（应用化学专业论文）盐酸依匹斯汀的全合成研究.pdf

中文摘要 。依匹斯汀是一种组胺h l 拮抗剂，主要用于治疗支气管哮喘、过敏性鼻炎、变应 性皮肤病等变态性疾病。由于其治疗效果良好，安全性高，适应范围广，药物相互 作用少以及心脏毒性低等特征，而被医师和患者高度接受。依匹斯汀片剂自投放市 场以来，已经成为抗变态反应药物市场上最畅销的药物之一。与现有的抗组胺药物 相比，依匹斯汀的中枢镇静作用和心脏毒性作用的发生率更低。 国内有关盐酸依匹斯汀的报道多集中在该药的临床效果及理化分析指标上o o ， 而有关该药合成路线的报道比较少。由于盐酸依匹斯汀的合成路线中涉及的反应类 型较多，合成路线较长，而且所涉及的许多反应对反应条件要求比较苛刻，实验室 操作难度较大。因此对盐酸依匹斯汀的全合成进行研究并优化反应工艺是必需的。 本论文对盐酸依匹斯汀的临床前药理研究、毒理学研究、药代动力学研究及临 床研究进行了概述。并对盐酸依匹斯汀的全合成进行了研究。选择蒽醌作为起始原 料，经过插入反应、羰基的还原反应、氯代反应、氰基取代反应、腈基的还原反应、 咪唑成环反应、成盐酸盐反应共计七个反应最终合成了盐酸依匹斯汀并通过过对 比实验的方法对各中间体合成反应的反应条件进行了优化，并最终确定出较佳的反 应工艺。 本论文共涉及七个化合物的制各。其结构均通过i r ，1 h n m r ，m s 进行了结构 确证。 关键词：依匹斯汀；组胺h i ；中间体合成；波谱鉴定 硕士研究生李国庆( 应用化学) 指导教师邢雅成教授 a b s t r a c t e p i n a s t i n eh y d r o c h l o r i d e i sak i n do fh i s t a m i n eh l a n t a g o n i s t ，a n di ti sm a i n l yu s e d t oc u r eh y p e r s e n s i t i v e n e s sd i s e a s es u c ha sa s t h m a t i cb r o n c h i t i s ，a l l e r g i cr h i n i t i s ，a l l e r g i c d e r m a t i t i sa n ds oo n i ti sw i d e l ya c c e p t e db yd o c t o r sa n dp a t i e n t sb e c a u s eo fi t sg o o d t h e r a p i s te f f e c t ，s a f e t y , b r o a da c c o m m o d a t i o n ，l i t t l ei n t e r a c t i o nw i t ho t h e rm e d i c i n e sa n d l o wt o x i c i t yf o rh e a r t e p i n a s t i n eh y d r o c h l o r i d eh a sb e c o m eo n eo ft h em o s tp o p u l a r m e d i c i n e si nt h ea n t i a l l e r g ym e d i c i n em a r k e ti nj a p a n a tp r e s e n t ，t h er e p o r t si n l a n da b o u te p i n a s t i n eh y d r o c h l o r i d ea r cm o s t l yf o c u so nt h ec l i n i c a l e f f e c t sa n di t sq u a l i t a t i v et a r g e t s ，a n dt h e r ew e r es e l d o mr e p o r t so ni t ss y n t h e s i s f o rt h e r e a s o no fi t sr e a c t i o nc o m p l e x i t y , t h el o n gs y n t h e s i sr o u t ea n dr i g o r o u sr e a c t i o n c o n d i t i o n s i ti sv e r yn e c e s s a r yf o ru st os t u d ya n do p t i m i z ei tt e c h n o l o g i c a lp a r a m e t e r s i ti sm a i n l ya b o u tt h ep r e c l i n i c a lp h a r m a c o l o g i c a lr e s e a r c hi nt h i sp a p e r , t h es t u d yo f f o fv i r u l e n c e , p h a r m a c o k i n e t i c sa n dc l i n i c a lr e s e a r c ho