ( 5 ) a st h es t a r t i n gm a t e r i a lw a sd e s i g n e d s i x m a i ni n t e r m e d i a t e so fs y n t h e s i z i n gl a m e l l a r i nih a db e e np r e p a r e da f t e rs e v e ns t e p sb a s e do n u s i n gm n - d i m e t h y l s u l f o n a m i d ea s t h e p r o t e c t i n gg r o u p ，u s i n g 刀一b u l i t oi n t r o d u c e m e t h o x y c a r b o n y la tt h ea p o s i t i o no fp y r r o l e b e c a u s eo ft h et r i m e t h y l s i l y ls u b s t i t u t e dg r o u p a tt h e3 , 4 - p o s i t i o no fp y r r o l e ，i o d i n a t i o nc a l lo c c o u rs t e p - b y - s t e p t h e nb a s e do nt h e m e c h a n i s mo fs u z u k ic r o s s - c o u p l i n gr e a c t i o n ，a r o m a t i cr i n gw a si n t r o d u c e dt ot h ep y r r o l e b y u s i n gt b a fa s t h ed e p r o t e c t e dr e a g e n t ，c o m p o u n d16w a sf i n a l l yg o t ，w h i c hw a st h e i n t e r m e d i a t eo fl a m e l l a r i ni a l lo ft h es i xi n t e r m e d i a t e sw e r eu n r e p o r t e da n dc h a r a c t e r i z e db y n m ra n dm s k e yw o r d s ：l a m e l l a r i n ；n a t u r a lp r o d u c t ；a n t i t u m o u ra c t i v i t y ；p y r r o l e ； t r i m e t h y l s i l y l i i 大连理工大学硕士学位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解学校有关学位论文知识产权的规定，在校攻读学位期间 论文工作的知识产权属于大连理工大学，允许论文被查阅和借阗。学校有 权保留论文并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，可以将 本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印、或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 学位论文题目： 签主云堕芒坠笠盥亟至生圆链碰金 作者签名： 佥鹤砼 日期：坌竺曼年 - 月l 日 导师签名： 返量丝 日期： 呈2 年- 2 一月2 一日 大连理工大学学位论文独创性声明 作者郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下进行研究 工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经注明引用内容和致谢的地方外， 本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果，也不包含其他已申请 学位或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献 均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 若有不实之处，本人愿意承担相关法律责任。 