（应用化学专业论文）香料化合物3甲基2羟基环戊2烯1酮的合成研究.pdf

沈阳化工学院硕：l 学位论文中文摘要 摘要 以丙酸乙酯、草酸二乙酯和丙烯酸乙酯为主要原料，经c l a i s e n 酯缩合、m i c h a e l 加成、d i e c k m a n n 酯缩合和水解脱羧4 步反应，合成了香料化合物3 一甲基一2 一羟基一环戊 一2 一烯一卜酮，并对各步反应的工艺条件进行了较细致的研究，产品总收率达5 1 0 9 。首 先利用单因素法来讨论第一步c l a i s e n 酯缩合反应的适宜条件，即为n ( 丙酸乙 酯) ：n ( 草酸二乙酯) = l ：1 2 ，反应时间为3 h ，温度为6 0 ，中间产物2 一甲基一3 一羰基一 丁二酸二乙酯收率达8 1 5 8 。第二步采用正交实验的方法对m i c h a e l 加成、d i e c k m a n n 酯缩合反应进行探讨，较适宜的条件为n ( 2 - 甲基一3 一羰基一丁二酸二乙酯) ：n ( 丙烯酸 乙酯) = l ：1 8 ，反应时间为7 5 h ，反应温度为8 0 c ，产率为6 5 8 2 。并利用验证实 验和放大实验进一步证实了以上条件。最后水解脱羧反应中，在反应温度9 0 9 5 c 下，用 w ( p o 。) = 5 0 的磷酸溶液脱羧基，其用量为每0 0 5 m 0 1 5 一甲基一3 ，5 一二乙酯 基一环戊一2 一烯一2 一羟基一卜酮加入4 0 m l 磷酸溶液。反应l o h 后，得到最终产品，产 率9 5 1 7 。在确定了4 步合成反应的适宜工艺条件后，为了简化反应步骤、提高产率， 又对“一锅煮”法合成香料3 一甲基一2 一羟基一环戊一2 一烯一1 一酮作了初步的研究，其总产率 约为3 0 2 2 。合成的产品经红外光谱、核磁共振波谱( h - n m r 和”c - n m r ) 鉴定，证明 是目标产物。 关键词：3 - 甲基一2 一羟基一环戊一2 一烯一1 一酮，丙酸乙酯，草酸二乙酯，丙烯酸乙酯，合成 沈阳化工学院硕士学位论文 英文摘要 a b s t r a c t p e r f u m e r yc o m p o u n d3 - m e t h y l 一2 一h y d r o x y c y c l o p e n t 一2 一e n 一1 一o n ew a sp r e p a r e db ye t h y l p r o p i o n a t e ，d i e t h y lo x a l a t ea n de t h y la c r y l a t et h r o u g hc l a i s e ne s t e rc o n d e n s a t i o n ，m i c h a e l a d d i t i o n ，d i e c k m a n ne s t e rc o n d e n s a t i o na n dd e c a r b o x y l a t i o nr e a c t i o n si n t o t a l5 1 0 9 y i e l d , a n d t h ec o n d f f i o n sw e r ei n v e s t i g a t e d t h ei n t e r m e d i a t e2 - m e t h y l 一3 一o x o b u t a n e d i o i ca c i d d i e t h y le s t e rw a ss y n t h e s i z e di n8 1 5 8 y i e l db yc l a i s e ne s t e rc o n d e n s a t i o n ，a n dt h es u i t a b l e c o n d i t i o n sw h i c hw