fe p i n a s t i n eh y d r o c h i o r i d e d u r i n g t h ew h o l es t u d y , w ec h o o s ea n t h r a q u i n o n ea st h et a wm a t e r i a l t h r o u 【g hr e a c t i o n so f i n s e r t i o nr e a c t i o n ，c a r b o n y lr e d u c t i o n , d i s p l a c e m e n tr e a c t i o n ，n i t r i l eg r o u pr e d u c t i o n ， i m i d a z o l e c y c l i z a t i o n r e a c t i o n ，a n dh y d r o c h l o r i d e ，w ef i n a l l yg o te p i n a s t i n e h y d r o c h l o r i d e s e v e no r g a n i cc o m p o u n d sw e r ei n v o l v e di nt h i sp a p e r a l lt h e r es t r u c t u r e sw e r e p r o v e db yi r , m sa n d1 h - n m r k e yw o r d s ：e p i n a s t i n eh y d r o c h l o r i d e ；h i s t a m i n eh i ；i n t e r m e d i a t es y n t h e s i s ；s p e c t r a l i d e n t i f i c a t i o n p o s t g r a d u a t es t u d e n t ：g u o q i n gi a ( a p p l i e dc h e m i s t r y ) d i r e c t e db yp r o cy a c h e n gx i n g 学位论文独创性声明 本人声明，所呈交的学位论文系本人在导师指导下独立完成的研究成果。文中 依法引用他人的成果，均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上 已属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成 果。 本人如违反上述声明，愿意承担由此引发的一切责任和后果。 论文作者签名：荔目刁日期：舴e 月 学位论文知识产权权属声明 本人在导师指导下所完成的学位论文及相关的职务作品，知识产权归属学校。 学校享有以任何方式发表、复制、公开阅览、借阅以及申请专利等权利。本人离校 后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为 青岛大学。 本学位论文属于： 保密口，在年解密后适用于本声明。 不保密武 ( 请在以上方框内打“4 ”) 论文作者签 导师签名： 名：加弘 挑 1 日期：，呷年月日 日期：砷年月日 ( 本声明的版权归青岛大学所有，未经许可，任何单位及任何个人不得擅自使用) 第一章文献综述 第一章文献综述 引言 过敏性疾病是临床常见疾病，长期以来一直威胁着人类的健康，特别是近几十 年来随着工业化的进展及环境污染的加剧，过敏性疾病的发生呈逐年递增的趋势。 这类疾病包括过敏性支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮肤病及荨麻疹等。而且过 敏反应参与诸多疾病的发生与发展，使得抗过敏药成为世界范围内最常用的药物类 别之一。 过敏性疾病涉及人体内多种介质的生成和释放，其中最常见的介质之一就是组 织胺。组织胺( h i s t a m i n e ) 是一种广泛存在于人体组织中的胺，简称组胺它是一种 分子质量较小的自体活性化合物，由卜组胺酸在组胺脱羧酶的作用下脱羧而成，广 泛分布于人体各部分组织，主要存在于肥大细胞与嗜碱性粒细胞中，当人体受到创 伤或抗原抗体反应等刺激时，其以活化形式被释放出细胞外，成为免疫和炎症发应 的主要介质“1 乜删。 组胺通过与组胺受体结合而发挥其生理作用。目前人们已经发现的组胺受体有 h l 、h 2 、h 3 和i i i 四种亚型，其中h l 受体与近年来发现的豳受体被激活后都会参 与炎症反应。h 1 受体通过改变细胞内钙离子的浓度而将细胞外信号传递给第二信使 传导系统，并进一步调节细胞生理功能“5 焖。 。， 舯 由于组胺在以变应性疾病为代表的多种疾病的病理生理学机制中有重要作用， 拮抗组胺的生物学作用成为理论上有效治疗疾病的途径之一早在本世纪3 0 年代就 制备出了第一个h l 组胺受体拮抗剂一安替根，并用于临床治疗过敏性疾病。其后陆 续开发出扑尔敏、苯海拉明、特非那丁等一系列抗组胺药物。第一代h l 组胺受体拮 抗剂最大的缺点是不良反应发生率高，主要的不良反应为中枢性镇静作用，并且由 于其对受体的选择性较差而具有抗胆碱作用及胃肠道不良反应，这些大大的限制了 抗组胺药物的广泛使用。