学位论文题目：盔壬去堡主塾g 盎塞21 垒! 亟j 垄丛金叠 作者签名：坌魁趑日期：j 垃年1 月三_ - 日 大连理工大学硕士学位论文 1 绪论 1 1多取代吡咯结构化合物片螺素的概述 吡咯环是天然产物的常见构成单元，含吡咯的化合物常表现出多种生理活性，如抗 菌、抗病毒、消炎、抗癌、抗氧化等，它们多是天然产物合成和杂环化学中一类重要的 中间体，并且在材料科学方面有极其广泛的应用价值。吡咯衍生物作为精细化工产品的 重要中间体，在医药 1 翔、食品、农药、日用化学品【3 1 、涂料、纺织、印染【4 1 、造纸、感 光材料、高分子材料等领域【5 】有着广泛的用途。 海洋生物为了生存繁衍和适应海洋的独特环境在漫长的进化中各自形成了特殊的 结构和奇妙的生理功能，为人类提供了众多结构新颖、功能独特和生理活性强的活性物 质。前列腺素1 5 r p g a 2 在1 9 6 9 年由w e i n h e i m e r 等【6 】从弗罗里达海域的柳珊瑚 ( p l e x a u r ah o m o m a l l a ) 中分离出，从这以后，众人纷纷将目光转向了丰富的海洋生物中。 8 0 年代后期，在寻找抗心脑血管病、癌症、糖尿病、艾滋病等新型药物需要推动下， 再次掀起了对海洋生物活性物质的研究的高潮。1 9 8 5 年f a u l k n e r 等【7 】从前腮亚纲软体 动物( p r o s o b r a n c hm o l l u s cl a m e l l a r i as p ) 中提取了四种结构新颖的系列多芳香吡咯生 物碱，此类化合物因此被命名l a m e l l a r i n ，这四种化合物被命名为l a m e l l a r i na d 。迄 今为止发现的片螺素的基本碳架有3 种，另外还有其结构类似的类生物碱l u k i a n o la 、 b ，s t o m i a m i d e sa d ，p o l y c i t o n ea ，p o l y c i t r i n sa 、b ，n i n g a l i n sa d 等。 所有的片螺素都具有一定的生物活性，当片螺素的不同基团变化时，其表现出不同 的生物活性【8 】。在预防人类癌症( 特别是抗肺癌) 和抗人类免疫缺陷病毒( h i v 1 ) 方 面有良好的医用前景，所以它的提取、分离与合成受到人们的高度重视。例如：片螺素 0 【2 0 硫酸盐【9 】在抗艾滋( h w 1 ) 病毒细胞培养中，具有很强的抑制整合酶终端分裂和 链转移的活性，而且比片螺素u ，v2 0 硫酸盐【1 0 】衍生物有更强的抑制h i v 1 病毒能力， 其活性与非硫酸化的片螺素w 和片螺素v 相当。片螺素h 【l 】具有高效的抗拓扑异构酶 活性，具备活性的原因是由于片螺素h 的多羟基结构( 它是唯一没有甲氧基的片螺素) ， 它还能有效地抑制h i v 1 病毒，同时在治疗人类癌症( 特别是肺癌) 方面具有很多独特 活性。 1 2 天然产物片螺素及其类似生物碱的简介 片螺素的早期收集是主要通过潜水，从水深5 m 1 5 m 的腮亚纲软体动物、海鞘类动 物、海绵等海洋生物中获得。样品的分离提纯主要经过以下步骤：样品冷冻收集，溶剂 提取，减压浓缩，硅胶渗透色谱分离。若尚未分开，则要辅助高效液相色谱分离。片螺 若干天然产物片螺素i 中间体的合成 素及其类似生物碱的结构可通过x 射线单晶衍射、光谱数据分析确定。有关片螺素系 列化合物结构及其具体官能团归属见图1 1 。 1 9 8 5 年f a u l k n e r 等从采自k o r o r ，p a l a u 附近的前腮亚纲软体动物中首次分离得到 了4 种片螺素a - - d 。以片螺素a 和b 为例，我们可发现，二者的结构很类似，b 为a 脱水后的产物。1 9 8 8 年f e n i c a l 等【l2 】从印度洋a l d a b r a 的环礁附近的海鞘类动物中分离 得到了4 种新片螺素e h ，利用薄层色谱法分离得到片螺素e 。片螺素h 是这一类型 生物碱中唯一已知的完全没有甲氧基官能团的化合物。1 9 9 3 年b o w d e n 等【1 3 】报道了从深 紫色海鞘类动物中分离得到6 种新的片螺素i ，j ，k ，l ，m 和片螺素n 三乙酸酯。