a sd e t e r m i n a t e dt h r o u g hs i g l ef a c t o rm e t h o dw e r et h a tt e m p e r a t u r e6 0 r e a c t i o nt i m e3 ha n dn ( e t h y l p r o p i o n a t e ) ：n ( d i e t h y lo x o l a t e ) 2 1 ：1 2 t h eo p t i m u m c o n d i t i o n so fm i e h a e la d d i t i o na n dd i e c k m a n ne s t e rc o n d e s a t i o nr e a c t i o n sw e r e t e m p e r a t u r e 8 0 r e a c t i o nt i m e7 5 ha n d n ( 2 - m e t h y l 一3 一o x o - b u t a n e d i o i c a c i d d i e t h y l e s t e r ) ：n ( e t h y la c r y l a t e ) = 1 ：1 8 t h e n t h e s ea b o v ee o n d i o n sw h i c hw e r ed e t e r m i n e d t h r o u g ho r t h o g o n a lt e s tw e r ee o m f i r m e db yv e r i f i c a t i o ne x p e r i m e n t sa n de n l a r g e m e n t e x p e r i m e n t s a n d t h ef i n a lp r o d u c tw a so b t a i n e di n9 5 1 7 y i e l db yh y d r o l y s i sr e a c t i o n w i t hh 3 p 0 4 【w ( h 3 p 0 4 ) = 5 0 a sc a t a l y s t ，r e a c t i o nt i m e1 0 ha n dt h ev o l u m eo f h 3 p 0 4 s o l u t i o n4 0 m l p e ro 0 5 m e l5 一m e t h y l - 3 5 - d i c a r b e t h o x y - 2 - c y c l o p e n t e n 一2 一e l - 1 - o n e t os e e k a e f f i c i e n ts y n t h e t i cr o u t e ，a tl a s t ，“o n ep o t ”s y n t h e s i so f 3 - m e t h y l - 2 一h y d r o x y - c y c l o p e n t - 一2 - e n - 1 - o n ew a ss t u d i e d t h em o l e c u l a rs t r u c t u r eo f t h ef i n a lc o m p o u n dw a si d e n t i f i e db y i r ，1 h n m ra n d1 3 c n m ra n a l y s i s k e yw o r d s ：3 - m e t h y l - 2 - - h y d r o x y - c y c l o p e n t - 2 - e n - 1 - o n e ；e t h y lp m p i o n a t e ；d i e t h y l o x a l a t e ； e t h y la c r y l a t e ；s y n t h e s i s i i 沈阳化工学院学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工 作及取得研究成果。