为此，研究并成功合成出无镇静作用的h 1 组胺受体拮抗剂 ( 第二代h l 组胺受体拮抗剂) ，目前已有特非那定、阿司咪唑、西替立嗪及氯雷他 定用于临床。 自1 9 8 6 年以来，有关n s a 类药物诱发的心脏事件和死亡危险性报告相继增多， 引起极大关注，如w h o 药物不良反应协作中心于1 9 8 6 1 9 9 6 年共收到1 7 个国家、 9 7 6 例抗组胺药的不良反应报告，其中9 9 为n s a 诱发心脏毒性较多的是特非那 定，其次是阿司咪唑，氯雷他定和西替立嗪。其他第二代抗组胺药，迄今尚未见报 告虽然心脏毒性的发生率不超过0 2 5 ，百万，但后果严重，主要是各种心律失常， 青岛大学硕士学位论文 如室性心动过速、心室颤动、心脏骤停、q t c 延长及尖端扭转型( t d p ) 室性心动 过速，少数甚至死亡 因此，第二代组胺h l 受体拮抗剂最大的不足是心脏毒性( q t 阋期延长) 临床使 用可导致严重心律失常，因此研制新的不具镇静作用及心脏毒性的抗过敏药物是抗 过敏药物发展的方向。 1 、依匹斯汀研究现状 1 1 国内研究现状： 在论文前期的文献调研阶段，我们发现目前国内有关盐酸依匹斯汀的报道不 多，仅有的少数报道也大多集中在该药的临床效果及理化分析指标上川棚，而有关 该药的合成路线的报道比较少。在查阅了大量的文献后我们未在国内发现其合成方 面的资料 1 ，2 国外研究现状： 上世纪9 0 年代德国勃林格殷格汉姆公司开发了不具镇静作用且心脏毒性作用 弱的抗过敏药物一盐酸依斯匹汀，1 9 9 4 年在日本首次上市。1 9 9 7 年在韩国、墨西哥、 比利时上市，依匹斯汀的销售额1 9 9 9 年为2 0 3 亿欧元，2 0 0 0 年为3 4 4 亿欧元。 2 0 0 0 年依匹斯汀日本的销售额1 2 亿美元。2 0 0 3 年3 月中国批准盐酸依匹斯汀片进 口，商品名为：a l e s i o n ( 爱理胜) 与国内的情况相比国外对盐酸依匹斯汀的临床药理方面的研究比较充分。采用多 中心、双盲、对照临床试验的方法分别进行了受体结合特征、抗组胺活性、抗过敏 作用、对中枢神经系统的影响等临床前药理研究；急性、亚急性和长期毒性和生殖 毒性等毒理学研究；吸收、代谢等药代动力学研究；并采用同样的方法进行了治疗 皮肤病、过敏性鼻炎等的梳床研究其结果表明在同样的剂量下依匹斯汀的治疗效 果明显优于同为第二代组胺h l 受体拮抗剂的特非那定、阿司咪唑以及酮替芬；同样 的治疗效果- f n 依匹斯汀的用量明显较少叫。 以上药理等试验表明，盐酸依匹斯汀在抗过敏方面的临床效果明显优于其他第 二代药物组胺h l 受体拮抗剂，而毒副作用方面相比则明显较小。 2 、依匹斯汀的市场需求 2 1 国内市场需求 近三年来该类药物在国内的销售额呈上升趋势，1 9 9 7 、1 9 9 8 及1 9 9 9 年该类药物 2 第一章文献综述 在我国十大城市的销售额分别为3 6 0 7 、3 6 8 5 、3 8 8 9 万元目前我国对抗变态反 应的药物开发尚不充分，特别是对h 1 受体具有高度选择性的强力抗组胺作用的药 物。致使临床上国产抗组胺药物仅占1 6 蹋，进口药物占了4 3 7 而合资药物占 3 9 5 ，因此研究开发作用强、用量小、耐受性好、副作用小的第二代抗组胺药物 有着广阔的市场前景现我国临床上使用的基本上都是第二代抗组胺药物( 占 8 2 7 ) ，第一代抗组胺药物占的比例很小，( 占1 7 骗) ，而且在逐年减少，第二代抗 组胺药有取代第一代抗组胺药物的趋势- 2 2 国外市场需求 盐酸依匹斯汀以a l e s i o n 为商品名在日本首次上市( 1 9 9 4 ) ，在韩国上市( 1 9 9 7 ) 用于治疗哮喘，过敏性皮炎和粘膜疾病。以f u r i n o l 为商品名，在墨西哥上市( 1 9 9 7 ) ， 以t a l e r c 为商品名，在比利时上市，( 1 9 9 7 ) f u r i n o l 为商品名，在阿根廷上市， ( 1 9 9 7 ) 目前本品还在哥伦比亚，厄瓜多尔，马来西亚，巴拉圭，秘鲁，菲律宾， 俄罗斯，新加坡，乌拉圭和委内瑞拉上市2 0 0 3 年3 月中国批准盐酸依匹斯汀片进 口，商品名为：a l e s i o n ( 爱理胜) 勃林格殷格翰姆公司业绩表明依匹斯汀销售额1 9 9 9 年为2 0 3 亿欧元，2 0 0 0 年 为3 4 4 亿欧元。2 0 0 0 年依匹斯汀日本销售额1 2 亿美元 可以说依匹斯汀的市场需求十分广阔 综上所述我们选择盐酸依匹斯汀进行全合成研究。 文献综述 盐酸依匹斯汀，英文名称i ! p h m s d n ch y d r o c h l o r i d e ，其结构式如图i - 1 所示。 h c i c 1 6 h 1 6 c i n 3 图卜1 依匹斯汀结构式 针对其结构特点，我们对其进行了全合成分析。如图1 - 2 所示： 3 青岛大学硕士学位论文 叩0 一啭0 、二奶0 2 5 3 6 4 图l - 2 盐酸依匹斯汀反合成分析示意图 此合成路线选择的起始原料为蒽醌，其来源易得而且价格较低，共涉及成盐酸 盐反应、咪唑成环反应、腈基的还原、氰基的取代、氯代反应、催化还原、插入反 应共七步反应。