1 9 9 4 年，c a p o n 等【1 4 】成功地分离得到了2 种新的片螺素o 和p ；1 9 9 5 年c a p o n 等【1 5 】报道了 新的片螺素q ，r ；1 9 9 6 年c a p o n 等【l6 】又报道了一种新的片螺素s ，样品采集于1 9 9 4 年7 月从澳大利亚的新南威尔士海岸的被囊类动物( d i d e m n u ms p ) ；1 9 9 7 年f a u l k n e r 等从未被确认的海鞘类动物中分离得到了9 种新的片螺素和片螺素n ，分别是片螺素t ， u ，v ，y 的2 0 硫酸钠衍生物和片螺素t ，u ，v ，w ，x ；1 9 9 9 年由q u i m l 等【1 7 】报道 了从大堡礁附近的海鞘类动物d i d e m u mc h a r t a c e u m 中分离得到了5 种新的片螺素，其 中前4 种是片螺素的硫酸盐衍生物，分别为片螺素b2 0 硫酸盐、片螺素c2 0 硫酸盐、 片螺素l2 0 硫酸盐、片螺素g8 硫酸盐和片螺素z ；最近f a u l k n e r 等从印度阿拉伯海 的海鞘动物中又发现了1 种新的有生物活性的片螺素a2 0 一硫酸盐；2 0 0 2 年h a m 掣1 8 1 从朝鲜海的海鞘中经反相h p l c 分离、三氟乙酸纯化等获得了片螺素，且对其进行了生 化实验，经光谱分析确定其结构。 1 a 一2 一 l b 大连理工大学硕士学位论文 ro l a m e l l a r i n o p qr 图1 1 ( 1 钆l b ，l c ) 片螺素系列化合物的结构图 f i g 1 1 s t r u c t u r e so f l a m e l l a r i n s ( 1 a , l b ，l c ) 表1 1片螺素系列化合物( 1 a ) t a b 1 1s e r i o u sc o m p o u n d so f l a m e l l a r i n s ( 1 a ) 一3 若干天然产物片螺素i 中间体的合成 表1 2 片螺素系列化合物( i b ) t a b 1 2s e r i o u sc o m p o u n d so fl a m c l l a r i n s ( 1 b ) 片螺素类生物碱主要有以下几种类型( 结构图见图1 2 ) ： ( 1 ) l u k i a n o la ，l u k i a n o lb 1 9 9 2 年美国的s c h c u c r 等【1 9 1 报道了从被囊类动物中分别提取复杂的吡咯嗪酮和它的 碘代衍生物l u k i a n o la 和b ，样品于1 9 8 9 年在太平洋p a l m y r a 环礁收集到。通过硅胶色 谱、h p l c 分离提纯，l u k i a n o la 与片螺素o 非常相似，可以说片螺素o 是闭环的l u k i a n o l a 。 ( 2 ) s t o m i a m i d e sa d 1 9 9 6 年j o r g ep a l e r m o 等【2 0 】从阿根廷的s a na n t o n i oo e s t e 附近的黄色海绵c l i o n as p 中提取了4 种缩氨酸生物碱s t o m i a m i d e sa d ，其中s t o m i a m i d ea 是这系列化合物中结 构最简单的。s t o m i a m i d ea 、d 分子具有对称性，s t o r n i a m i d eb 与s t o m i a m i d ec 互为同 分异构体。 ( 3 ) p o l y c i t o n ea ，p o l y c i t r i n sa ，b 1 9 9 4 年k a s h m a n 等【2 1 1 报道了从海鞘类动物( p o l y c i t o rs p ) 中提取了具有生物活性 的生物碱p o l y c i t o n ea ，p o l y c i t r i n s 八b ，该类化合物首先从前腮亚纲软体动物中发现， 相继又从海鞘类动物和背囊类生物中分离，p o l y c i t o n ea 的结构复杂，只根据普通的质 一4 一 大连理工大学硕士学位论文 谱不能确定，还要通过x 一射线单晶衍射。三种生物碱的结构框架是史无前例的，与片 螺素结构接近，只是前者缺少2 个烯胺基团，而且p o l y c i t o n ea 和p o l y c i t r i na 还具有荧。 