除文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包 含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究 所作的贡献也已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 研究生签名：日期： 沈阳化工学院学位论文使用授权声明 沈阳化工学院有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档， 可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和 纸质论文的内容相一致。在保密期外，允许论文被查阅和借阅，可以公 布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 报刊刊登) 授椒 沈阳化工学院研究生部办理。 研究生签名：导师签名：日期： 沈阳化工学院硕士学位论文 第一章引言 第一章引言 香料香精是一种应用广泛的工业原料，它是食品，医药，日用品，卫生工业，劳动 保护制品以及其他工业的重要原料，与国计民生密切相关。 香料，亦称香原料，是一种能被嗅感嗅出气味或昧感品出香味的物质，是用以调制香 精的原料。香料的分类可以简要列表如下。 一动物性天然香料 j 一天然香料l 植物性天然香料 l 人造香料r 譬离香料 l 合成香料 天然香料均来源于自然界中的动物或植物。动物性天然香料常用者只有麝香、灵猫 香、海狸香、和龙涎香四种，而植物性天然香料是以自然界中植物的花朵、叶、枝、皮、 根、茎、草、果、籽、树脂等为原料，经水蒸气蒸馏法、压榨法、浸提法或吸收法制取 的产a t “，其中大部分是精油。因此，人们习惯将植物性香料称为植物精油。其中用于 香料工业的精油品种已达5 0 0 种以上，分属5 7 科植物，主要成分是萜烯、倍半萜烯、 芳香族和脂肪族等有机化合物。早在1 0 0 多年前，人们就开始研究天然香料精油的组 成，到本世纪初，从精油中分离出了单体，并应用化学方法将单体加工成价值更高的衍 生物。例如，从山芥子油分离柠檬醛，进一步合成紫罗兰酮或甲基紫罗兰酮；从香茅油 中分离香叶醇、香茅醛和其他萜烯，进一步加工成其他萜类香料等。 广义的合成香料也称单体香料，这是相对天然香料而言，因此天然香料也可称为复 体香料。其中单离香料是指主要以天然香料为原料，通过蒸馏、萃取等各种方法制取的 香料。合成香料指的是采用各种原料，其中也包括从天然香料中分离出的单离香料为原 料，通过各种化学合成手段制得的香料。这类香料数量最大，占单体香料的绝大部分。 合成香料可以从原料来源、合成方式、香气特征和化学结构等方面进行分类。按照化学 结构分类法，合成香料可分为烃类、醇类、酚类和醚类、醛类、酮类、缩醛和缩酮类、 羧酸类、酯类、内酯类、含氮、含硫、含卤以及杂环化合物等【2 j 。 合成香料始于1 9 世纪，1 8 3 4 年问世的硝基苯是合成香料家族中出现最早的品种。 兹后，发现冬青油的主要成分为水杨酸甲酯、苦巴旦杏的香成分是苯甲醛，接着水杨酸 甲酯和苯甲醛也相继出现。近2 0 年来，精细有机合成化学的发展，以及日化和食用两 大类香精配方中对各种香气与香味特征的合成香料的大量需求，促进了合成香料的飞速 发展。据统计，5 0 年代合成香料品种约3 0 0 种，6 0 年代约7 5 0 种，7 0 年代达3 1 0 0 种，目前已开发到6 0 0 0 种以上。与天然香料相比，合成香料具有性质稳定，原料易得， 价格低廉等优点。