下面对每步反应的研究现状进行简单论述。 3 、插入反应研究现状 中间体3 的制备即酰胺的制备目前酰胺的制备主要有以下几种方法： 3 1 n 酰化及n 烷基化 氨或胺与羧酸的直接酰化或在催化剂存在下进行酰化是合成酰胺的重要方法， 酰卤、酸酐、酯韵氨解是合成酰胺的简便方法， 羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法。由于这一反应是一个平衡反应，因此 采用过量的反应物之一或除去反应生成的水，均有利于平衡向产物方向移动。除去 水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。若为不挥发性的羧酸与胺 反应时，可在直接加热的同时蒸出反应中生成的水【1 0 1 。若为挥发性的酸，则可将氮 或胺通入到熔融的羧酸中进行反应f l l l 酰卤与氨或胺作用是合成酰胺的最简便的方法。脂肪族、芳香族案均可与酰卤 迅速酰化，以较高收率( 8 0 9 0 9 6 ) 生成酰胺l 埘。 酸酐与酰卤相似，也可做酰化剂，但酸酐的活性较酰卤弱，因此反应速度慢 豳趣 第一章文献综述 反应可被酸催化，常用的催化剂为硫酸、过氧酸。 酯的氨解被广泛用于酰胺的合成。氨及非位阻胺是常用的氨化剂，其中前者的 应用更为广泛 3 2g 酰化反应 芳烃发生f r i e d c l c r a f t s 反应性的c 酰化反应，可在芳环上引入酰基。若用氨基甲酰 胺或异氰酸酯作酰化试剂，则可使芳核上导入氨基甲酰基，形成酰胺1 1 3 1 1 1 4 1 。 3 3 氧化及还原反应 。 氨的氧化叔胺可借助催化氧化或化学氧化法，生成甲酰胺。此外，芳基仲胺也 可被顺利氧化，但脂肪族仲胺氧化时，一般产率较低。高锰酸钾、高锰酸三乙基苄 胺( b t a p ) 嗍、活性二氧化锰【1 6 】、三氧化铬吡啶1 1 7 1 等均是良好的叔胺氧化剂 异羟肟酸可由酯与羟胺反应制得，可用化学试剂或催化氢化还原，高产率的生 成相应的酰胺【1 伽 3 4 重排反应 酮肟重律( b e e k m a n n 重排) 生成酰胺的反应，广泛用于肟的结构鉴定，在某些 情况下也用于合成。 羰基化合物与叠氮酸作用( s c l u n m t 重捧) 。在酸的催化下，同与叠氮酸在室温 下反应，可生成n 烃：基取代酰胺叠氮酸可由叠氮化钠与浓硫酸在氯仿或苯中反应 制备，也可将叠氮化钠直接加到酮与硫酸的混合物中生成f 1 9 i 。它在反应机理上与 b e e k m a n n 重排类似。近年来发现，除了用叠氮酸外，烷基叠氮化合物与酮或分子内 有叠氮基的酮，在l e w i s 酸( t n 三氟乙酸【捌、三氯化铝、氯化亚锡、四氯化钛1 2 1 1 ) 的催化下，均可发生相应的重捧反应，生成相应的酰胺。 重氮酮的氨解可生成多一个碳原子的酰胺。该反应通常使用氧化银、硝酸银作 为催化剂吲 结合中间体3 的结构我们选择了以蒽醌为起始原料，通过插入反应来制取中间 体3 此反应原料易得、简单易行，而且研究得较为透彻。选择的插入试剂为叠氮 酸，它是由浓硫酸和叠氮化钠在反应体系中直接制备参加反应。我们认为叠氮酸对 蒽醌的插入反应机理为s c h m i t 重捧反应：叠氮酸对蒽醌加成生成叠氮醇 ( a z i d o h y d r i n ) ，它进而生成亚酰胺双氮箱离子，进而失去一分子氮生成如图1 3 中 所示韵正离子，该正离子存在共振体水作为亲核试剂与其发生加成，脱去氢正离 5 青岛大学硕士学位论文 子而生成烯醇式结构，然后发生酮烯醇互变异构，得到产物内酰胺中间体3 嘲嗍 反应机理如图卜3 所示结合插入反应的研究进展情况，我们认为该反应机理是可 行的。 书一肇 0 一嗡 螨立嗡一妫 圈i - 3 插入反应机理 4 、催化氢化反应研究进展 羰基化合物( 醛、酮等) 是有机合成中最常用的中间体它不仅最广泛的存在 于自然界，热切已有合成方法制得。醛、酮经过还原反应可以直接得到烃，是合成 烷烃及芳烃的常用方法。醛酮可用多种方法还原为烷烃或芳烃最常用的方法有： 在强酸性的条件下用锌汞齐直接还原为烃( c l c m m c n s c n 反应) ；在强碱性条件下， 首先与肼反应成腙，然后分解为烃( 黄鸣龙反应) ；催化氢化还原和金属氢化物还原。 在酸性条件下，用锌汞齐或锌粉还原醛基、酮基为甲基、亚甲基的的反应称为 c l c m m c n s e n 反应锌汞齐是将锌粉或锌粒用5 l0 9 6 的二氯化汞水溶液处理后制得。 c l c m m e n s e n 反应历程常见的有两种解释。碳离子中间体历程i 冽，自有机中间体历程 【捌。c l c m m e n s c n 还原反应几乎可应用于所有芳香脂肪酮的还原，反应易于进行且产 率较高，而且第五分子中有羧酸、酯、酰簦羰基存在时，可不受影响。 醛酮在碱性条件下，与水合肼缩合成腙进而放氮分解转变为甲基和亚甲基的反 应称为w o l l f - 黄呜龙反应。该反应弥补了c l e m m e n s e n 反应的不足，它适用于对酸敏 感的吡啶、四氢呋哺衍生物，对于甾族羰基化合物极难溶的大分子羰基化合物尤为 合适。