光特性。 ( 4 ) n i n g a l i n sa d 1 9 9 7 年f e n i c a l 等【2 2 】从西澳大利亚n i n g a l o o 暗礁的海鞘类动物中提取了4 种新的片 螺素相关芳香生物碱n i n g a l i n sa d 。样品于1 9 9 0 年1 2 月潜水( 深1 0 m ) 获得。 r l u k i a n o iar = h l u k i a n o ibr = i o h p o l y c i t o n ea ao h hh s t o r m i a m i d e 罢背晶8 口 d0 ho h o h 若干天然产物片螺素i 中间体的合成 n i n 驴l i nb n n g a l i nc 图1 2 部分片螺素相关类似生物碱的结构图 f i g 1 2s t r u c t u r e so fp o r t i o na n a l o g o u sa l k a l o i d s 1 3片螺素系列化合物及其类似生物碱的生物活性研究 o h n i n g a l i nd h 1 3 1 抑制h w 1 整合酶 艾滋病病毒d n a 复制需要三种酶【2 3 】：逆转录酶，蛋白酶和整合酶。前二种酶的抑 制剂已经被广泛的应用于对艾滋病患者的治疗。整合酶同样是一个比较有发展前途的治 疗艾滋病的靶点。因为在人体中没有与整合酶相似的而且对人体又特别重要的蛋白质， 因此整合酶的抗化剂的相对毒性就较其它的抗化剂要小的多。病毒d n a 与宿主d n a 结合是在整合酶的作用下进行的，而且此过程对于病毒的复制来说是至关重要的一个步 骤。片螺素及其衍生物可以通过细胞内表达抗h i v 1 整合酶单链抗体基因，从而阻断病 毒基因组与宿主细胞基因组的整合，进而抑制病毒复制，细胞内表达的抗h i v 1 整合酶 单链抗体，可显著抑制病毒的整合，从而阻断细胞内病毒的复制。 1 3 2 抑制拓扑异构酶 r e d d y 【2 4 】研究小组在研究片螺素a2 0 硫酸盐抑制h i v 1 整合酶的同时也研究了它 抑制拓扑异构酶的活性，发现在i c 5 0 为0 2 3 1 x r n o l l 时，片螺素g t2 0 硫酸盐具有高效的 抑制拓扑异构酶的活性。i c 5 0 的值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力，即诱导能力 越强，该数值越低，当然也可以反向说明某种细胞对药物的耐受程度。 b a i l l y 2 5 】等发现片螺素d ( 简称l i v i d ) 也是一种有效抑制拓扑异构酶i 的活性物质。 拓扑异构酶( t o p o s i o m e r o s e ) 2 6 】是一种能催化d n a 拓扑异构体相互交换的基本核酶。 拓扑异构酶在两个连续的转酶过程中断裂和重新连接d n a 磷酸二酯键的骨架，在瞬时 d n a 断裂阶段，拓扑异构酶酪氨酸羟基与断裂处的一个d n a 磷酸基之间形成共价 d n a 酶断裂复合物中间体。中间体形成后，酶允许断开的d n a 分离，为另外的单链或 大连理工大学硕士学位论文 双链片断的通过开辟道路。拓扑异构酶i 抑制剂片螺素d 【2 7 1 及其衍生物可以共价连接于 d n a 上，稳定t o pi - d n a 断裂复合体，妨碍拓扑异构酶i 介导的单链d n a 切口的再连 接，导致细胞最后死亡。因为肿瘤细胞中的拓扑异构酶i 水平比邻近正常组织中的要高， 通过抑制拓扑异构酶1 来治疗人类肿瘤变得更有吸引力。 l m d1 r 1 r 3 r 6 = o h ：r 2 r 4 ，r 5 = o m e 2 r 1 r 3 r 6 = o h ：r 2 ，r 4 = o m e r 5 = h 3 。r 1 ，r 3 = o h ：r 2 r 4 ，r s = o m e ，r e = h 4 r 1 ，r 2 r 3 r 4 r s = o m e r 6 = o h 5 r 1 ，r 3 = 0 h ：r 2 r 4 = o m e ，r 5 r 8 = h 6 r 1 ，r 2 ，r 3 ，r 4 = o h ，r s ，r 8 = h 7 r 1 ，r 2 ，r 3 r 4 = o m e ，r 5 + r 6 = o c h 2 0 8 一。r 2 r 3 ，r 4 。r 5 r b = o a e 图1 3 所研究的片螺素的化学结构 f i g 。