合成香料是香料工业的重要组成部分，目前日用香料约8 0 为合成 香料，食用香料中5 0 为合成香料。食用香料是一类使食物加香的添加剂。有的同时 还赋予食品特殊的风格和滋味。近2 0 年来，食用香料发展很快，世界香料工业1 9 7 8 年 沈阳化丁学院硕士学位论文 第一章引言 的销售总额为3 6 亿美元，1 9 9 5 年超过1 0 0 亿美元。世界上食用香料的生产和销售 主要集中在美国的i e f 有限公司，f d o 公司，u f 公司等等，还有荷兰，瑞士，德 国，日本等】2 家大型香料公司，其销售额占世界实用香料总销售额的5 0 以上。近 十多年来，我国的香料工业也得到长足的发展，1 9 9 0 年全国香料生产厂已逾百家，总 产量为4 4 7 8 0 吨，其中香料为2 2 2 2 9 吨，香精为2 2 5 5 9 吨，但是我国的食用香料无 论在品种和产量方面与美日等国相比差距较大。为了适应食品工业的需要，必须加快食 用香料的开发和应用。 本项研究课题就是合成一种食用香料一一3 甲基2 羟基环戊一2 一烯1 酮 ( 3 - m e t h y l 一2 一h y d r o x y c y c l o p e n t 一2 一e l l 一1 一o n e ，简称甲基环戊烯醇酮) 。据文献报道，从本 世纪6 0 年代起，就有学者用一些杂环化合物或比较复杂的原料来合成此化合物，但无 论从产率和产量上都很低，而且合成路线和催化剂的选取也不是很完善。随着大批的学 者和专家的不懈努力，合成此化合物的工艺路线得到长足的发展并趋于完善，在产量和 产率上也有很大的提高，在我国，由于生产甲基环戊烯醇酮的成本高，国际竞争力不强， 所以现在急需一种原材料简单易得，价格低，产率高，设备投资少的合成方法。因此，我 们的课题就是在翻阅大量的文献书籍的基础上，确定以丙酸乙酯法为这次课题的合成路 线。 该课题目的在于探索新的更经济、更环保的合成路线来制备香料甲基环戊烯醇酮， 并探讨其适宜的合成工艺参数。制备甲基环戊烯醇酮的方法绝大部分为人工合成，但大 部分方法的原料不易得，条件要求苛刻，使得成本较高。在本课题中以丙酸乙酯和草酸 二乙酯等为合成的主要原料，能使反应成本降低，从而达到提高经济效益的目的。该法 的原料常见易得，反应条件温和，不需要使用氯气且无“三废”产生，有潜在的工业 应用前景。若该课题研究成功的话，定会提高各方面的经济效益。 沈阳化工学院硕士学位论文 第二章文献综述 第二章文献综述 香料3 - 甲基- 2 一羟基环戊2 烯一1 酮，是高档、广谱的香料。它为白色结晶固体，具 有枫槭糖浆的甜味，强烈的焦辛甜香，味焦甜，稍似甘草的甜味1 3 ，在稀释溶液里呈槭 糖甘草风味。而且它除了本身固有的香味外，还具有较强的增香和增甜的作用，是一 种良好的增香剂和低热甜味剂。目前在国内外的食品、饮料工业调味品、医用以及烟草、 香精配方中，甲基环戊烯醇酮已得到了广泛的使用。如它可增加烟草的甘草甜香、枫槭 香味，使烟气丰满协调 3 1 ，提高烟草的质量。甲基环戊烯醇酮作为甜味剂在卷烟配方中 的应用见表1 。在日化香精中它也有一定的用途，可用于牙膏和化妆品的加香。它可以 作为原料来进一步合成一些天然的酮类化合物，如具有天然茉莉香气、莱莉油主要香气 成分之一的二氢荣莉酮1 4 等。 甲基环戊烯醇酮由f e m a ( f l a v o ra n de x t r a c tm a n u f a c t r u e sa s s o c i a t i o no ft h e u n i t e ds l a t e s 美国食用香料与提取物制造者协会) 认定为g r a s ( 一般认为安全) ，并经 f d a ( f o o d a n d d r u ga d m i n i s t r a t i o n 美国食品及药物管理局) 批准食用，其f e m a 编号 为2 7 0 0 ，i f r a ( 国际日用香料香精协会) 对其没有限制规定【5 j 。