但由于在酸性或碱性条件下中问体3 会水解，因此不能用以上两种方法合成 6 第一章文献综述 中间体4 用金属复氢化物和催化氢化还原羰基化合物，通常得到相应的醇。但对某些特 定结构的羰基，在一定条件下，也可进一步氢解还原得到相应的烃其应用的范围 远不如c l e m m e n s e n 反应和黄明龙反应那样普遍。与脂肪族醛酮不同，钯是芳香族 的醛酮氢化十分有效的催化剂在加压或酸性条件下，所生成的醇羟基能进一步氢 解，最后得到甲基或亚甲基。氢化法是还原芳酮为烃的有效方法之一 在中间体4 的合成中我们选择p d c 作为催化剂，反应在吸收一分子氢气后中止， 能得到收率很高的醇，延长反应时间，特别是在高温或酸的存在下将发生氢解，同 时形成甲醛或亚甲基化合物i 册反应的原理如图1 4 的方程式所示 爸景芬h 詈奄 圈1 4 碳催化反应原理图 依据以上的分析我们认为该反应机理是可行的 5 、氯代反应研究进展 在反合成分析过程中我们注意到，中阃体4 存在互变异构体，如图1 - 5 所示。 0 渤奶 圈1 - 5 中问体4 的互变异构体 4 其互变异构体的结构可以看作烯醇结构因此，中间体4 的氯置换相当于醇羟基的 氯置换 醇羟基的氯置换是制备氯化物的重要方法，常用的氯化剂有氢氯酸、含磷的氯 化物和含硫氯化物等，极大多数属于醇羟基被氯负离子亲核取代的机理。 在醇的氯置换反应中，活性较大的叔醇和苄醇等可直接用浓盐酸或氯化氢气体， 而伯醇常用l u c a s 试剂( 浓盐酸一氯化锌) 进行氯置换 7 青岛大学硕士学位论文 氯化亚砜是常用的良好试剂，因为反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体， 易挥发除去而无残留物，经直接蒸馏可得纯的氯代烃 醇和三氯化磷或五氯化磷对醇羟基的取代反应也是经典的氯代反应这类氯化 剂的活性比氢氯酸大，与后者相比，重排副反应也较少。其中三氯化磷的引用较多。 三氯氧磷也是常用的氯代试剂，在作氯代试剂的同时兼作溶剂，需要较为剧烈 的实验条件才能反应。对于缺n 电子杂环上羟基的氯置换反应则相对比较容易，单 独应用氧氯化磷( 有时需用叔胺或吡啶等缚酸剂) ，也能得到较好的结果。 由于中间体4 的结构相当于烯醇结构，羟基的活性较低，在氯置换反应中应用 的氢氯酸、氯化亚砜均不能获得满意的结果。因此我们选择三氯氧磷作氯代试剂同 时兼作溶剂、使用n n 一而甲基甲酰胺唑缚酸剂，并在较为剧烈的条件( 温度在1 0 0 以上，体系轻微回流) 下进行氯置换反应，我们认为该反应的机理为氯负离子的亲 和取代机理，如图1 缶所示： 0 奶渤 咝k h c i 圈l _ 氯代反应机理 我们认为该机理是可行的。 6 、腈基取代反应 腈基取代反应的机理为卤代烃与金属氰化物作用是合成腈常用的方法。氰化钠 是最常用的金属氰化物。中间体5 具有类似乙烯卤的结构，反应活性低，须用强的 亲核试剂才能将其中的氯置换下来。为增强氰化钠的亲核性i 我们选择极性强的二 甲亚砜作溶剂。由于二甲亚砜强烈的溶剂化作用，使氧氰根的亲核能力大大增强， 尽管中间体5 的反应活性较低，仍能在较温和的条件下与氢氰根发生亲核取代，得 到中间体6 。反应机理如图i - 7 所示；由于腈基取代反应较为简单，我们未对其反 8 n b a 芘 第一章文献综述 应机理作过多探讨 图1 7 腈基取代反应机理 ， 7 、氰基还原反应研究现状 腈可由氯代烃制备，易水解为羧酸并还原为伯胺，是间接引入羰基及胺基的常 用方法之一。 腈的还原主要使用催化氢化和金属氢化物还原法。由于腈易水解为羧酸，故不 宜采用活泼金属与酸的水溶液作为还原体系。 催化还原可在常温常压下用钯或铂作催化剂，或在加压下用活性镍作催化剂， 通常其还原产物中除伯胺外，还得到大量的仲胺。这是由于所生成的伯胺与反应的 中问产物亚胺发生副反应的结果。 为了避免生产仲胺的副反应，可采用钯、铂或铑为催化剂，在醛酸或酸性溶剂 中还原，使产物伯胺成为铵盐从而阻止加成副反应的进行；会用镍作催化剂，在溶 剂中加入过量的氨，使脱氨反应不易进行，从丽减少副反应产物。 氢化锂铝可以还原腈为伯胺，为使反应进行完全，通常加入过量的氢化锂铝， 以防止减少副产物的生成。通常将腈慢慢滴加到还原荆中制备低分子量的胺时， 常用高沸点溶剂如二( 2 - 7 氧基乙基) 醚l 冽。 乙鹏烷可在温和条件下还原腈为伯胺，分子中的硝基、卤索等可不受影响。 氢硼化钠通常不能还原腈基，但在加入活性镍、氯化钯等催化剂的条件下还原 反应可顺利进行 在中间体7 的还原过程中要同时还原底物分子的腈基和腈基母环上的碳氮双 键，对还原剂的还原能力要求较高，我们在实验中选择了还原能力较强的氢化锂铝 作还原剂在无水、氮气保护的条件下，可以获彳导较为理想的反应结果。反应中氢 化锂铝现在浓硫酸中质子化，生成氢化铝，然后氢化铝再进行加氢还原。反应的机 理如图1 - 8 所示：我们认为该机理是可行的。一 9 青岛大学硕士学位论文 呵詈r 孥心 号罾 圈1 - 8 腈基还原机理 8 、咪唑成环反应研究进展 中间体7 通过咪唑成环反应可以制的中间体8 。 咪唑及其衍生物也是一类重要的医药中间体。许多眯唑的衍生物就存在于生物 机体中 眯唑的合成方法主要有四种。