1 3 c h e m i c a ls l r a c t u r e so ft h el a m e l l a r i n ss t u d i e d m a r c o 等【2 8 】在研究片螺素( 图1 3 ) 抑制拓扑异构酶的活性时发现：在片螺素及其 衍生物中细胞毒素最大的片螺素d 可以通过稳定t o pi - d n a 之间的共价键来促进d n a 分裂。d n a 的弛豫产物在包含溴乙啡啶的琼脂糖凝胶剂( 用于着色d n a ) 上通过凝胶 电泳分辨。在培植生物碱进行连续作业实验( 正面控制在2 0 9 m ) 时，可以看到片螺素 具有强烈的稳定拓扑异构酶1 分裂的复合体的活性。 1 3 3 与d n a 相互作用和诱发金属依赖性的降解 由于人类的拓扑异构酶紧密的结合在d n a 的周围，片螺素d 及其衍生物的五元环 的平面结构容易与d n a 结合，当片螺素分子插入到d n a 碱基对之间时，d n a 的双螺 旋结构就会发生扭曲，此时就会引发片螺素的毒性作用。由于多羟基的片螺素生物碱容 易与金属形成螯合物，从而破坏了金属与d n a 的结合，诱发了金属依赖性的d n a 降 解。 若干天然产物片螺素i 中间体的合成 1 3 4 结构与活性的关系 t a r d y 等【2 9 1 在研究结构因素在抑制拓扑异构酶i 的活性研究中揭示了结构与活性的 关系。通过比较，人工合成的相似化合物l m d 5 0 1 ，由于它在喹啉环上缺少5 - 6 双键， 因此它相对于母体自然生物碱l m d 对抑制拓扑异构酶i 的抑制活性和细胞毒性就小得 多。图1 4 即为它们的结构。 r r 1 r = h ：2 r = h ：3 r - - c o c h 3 ；4 r = c o m e ；5 r = s 0 2 m e ；6 r = s 0 2 m e ；7 r = c o c h 2 c h 2 p h ： 8 r = c o c h 2 s p h ；9 r = c o c h 2 s c 6 h 4 f ；1 0 r = c o c h 2 s c 6 h 4 f ：11 r = c o c 6 h f 4 ；1 2 r = c o c e h f 4 0 o e t 1 4 r = 一p o e t i i o 图1 4 联有不同取代基团的l m d 及i a , i d 5 0 1 的化学结构 f i g 1 4 c h e m i c a ls t r u c t u r e so f 岫l m da n dl m d - 5 0 1w i t hd i f f e r e n ts u b s i t i t u t e dg r o u p s 研究证明，一些类似衍生物对拓扑异构酶i 都没有活性，所有不带电的酯，如小的 乙酰基的取代物( 3 ) 或者2 ，3 ，4 ，5 一四氟化乙酰苯基类( 1 1 ) ，它们都对d n a 的分裂无 明显活性，其余的无5 - 6 双键的类似化合物( 2 ，4 ，6 ，8 ，1 2 ) 同样也没有任何活性，不同 的酯类如1 3 ，1 4 同样对其也无明显活性。但将其变为带有正电的化合物的时候，发现对 拓扑异构酶i 有了明显的活性。 总之，活性研究揭示了l m d 系列衍生物代表了一个奇特的以抑制拓扑异构酶i 为 目标的抗癌药物家族。l m d 喹啉环上5 6 双键是抑制拓扑异构酶i 的活性和潜在的细胞 毒性的必要条件。l m d 在8 ，1 4 ，2 0 位的三个酚羟基具有很强的毒性，l m d 在8 ，1 4 ，2 0 位的三个酚羟基是其发挥活性的非常重要的结构因素，但是它们在被氨基酸衍生物取代 时不会失去活性。 一8 一 大连理工大学硕士学位论文 1 4 国内外合成片螺素及类生物碱的状况概述 在国外自1 9 9 5 年第一例片螺素0 二甲基醚全合成由f u r s t n e r 小组【2 9 】完成，它所采 用的方法是以吡咯环为中心，然后在相应的位置上引入取代基来合成片螺素。至今已有 2 0 多篇有关片螺素及其类似衍生物的合成报道，合成片螺素的种类也多达十几种。国内 对片螺素了化合物的研究，主要是由业诚小组【3 们，在这些报道中，根据起始原料选择的 不同对其进行分类。大致分为两种方向，一为以吡咯为母体环，再在其中分别引入大的 取代基团；二为引入所需的大基团后，再将其成环为吡咯。下面分别就这两个方面进行 讨论。 