f e m a 的报道用量为： 软饮料1 1 m g k g ，冰淇凌、冰制食品5 6m g k g ；糖果1 8m g g ；烘烤食品1 3m g k g ； 胶冻及布丁1 4m g k g ；胶姆糖8 0 1 5m g k g ；糖浆1 0 一3 0m g 依g 【6 】。实际使用参考： 广泛应用于胡桃及其它坚果、枫槭糖浆、郎姆、焦糖、苏格兰奶油、辛香汤料、葡萄酒 及其它酒类、烟用香精。用于咖啡香精，可作为修饰剂和园和剂1 7 1 。甲基环戊烯醇酮的 国标号为g b t 1 4 1 5 6 1 9 9 3 ( i1 2 4 0 ) 隅】，我国的g b 2 7 6 0 1 9 9 6 规定其为允许使用的食用香 料，主要用以配制槭、熏烟、奶油硬糖和杏子等型香精剀。 由于甲基环戊烯醇酮是一种广谱、食用的增香剂，特别是在咖啡型饮料、咖啡型糖 果中的应用更具特色【1 0 1 ，所以市场需求量大，经济价值高。目前，最大生产国为日本， 其次为美国、瑞士和我国。现如今我国的生产厂家生产甲基环戊烯醇酮的方法主要有己 二酸二乙酯法，呋喃法等。 表1 甜味剂在卷烟配方中的参考用量1 3 】 沈阳化工学院硕士学位论文 第= 章文献综述 2 1 从天然物中得到甲基环戊烯醇酮 甲基环戊烯醇酮最初是在1 9 1 2 年由j m e y e r f e l d 【l l j 从山毛榉树中干馏得到 的木乙酸中提取出来的，还有一些报道提到可以从木材和碳水化合物的热解产物 中提取该物质。1 9 5 4 年，t e n k v i s t1 1 2 】用丙酮来处理云杉木材，并用n a o h 水溶 液水解最后得到该物质。1 9 6 3 年，m a g i a n t u r c o ”】在高温焙烧咖啡豆得的咖啡 油的混合物中，用气相色谱分离出5 种化合物，并用紫外光谱、红外光谱和质谱 确定其结构。从中鉴别出甲基环戊烯醇酮，同时也鉴别出其他的1 ，2 ，环戊二酮化合 物。如下图所示化合物( 1 ) 、( 2 ) 、( 3 ) 、( 4 ) 、( 5 ) 。不久以后，f i l i p i c i l 4 j 等人又在 槭树汁的提取物中发现了它。后人发现，在沸水中从槭树汁到槭糖浆的转变过程 中“溶液经过一段碱性时期在某一段时刻p h 最大值达到9 ”。很明显， 在这种条件下很利于这种化合物的形成。 oo ：3 o h 吡仓洲 l h # h 3 、c h l ( 3 ) ( 4 ) 图1 焙烧咖啡豆得到的5 个化合物 无论是从高温处理木材或是用热的碱液来处理木材，还是从培烧的咖啡豆中得到 ( 1 ) ，这些事实都证明( 1 ) 并不是天然存在的。这也可以从e n k v i s t 的实验中得到证明。 他把木材在氮气流中在1 0 0 下于1 7 的n a o h 溶液中煮沸6 小时，从碱的水溶 液中分离结晶。将结晶用光谱分析确定为( 1 ) 。可是把木材在中性水溶液中即使煮沸时 间再长也得不到( 1 ) 。同样的，把木材置于碱溶液中在常温下也得不到( 1 ) 。基于以上 原因，可见( 1 ) 不是天然存在的，而是需要人工合成。 2 2 甲基环戊烯醇酮的结构 官能团不仅起着取代基的作用，同时也与整个分子结构相关联。一般香气类 似的化合物通常在结构上都具有共同的部分。如图2 中的麦芽酚，甲基环戊烯醇 酮，羟基吡喃酮等，都是从天然产物中分离出来的化合物，这些物质虽然出处各 异，但在化学结构上都具有共同的部分，即环状a - 醇酮体的烯酮结构，其结构模 型如图3 。 0 ：6 。n 0 、c h 。 麦芽酚甲基环戊烯醇酮羟基畦b 喃酮异麦芽酚 图2 与甲基环戊烯醇酮具有类似化学结构的几个化合物 4 。越 叫 。 。 。