一是乙= 醛法，由乙二醛、甲醛与硫酸铵作用而 得；二是邻苯二胺法，以邻苯二胺为起始原料，与甲酸环和生成苯并咪唑，在经双 氧水反应开环为4 ，5 一二羧基眯唑，最后脱羧而得咪唑：三是由乙二胺( 或丙二胺) 与丙腈( 乙腈) 反应制得；四是气相催化法，由甲酰胺、己二胺反应制得( z g - s 2 1 。 某些最有效的n 拟交感神经药物实际上都含有个眯唑环构成的药效基团部 分。这种相应的环系可用各种方法形成，其中较常见的方法采用具有酸氧化水平( 腈、 亚胺醚) 的碳原予的化合物与乙二胺缩合制得。例如，苯并噻吩乙腈衍生物( 1 2 1 ) 与乙二胺反应，得肾上腺能a 一激动剂甲噻嗯唑啉( m e t i z o l i n e ，1 2 2 ) 反应式如图 l 鼍9 所示。 ( 1 2 1 ) 1 1 2 2 ) 图1 9 甲噻聪唑啉合成方程式 在中闽体7 的合成过程中我们结合其结构的特殊性参考上述方法，采用溴化氰 法一步成环制得了中间体8 ，实验结果比较理想。在反应中我们将中间体7 溶于甲 酵中，然后加入现制的溴化氰与其反应，在室温下反应2 0 h ，可以制得浅黄色的固 体，用甲醇乙醚重结晶，得到中问体8 其可能的反应机理如图1 1 0 所示；我们 认为该机理是可行的。 第一章文献综述 b r c n m e o h 图 - 1 0 睬畦成环反应机理 9 、成盐酸盐反应的研究 有机化合物的盐酸盐的制法通常直接用氯化氢置换的方法。将化合物的氢溪酸 盐溶于有机溶剂中，与同样溶于有机溶剂中的氯化氢反应制得 由于有机化合物的盐酸盐的制备技术比较成熟，操作比较简单，具体试验的收 率也比较理想，达到了9 0 ，因此我们对成盐酸盐的反应的工艺条件未作过多探讨 综上所述，此合成路线是可行的我们将对影响各步反应的各个条件在厦门面的章节中进 行详细的论述 1 1 青岛大学硕士学位论文 第二章中间体3 二苯 b ，。e 氮杂卓一6 ，1 卜二酮的合成研究 1 、插入反应机理 中一啪 原料2 中间体3 图2 - 1 插入反应方程式 以葸醌为起始原料，通过插入反应可以制得中间体3 ，反应方程式如图2 1 所示。 选择的插入试剂为叠氮酸，它是由浓硫酸和叠氮化钠在反应体系中直接制备参加反 应。叠氮酸对蒽醌的插入反应机理为s c h m i t 重排反应：叠氮酸对葸醌加成生成叠氮 醇( a z i d o h y d f i n ) 它进而生成亚酰胺双氮绘离子，进而失去一分子氮生成如图2 - 2 中所示的正离子，该正离子存在共振体。水作为亲核试剂与其发生加成。脱去氢正 离子而生成烯醇式结构，然后发生酮烯醇互变异构，得到产物内酰胺中间体3 。p 3 i 卅 反应机理如图2 2 所示： 啭吣 醛卫喵一啪 图2 2 插入反应机理 2 、合成过程讨论 影响插入反应的因素主要有反应时间、物料配比、反应温度。另外，由于叠氮 肇 第二章中间体3 - 一二苯【b ，c 】氮杂卓- 6 , 1 1 二酮的合成研究 酸对蒽醌的插入反应为非均相( 气一固) 反应，因此传质和传热效率也会对反应产生 影响，反应结束后的处理方法也会对反应产生影响。我们对影响反应的主要条件作 了较为详细的考察。 2 1 反应时间的影响 由于蒽醌为主原料，而叠氮化钠为无机物，在反应结束后容易从反应体系中移 除，为使蒽醌反应完全，我们选择叠氮化钠过量，在蒽醌与叠氮化钠的摩尔比为 1 ：2 5 ，反应温度为4 0 ( 2 的情况下，分别考察了不同反应时间对插入反应的影响， 用薄层色谱指示反应结果不同反应时间的收率情况如表2 - 1 所示。从表2 1 中 可以看出，当反应时间少于4 小时反应未完全，而单纯延长反应时间并不能使反应 收率增加，因此反应进行4 小时即可。 表2 1 不同反应时问的收率情况 2 2 物料配比的影响 物料配比方面，由于蒽醌为主原料，而叠氮化钠为无机物，在反应结束后容易 从反应体系中移除，为使蒽醌反应完全，我们选择叠氮化钠过量。在反应温度为 4 0 ，反应时问为4 小时的情况下，我们分别考察了蒽醌与叠氮化钠的不同摩尔比 对产率的影响，用薄层色谱指示反应结果。其结果如表2 - 2 和图2 3 所示。其中a 是原料点蒽醌，b 是产物点中间体3 。展开剂为石油醚与乙酸乙酯，其体积比为4 ：1 由薄层色谱可以看出当葸醌与叠氮化钠的摩尔比为1 ：1 5 时体系中仍存在原料蒽 醌，1 ：2 时原料点已经消失，单纯增加叠氮化钠的量产物的收率没有明显的增加。 因此我们认为反应的较佳摩尔比为1 ：2 。 表2 - 2 不同摩尔比的产物收率 青岛大学硕士学位论文 圈2 3 不同摩尔比的收率情况 2 3 反应温度的影响 反应温度对插入反应的影响体现在两个方面。一方面由于插入反应为放热反 应，且随着叠氮化钠的加入反应体系中即有叠氮酸生成，如果反应温度过高，则叠 氮酸挥发较多，会导致反应产率降低；另一方面是对反应速度的影响即如果控制反 应温度过低，则会降低反应的速率，使反应不充分，产率也会下降。因此我们在葸 醌与叠氮化钠的摩尔比为1 ：2 ，反应时间为4 小时的情况下分别考察了反应温度对 插入反应的影响，用薄层色谱指示反应结果其结果如表2 - 2 所示。其中a 是原 料点葸醌，b 是产物点中间体3 ，c 使杂质点。展开荆为石油醚与乙酸乙酯，其体 积比为4 ：1 从表2 - 2 和图2 - 5 中可以看出当反应温度为3 5 时，即使延长反应时 间到5 小时，反应也不能进行完全，t i e 检测体系，仍发现有未反应完的原料；当 反应温度为4 0 时，4 小时即可反应完全；而当反应温度超过4 5 时，副反应明 显加剧，体系取样点板，有较明显杂点且产率下降明显，低于8 0 。