1 4 1 在溴化的吡咯3 ，4 位引入同种取代基团合成片螺素类似物 1 9 9 7 年，m a r t i ng 课题组 3 1 1 的成员，合成出了一系列在毗咯3 , 4 号位连有相同取代 基团的片螺素类似物，其关键步骤主要基于s t i l l 、s u z u k i 或n e g i s h i 交联反应。具体步 骤如图1 5 、图1 6 所示： 9 号筹孤卧 s i p d 3 金i i p j t b a f 。t h f 2 0 1 2 - 坐7 8 ct o2 坐0 1 2l h b 砹n 刚e - - - - - - - - - - - r 二k 一一 。z l v 。 f 2 0 s i p d 3 图1 5 片螺素q 的合成路线 f i g 1 5s y n t h e t i cr o u t ef o rt h el a m e l l a r i nq p h l l c i c 0 2 m e _ _ _ - _ _ _ - _ _ _ _ _ - 。_ _ _ - 。_ _ _ - _ 。一i - 7 8 t 0 2 0 1 h b k 卧 | n , ； k - c 0 2 m e s i p # 3 h 禽 o 一科 5 ；面卧一眦 卧 帆 卧 h + 垫忡 t b= 妨 若干天然产物片螺素i 中间体的合成 b ，9 呲 k 2 c 0 3 b u 4 n c i t h f 6 6 。t h f ，2 0 h o m eo m e 图1 6 片螺素o 的合成路线 f i g 1 6s y n t h e t i cr o u t ef o rt h el a m e l l a r i n0 h m e 我们可以发现，这一方法的缺点在于，在吡咯3 4 位上所联的取代基为同一种取代 基，没有选择性，而大多数的片螺素的结构单元并非对称结构，二个位点所连接的基团 并不相同，所以该方法在实际对片螺素的合成研究中，有着一定的局限性，这是该方法 的最大缺点。 1 4 2 由吡咯2 一甲酸甲酯出发合成片螺素d 2 0 0 5 年d a n i e lp l a 等1 3 2 l 由眦咯一2 一甲酸甲酯出发经两步选择性的溴代s u z u k i 偶联反 应，再经去保护、内酯化来合成片螺素d ，总收率为1 8 。其主要步骤如图1 7 所示： n a i l d m f b e p d ( p p h 3 ) z c l 2 。p p 1 3 。k 2 c 0 3x 扩她 n b s t h f i - p r b r ，k 2 c 0 3 ，d m f c 0 2 m e c 0 2 m e 乓丽 篮一 【尸 一倍b 丽 0 一节6l岬 大连理工大学硕士学位论文 p d ( p p h 3 ) 4 ，d m f a qn a 2 c 0 3 蔓：班 l a m e l l a d nd 图1 7 片螺素d 的合成路线 f i g 1 7s y n t h e t i cr o u t ef o r t h el a m e l l a r i nd 在以这例方法来合成片螺素中最具有典型性的是在2 0 0 4 年，h a n d ys c o t t t 【3 3 1 研究 小组合成片螺素g 三甲基醚，主要步骤为：首先对原料进行硼酸化反应，然后发生s u z u k i 偶联反应，引入取代基，以此方法再经两步选择性溴代s u z u k i 偶联反应，最后去保护、 内酯化合成片螺素g 三甲基醚。具体反应如图1 8 所示： h o 瓜o m e ；。d n h b s p , ，t d s m o f h h o a 一一o m e 、1 叮洲e 至鳖匹型必幽洲e 乡一人o m e ( h o ) 2 b 入o m e 妒吨e i ( 百b o c ) 2 0 丽, d m a p b r 八b o c 舶思：汐即忆 户揖蠢 若干天然产物片螺素i 中间体的合成 n b s - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ d m f 0 ct o r t 1 6 h 1 0 0 ! ：堡g ! 鱼! 2 n a i l ，d m s o t1 n b s d m f _ 。_ _ - 。- _ - 。_ - _ _ - - 。_ 。_ - 2 呦n b 0 h ) 2 m e o 、一 5 m 0 1 p d ( p p h 3 ) 4 d m f a qn a 2 c 0 3 1 5 h 。