一甜 自 心 c 0 i o 一【 叶 姐 沈阳化工学院硕士学位论文第二章文献综述 图3 具有环状n 醇酮体的烯酮结构模型 这一共同的局部结构是影响香的重要因素，异麦芽酚亦具有同样的香气，这是由于 烯酮结构也可以是1 3 醇酮体，环内双键上的h ，必须全部被c c 或o c 键所取代，这 种设想曾被p i t t e r 和川濑等人分别通过合成环戊酮等的衍生物，得到进一步证实。不含 氧的六元环q 醇酮也可以具有同样的香气1 2 j 。 m e y e r f e l d 于1 9 1 2 年最先注意到这种感官性能优良的化合物。它的结构具有 双功能基团，两个羰基中的一个已经完全的被烯醇化。这使它本身具有一种令人 愉快的甜香气味，口感涅甜，能提高人的舌、鼻、味觉和嗅觉细胞对香味和香气 的敏感性。 尽管甲基环戊烯醇酮是结构比较简单的化合物，但是其结构的确定在当时却引 起了许多争论。m e y e r f e l d 虽然对其性质作了简单的研究，但他并未得出正确的结 构式。他将( 1 ) 的水溶液用石蕊试剂测试为酸性，在三氯化铁溶液中显色反应呈 深紫色，这确定了烯醇式结构中的羟基存在。它还能使高锰酸钾水溶液立即褪色， 说明分子存在双键。这样，它确定了分子中有羰基、烯醇式结构的羟基和双键以 及甲基，但它们之间的相互位置并未确定。早期的研究人员比较赞同烯醇式结构 ( 1 ) 为正确的，后来，争论结果又倾向于其同分异构体，及结构( 7 ) 为正确结 构。但近年来，n m r 的研究结果表明结构( 1 ) 更具代表性，即3 甲基- 2 一羟基一 环戊2 一烯一1 酮。 2 3 合成路线 ( o 。 c 0 3 2 3 1由二乙烯基乙二醇制备。 o h o h 3 g d u p o n t 和u r i o n i ”1 用铜作催化剂，对二乙烯基乙二醇( 8 ) 进行闭环脱氢 来合成( 1 ) 。其反应条件和最终收率资料并末提到。反应方程式如下。 坌c h 。一c h 2 弓h o h _ j - ( 1 ) c h 3 一c h = c h 一0 h ( 9 ) 沈阳化工学院硕士学位论文 第二章文献综述 ( a ) c u( b ) 闭环脱氢 2 ，3 2 由环戊酮及其衍生物制备。 利用环戊酮及它的一些简单的衍生物。在制备有( 1 ) 结构特点的和它同系物 的时候，可以在适当的工艺条件下引入羟基和甲基( 或烷基) 。1 9 7 3 年，s a t o 1 6 】等 人的合成( 1 ) 的方法就是在环戊酮上顺序的引入这些基团，但最终的收率较低， 约2 0 左右。s a t o 将环戊酮在醚溶液中用二溴二曝烷将其一溴化，并用三氯化铁 作为氧化剂得到l ，2 环戊二酮( 绝大部分以烯醇式结构存在) 。而s a t o 【1 7 j 在1 9 7 0 年时的合成方法是在醚中用过量的吗啉和福尔马林将2 ，5 一二溴环戊酮氧化，得到 ( 1 4 ) 。再用2 0 的盐酸水解后生成1 ，2 一环戊二酮，并经过m a n n i c h 反应后得到 m a n n i c h 碱( 1 5 ) ，在冰醋酸中用锌粉末把( 1 5 ) 还原为产物( 1 ) 。反应方程式如 下。 o b r i i o m o 伽 ( 1 3 ) oo l i o 佃一 ( 1 2 ) o 一。 我们知道由于n 二酮的烯醇化倾向会影响到邻位烷基化，所以在1 , 2 一环戊二 酮的c 3 位引入甲基在般的烷基化条件下是很困难的。s a t o 等人在一7 8 c 下的 四氢呋喃溶液中，用二当量的二异丙基酰胺处理后，再用过量的碘甲烷烷基化， 就可得到目的产物。这样就可避免邻位烷基化和二烷基化。在s a t 0 1 9 7 3 年的合 成中，m a n n i e h 反应和接下来的用锌粉来还原这两步骤，就已经避免了烷基化时 的问题。 h g a u i t t l 8 1 的方法是在四氯化碳中与光的照射下通入氯气，把2 一甲基一环戊酮 ( 1 6 ) 氯化，得氯化物5 ，5 二氯二甲基环戊酮和4 ，5 二氯一二甲基- 环戊酮。