因此我们确定 4 0 为较佳的反应温度。 表2 - 2 不同温度时的收率情况 1 4 图2 - 5 不同温度的收率情况 2 4 - 其它条件的影响 叠氮酸对蒽醌的插入反应为非均相( 气一固) 反应，反应效果差，不利于传质、 传热，而且原料有效利用率低，产率不高因此我们采用浓硫酸作为溶剂，将反应 转变为气液相反应，有效促进了传质传热，提高了原料葱醌的利用率。这是因为蒽 醌在浓硫酸中的溶解度较大，利于反应均相进行；其次，浓硫酸可与叠氮化钠反应 生成叠氮酸，可使反应体系中叠氮酸浓度保持一定，不至于过高或过低，有利于反 应的平稳进行和叠氮化钠充分参与反应。反应过程会产生大量氮气，如不及时排出， 会导致体系膨胀溢出另外，当体系局部过热时，会加快叠氮酸的分解，影响反应 收率，因此保持良好的搅拌也是十分重要的。在具体实验过程中，我们使反应尽量 在良好的搅拌条件下进行，未对此因素进行迸一步考查 反应结束后，搅拌下将反应混合物加入体积比为4 ：1 的乙醇，水中，由于原料葸 醌仍溶解在液相，而产物中间体所3 则从液相析出，从而实现了产物从体系中的分 离；通过对过滤后滤液取样用薄层色谱展开，未发现有产物中间体3 ，故未对后处 理方法进行进一步的研究。 3 、插入反应小结 通过对以上各反应条件的考察我们确定了插入反应的较佳工艺参数：蒽醌与叠 氮化钠的摩尔比为1 ：2 ，反应温度为4 0 经过4 小时产物中间体3 的收率可达 9 2 4 。实验过程如下： 将4 0 m l 浓硫酸加到反应器中，搅捧下加入4 9 ( 1 9 2 m m 0 1 ) 蒽醌，搅拌使其溶 1 5 青岛大学硕士学位论文 解充分，搅拌下分批加入3 0 9 n a n 3 ( 4 6 1 m m 0 1 ) ，加完后于4 0 c 反应约4 h r ，用波层 色谱( t l c ) 检测反应终点，展开剂：p e e t o a c = 4 1 , 反应结束后，搅拌下将反应液加入乙醇，水( 体积比：1 2 8 m l 3 2 m l ) 中，静置 2 h ，抽滤，将滤饼水洗至中性，干燥。称重，得灰白色固体3 7 9 ，产率：9 2 4 4 、产物的光谱鉴定 我们分别用红外吸收光谱、质谱和核磁共振氢谱和核磁共振碳谱对产物进行结 构确证【3 5 删，仪器的型号及测试条件见附录。 产物的红外吸收光谱显示。在3 2 9 9 6 c m - 1 处存在n h 的伸缩振动，1 6 4 7 2 c m - h 和1 5 8 7 2c m 1 处分别存在酰胺羰基与饱和羰基的伸缩振动提示产物中存在酰胺及饱 和羰基； 产物分子中酰胺氮上的氢为活泼氢，在电子流的轰击下容易丢失，因此在产物 的质谱中应该出现质核比为2 2 2 0 的m 1 蜂。产物的质谱在2 2 2 o 处出现强度为6 0 的m 1 吸收峰，与我们的分析相吻合； 产物的核磁共振氢谱化学位移为8 1 5 处为酰胺的n h 质子峰，提示分子中存在 酰胺基； 产物的核磁共振碳谱化学位移1 9 3 1 和1 6 6 1 处分别为饱和酮的羰基碳和酰胺 的羰基碳，化学位移1 3 8 9 1 2 1 1 之间的1 2 个碳为苯环上的芳香碳，提示产物分 子中存在两种羰基碳，与产物的结构吻合 综合产物的红外吸收光谱、质谱和核磁共振氢谱和核磁共振碳谱，我们认为所 合成化合物就是中间体3 二苯 b ，e 氮杂卓一6 ，n 一二酮。 苎三童皇塑堡! = ! ! ：三墨：三苎也! ! ! 墨垄皇鱼塑箜全堕塑壅 第三章中间体4 1 1 一二氢一二苯 b e 氮杂卓_ 6 一酮的合成研究 1 、选择性还原反应机理 中间体3 在通过选择性催化还原反应可以制得中问体4 。由于底物中间体3 的 结构中同时存在饱和羰基和酰胺羰基，我们希望还原饱和羰基而保留酰胺羰基，因 此反应对催化剂的要求较高。在实验中我们选择p d c 作为催化剂，钯对脂肪族的羰 基化合物的氢化不太活泼，但对芳香醛、酮的还原却很有效，在吸收一份子氢气后 中止反应，能得到收率很高的醇，延长反应时间，特别是在高温或酸的存在下将发 生氢解，同时形成甲醛或亚甲基化合物闱。我们认为反应中冰醋酸起到质子化溶剂 的作用，增加了反应过渡态的稳定性，从而促进反应的进行。反应的原理如图3 1 的方程式所示。 鸯。7 母、芬h 毒露 2 、合成过程讨论 影响催化还原的主要因素有催化剂的用量、氢气的压力、反应时间。另外，反 应温度、反应时问也会对反应产生影响。我们分别进行了讨论。 2 1 催化剂用量的影响( 以p d c 催化剂占底物中间体3 的质量分数计) 通常来说，增加催化剂的量能够促进氢化反应。但在本反应中若不加冰醋即使 使用了2 0 ( 质量) 的p d c 催化剂，反应仍不能进行对于催化氢化反应的机理，如 吸附作用、溶剂效应、传质过程及反应动力学等都已有大量的文献论述1 4 。这里不 做详细的探讨。 在5 0 ，1 2 0 r a l 冰醋酸，5 0 0 k p a 起始氢气压力下，我们考察了催化剂用量与反应速 度的关系，结果如表3 。