1 1 0 0 2 e t 图1 8 片螺素g 三甲基醚的合成路线 f i g 1 8s y n t h e t i cr o u t ef o rt h el a m e l l a r i ngt r i m e t h y le t h e r 1 4 3 制备带有两个三甲基硅基的吡咯母体环，经分步碘代、s u z u k i 偶联反应来制备片螺 素类似结构化合物 2 0 0 0 年，黄乃正等【3 4 】报道了一种利用合成在吡咯3 , 4 位上连有两个三甲基硅基的母 体环，利用三甲氧基硅基易于脱去，且原位碘代具有优良选择性的特点来在毗咯上引入 大分子芳香基团的方法。具体实验步骤如图1 9 所示： 38万im幽e3匦囟m。3s西3蛐蛐丽m。33夺slm昭e3mono-nucleophilic。磁：3乏_ 多幽之_ 沁u 蛐s m 丽之抖父r 2 老彳诬r 2 r 4 s i m e 3m n 吣，i吣r 3r 4 r 3 口啪强呼垂氍酽p潲d(0)潮-cat面alyzedpd(o)-catalyzed 碜呼一d e p r o t e c t i o nk 硌醉 口嘴一p l n g 之哗父r 2 急乏n 父r 2 潲潮u p l i 旧雒父r 2 硪r 2 图1 9以3 , 4 二( 三甲基硅基) 吡咯为起始原料的合成路线 蓄 大连理工大学硕士学位论文 1 4 4 以1 ，2 二芳基乙炔类化合物和3 , 4 二氢异喹啉类化合物经季铵化，分子内【3 + 2 环化 合成片螺素及基衍生物 通过b a e y e r - v i l l i g e r 反应合成1 ，2 二芳基乙炔类化合物，然后和3 ，4 二氢异喹啉类 化合物形成筠盐中间体，再经过分子内 3 + 2 环化合成片螺素及基衍生物的基本框架( 见 图1 。1 0 ) ，再选择性去保护可得到片螺素k ，片螺素u ，片螺素l 等。1 9 9 7 年，b a n w e l l m 【3 4 】研究小组用此法合成了片螺素k ；1 9 9 9 年b o y e rd l 【3 5 】研究小组用此法合成了片 螺素o ；2 0 0 3 年c i r o n ip 【3 6 】研究小组用此法合成了片螺素u 和片螺素l ，2 0 0 4 年该研 究小纠3 7 】又用此法合成了片螺素u 的衍生物，重点研究选择性去保护问题。 图1 1 0 鲶盐中间体环化后得到的中间体 f i g 1 1 0 t h ei n t e r m e d i a t ef r o mt h ea z o m e t h i n ey l i d e 现以具有典型性的2 0 0 3 年，c i r o n ip 研究小组合成片螺素u 和l 的方法加以说明。 选用碘代芳烃与经保护后芳基炔烃通过b a e y e r v i l l i g e r 反应得到了1 ，2 二芳基乙炔类化 合物，该化合物经变换在邻位引入碘乙酸酯官能团，利用该官能团进攻3 ，4 二氢异喹啉 形成筠盐中间体，再经分子内【3 + 刁环化合成片螺素及基衍生物的基本柜架，最后在三氯 化铝作用下去保护得到片螺素u 和片螺素l 的混合物，再通过柱分离得到相应的片螺 素。具体反应如图1 。1 1 所示： 竺g 璺叁 n a h c 0 3 。c h 2 c 1 2 0 t 0 2 0 1 5 h h 若干天然产物片螺素i 中间体的合成 ：三m e o a 人、一 c h 2 c 1 2 。r t 2 4 h 图1 1 1 以碘代芳烃为起始原料合成片螺素的成路线 f i g 1 i1 1s y n t h e t i cr o u t ef o rl a m e l l a r i nb yu s i n gi o d o - s u b s t i t u t e dp h e n o la st h es t a r t i n gm a t e r i a l 这些方法的优点是合成步骤相对减少，合成了一些选择性高的片螺素；缺点是合成 成本高。反应条件苛刻，副产物多，总收率不超过5 。 1 4 5 由l ，4 二羰基类化合物和芳基乙胺缩合全合成片螺素 以两种不同的芳基丙酮酸单元偶合得到1 ，4 二羰基类中间体再和芳基乙胺缩合得到 片螺素的基本框架( 见图1 1 2 ) ，这是近年来合成片螺素较新颖的方法。 图1 1 2 缩合得到的片螺素基本框架 f i g 1 12 t h ef r a m e w o r ko fl a m e l l a r i nb yc o n d e n s a t i o nr e a c t i o n 2 0 0 0 年，p e s c h k oc f 3 7 】研究小组用此法合成了片螺素l ：2 0 0 3 年1 w a om 3 8 】研究小 组用此法合成了片螺素g 三甲基醚。现以2 0 0 0 年p e s c h k oc 研究小组方案加以说明。 首先以香兰素或异丙基保护的异香兰素为起始原料，分别以多步反应得到相应的取代芳 基乙胺和两种不同的芳基丙酮酸酯单元，然后由两种芳基丙酮酸酯经偶合得到1 ，4 二羰 大连理工大学硕士学位论文 基类化合物，该化合物再和芳基乙肢缩合成吡咯中心环，这步反应是整个反应的关键步 骤。随后形成一元单羧酸，然后在醋酸铅的作用下成内酯环，再经h e c k 环化反应，形 成片螺素柜架，最后去异丙基保护得到片螺素l 。具体反应如图1 1 3 所示： o o m e n h 2 a _ 卜一 o i p r 4 8 m e o i p r c 0 2 m e ! ：型皇旦：! 兰兰塑：曼! - 2 一5 t o - 2 5 c 。c h 2 c 1 2 0 m e d - - 1 i p - 1 0 0 o i p r b r c 0 2 m e o m e o m e - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 分子筛( 4 a ) 5 h r e f5 3 o v e r a l l r = m ej ；：? 器r = h r = 日j ；! 誉r = hr=jpr!署lamre：llahr30min2 0 1 28 0 i nl 1。 一 图1 1 3以香兰素为起始原料制得片螺素l 的合成路线 f i g 1 13s y n t h e t i cr o u t ef o rl a m e l l a r i nlb yu s i n gv a n i l l i na st h es t a r t i n gm a t e r i a l 这种方法的优点是主反应的合成步骤进一步减少；缺点是主反应所需的中间体两种 不同的芳基丙酮酸酯和芳基乙胺的合成步骤较多且收率低( 不超过3 0 ) ，合成成本高， 这些缺点限制了该方法的实际应用。 善 若干天然产物片螺素i 中间体的合成 1 4 6 由1 芳甲基3 ，4 二氢异喹啉类化合物出发合成片螺素 由1 芳甲基3 ，4 二氢异喹啉类或1 芳甲基异喹啉类化合物出发合成片螺素，近年来 得到广泛的应用，用这种方法合成片螺素的报道也很多。中间体的合成通常是由取代的 芳甲醛出发，制备成取代的芳乙胺，然后和取代的苯乙酰氯反应再环化得到( 见图1 1 4 ) 。 中间体的制备需要7 9 步，总收率为5 0 左右。得到中间体后，不同的研究小组分别利 用中间体的活泼亚甲基或n 原子反应。这种合成片螺素的方法，i s h i b a s h if 研究小组和 r u c h i r a w a ts 研究小组均有多篇合成报道。 图l 。1 4 构建片螺素的模块芳基异喹啉类化合物 f i g 1 1 4 t h eb e n z y l i s o q u i n o l i n e sa st h ef r a m e w o r ko fl a m e l l a r i n 1 9 9 7 年，i s h i b a s h if 【3 9 】研究小组利用合成的1 芳甲基异喹啉类化合物和另一中间体 取代的2 甲氧基芳基甲酸甲酯，在l d a 作用下，发生了亲核取代反应，得到两种互变 异构体，然后在b r c h 2 c 0 2 e t 作用下形成季铵盐，再在h c l 甲醇中脱去甲氧甲基，然后 在碱e t 3 n 作用下形成五元环，继而又发生分子内酯化反应，最后经h 2 和p d c 选择性 去保护得到片螺素d ，完全去保护得到片螺素h ；2 0 0 2 年，该研究小组【4 0 】在原方案的 基础上采用不同的取代基得到一系列的片螺素d 衍生物。具体反应如图1 1 5 所示： b n o m e o b n o m e o m e o o b n l d a ，t h f 6 3 b n o m e o b n o m e o o b n e t 3 n , c h 2 c i z ， 3 4 0 m 大连理工大学硕士学位论文 r = m 。m 皇丝旦! ! l 旦gr = h r 1 = b n