l 所示，当催化剂用量为1 0 时，反应启动快，吸氢速度快， l o d , 时就能完成反应当催化剂用量为5 时，反应速度明显减慢，需2 0 小时才能完 成反应。但当将催化剂用量增至2 0 时，反应速度虽有所加快，但与催化剂量的增加 不成比例，出现这种现象的原因可能是由于催化剂用量达到一定值后反应的速度即 由气一液一固三相问的互相扩散来决定，而此时的搅拌状态已不能把所有的催化剂有 青岛大学硕士学位论文 效地形成悬浮体，部分催化剂并未参加反应因此我们认为催化剂用量约为1 0 9 时可 以使反应高效率进行，同时从经济角度考虑又不浪费价格较昂贵的p d c 催化荆 表3 1 催化剂用量的影响 2 2 氢气压力的影响 氢气压力的高低能够明显地影响反应的速度，高的氢气压力意味着反应物氢气 的浓度大，可以提高氢化反应的速度。类似的p d c 催化反应，所需的氢气压力较高， 通常需要大约1 0 0 0 k p a ，我们在实验中使用冰醋酸作为助剂，在较低的氢气压力下就 能使反应进行。在反应温度在5 0 ，p d c 催化剂用量为1 0 , 6 ，冰醋酸用量为1 2 0 m l 的 反应条件下我们考察了氢气起始压力对反应速度影响，实验结果如所预料的那样， 氢气压力增大，催化氢化反应的速度加快，反应完成用的时问变短表2 - 5 列出了起 始氢气压力对反应速度影响的实验结果，从表3 2 中可以看到，当起始氢气压力为 1 0 0 0 k p a 时，4 d , 时即可完成反应，氢气压力为8 0 0k p a 时，氢化反应需要7 5 d , 时完 成，氢气压力为4 0 0 k p a 时，氢化反应则需要l o d , 时才能完成，但是当起始氢气压力 为1 0 0 0 k p a ，且没有冰醋酸存在时，4 d , 时未见压力明显降低，说明没有反应发生。 考虑到实验室操作的简便性，我们选择了在较低的起始压力下即5 0 0 k p a 进行反应。 表3 2 不同氢气压力下的反应情况 2 3 反应时间的影响 在催化剂用量约为1 0 , 6 ，氢气分压为5 0 0 k p a ，反应温度为4 0 1 2 的情况下，分别 考察了不同反应时间对插入反应的影响，用薄层色谱指示反应结果。不同反应时间 的收率情况如表3 - 3 所示从表3 3 中可以看出，当反应时间少于1 0 小时反应未 完全，而单纯延长反应时间并不能使反应收率增加，因此反应进行l o 小时即可。 表3 - 3 不同反应时间的收率情况 1 8 2 4 、反应温度的影响 一般来说，不同的催化氢化反应需要的反应温度不同，有的催化氢化反应室温 时反应速度较慢，通常可以通过提高反应温度来加快氢化反应速度。在起始氢气压 力为5 0 0 k p a ，催化剂用量为1 0 ，冰醋酸用量为1 2 0 m l 的条件下我们研究了一定温度 范围内温度对催化氢化反应速度的影响。表3 _ 4 列出了反应温度对催化氢化反应速度 影响的结果。从表3 - 4 可以看出，在4 0 5 0 的温度区域内，温度对催化氢化反应 的速度影响不大，反应均可以在一定时间内都能完成。但是我们在实验中发现当反 应温度低于3 0 时，反应速度大大降低，这可能是由实验中使用的溶剂冰醋酸在低 温下反应体系流动性差引起传质不畅所致。当反应体系中没有冰醋酸存在时，催化 氢化反应不能进行 表3 - 4 不同反应温度的反应情况 3 、催化还原反应小结 通过对以上各个反应条件的考察我们确定了催化氢化反应的较佳工艺参数：在反应温度在 5 0 ，p d c 催化剂用量为1 0 ，冰醋酸用量为1 2 0 m l 的反应条件下，反应能够在l o 小时完成， 收率为9 2 揣。实验过程如下 将中间体3 ( 4 4 6 岛2 0 m m o i ) 加到h o a c ( 1 2 0 m 1 ) 中，再加入1 0 p d c ( 1 0 6 9 ) ， 在5 0 氢化1 0 小时，蒸去h o a c 后，加水( 1 0 0 m 1 ) ，得大量沉淀，抽滤，干燥 母液用氯仿( 5 0 m i 3 ) 萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂， 得固体。与抽滤固体合并，得浅黄色固体即为中间体4 产率9 2 4 。 熔点：2 0 0 2 0 2 。 4 、产物的光谱鉴定 我们分别用红外吸收光谱、质谱和核磁共振氢谱和核磁共振碳谱对产物进行结 构确证，仪器的型号及测试条件见附录。 青岛大学硕士学位论文 产物的红外吸收光谱显示j 在3 2 9 9 6 c m - 处存在n h 的伸缩振动，1 6 4 7 2 c m - 存在酰胺羰基伸缩振动，而1 5 8 7 2c m 处的饱和羰基的伸缩振动消失。2 9 5 9 8c 一 则出现亚甲基的c h 伸缩振动，提示产物中仍存在酰胺羰基而饱和羰基已经被还原 为亚甲基； 产物分子中酰胺氮上的氢为活泼氢，在电子流的轰击下容易丢失，因此在产物 的质谱中应该出现质核比为2 0 8 0 的m 1 峰。产物的质谱在2 0 9 0 出现强度为1 0 0 的分子离子峰，在2 0 8 0 处出现强度为6 0 的m 1 吸收峰，与我们的分析相吻合； 产物的核磁共振氢谱化学位移为8 1 5 处为酰胺的n - h 质子峰，化学位移为3 8 7 为亚甲基的质子峰，提示分子中存在酰胺基和亚甲基； 产物的核磁共振碳谱化学位移1 6 8 8 处为酰胺