把后者 分离出来后，加水分解，可得到产物( 1 ) 。其反应条件和最终收率资料并未提到。 反应方程式如下。 6 、“，0 台一 胁 ? q 凸 i z l( 沈阳化工学院硕士学位论文 第二章文献综述 妒。一：移+ 吼 ( 1 6 ) ( 1 7 ) f 18 1 ( a ) 四氯化碳，氯气，光照 。( 1 ) 水， 2 3 3 由2 ，3 - 环氧环戊酮化合物制各。 1 9 5 7 年，h o h o u s e 与w a s s o n 1 9 j 对3 ，甲基一2 ，3 环氧环戊酮在路易斯酸催化 下的重排进行了研究。h o h o u s e 与w a s s o n 将3 一甲基2 ，3 环氧环戊酮( 2 0 ) 于室 温下以苯为溶剂用三氟化硼合乙醚处理2 分钟后得到( 1 ) 。在c a l a m e l 2 。】等人在 1 9 7 3 年的专利合成中，( 2 0 ) 到( 1 ) 的重摊所用催化剂为高氯酸，它的起始原料 为2 ，5 正己二酮，在液碱中成环得到的3 一甲基- 2 环戊烯1 酮，再用碱性的双氧 水将后者环氧化可得到( 2 0 ) 。最后( 2 0 ) 重排得到( 1 ) ，最终产率为3 4 。重排 反应的条件是在高氯酸的丙酮溶液中对( 2 0 ) 进行加热，用2 的硫酸水溶液作催 化剂。反应方程式如下。 该反应f hb a r c 0 1 2 l 】等人在1 9 7 5 年进行了改进。b a r e o 发现在乙酸和2 的硫酸混合 溶液中对( 1 9 ) 进行加热，可得到( 1 ) 更好的收率。这个方法比用三氟化硼合乙醚催 化重排的方法要好。但是，应该看出，以2 ，3 环氧环戊酮化合物作为原料的合成方法， 产率不高，而且原料不易得到，反应难度大。 ( 1 ) + 上一 ( a ) 三氟化硼一乙醚 乙酸，2 硫酸水溶液 ( 19 ) 另据1 n n a z a r o v 和a k h r e m 【2 2 1 的用1 0 的盐酸处理2 ，3 环氧基2 甲基 环戊酮( 1 9 ) ，开环然后进行重排反应，得到( 1 ) 。i n n a z a r o v 提出其反应机理 可能为：随着碳路离子的形成，环氧键被打开，然后正电荷从氧原子上迁移出去。 同时，取代的烷基发生重排迁移到邻位上去。反应机理如下。 凡吼一一一戗。毫一oo h ；一n 吼一戗“一戗毫一 ( 16 ) ( 1 9 ) ( a ) 双氧水，氢氧化钠溶液( b ) 1 0 盐酸水溶液 一 趑 沈阳化工学院硕士学位论文 第= 章文献综述 2 3 4 由1 ，5 一二羰基化合物的环化制备。 1 9 7 6 年，由c o o k s o n 和l a l l e 【2 3 1 研究合成( 1 ) 的方法为在噻唑绦离子催化下 可有效地将戊二醛环化为相应的n 一羰基环戊酮。在该合成路线中，制备( 1 ) 的 产率为5 0 左右。反应方程式如下。在稍早期的合成中，n a o s h i m a 2 4 1 等人在( 1 9 7 4 ) 简易的偶姻条件下，由2 一甲基一戊二酸二乙酯制备同样的中间体( 2 5 ) 或( 2 6 ) ( 通 过二( 三甲基硅烷) 酯制备) 。 ，c h s “li c h o c h o (23)(24) 极h o 聪3 (25)(26) ( a ) 3 一苯基一4 一甲基噻唑氯，甲腈，三乙胺，8 0 。c ( b ) 醋酸铜，甲醇，醋酸 2 3 5 由丙烯酸甲酯二聚物环化制备。 由于需要高效，实用，简易的方法来合成( 1 ) ，并且需要廉价的原材料，这就 促使了c o o k s o n 和s m i t h l 2 5 】( 1 9 7 9 ) 进一步完善2 3 4 中的方法。他们最初的想 法是对丙烯酸甲酯( 2 7 ) 的二聚物进行环化。但( 2 8 ) 的环化失败，这主要因为有 不饱和双键的存在。于是，这促使作者想到在反应之前首先保护这个双键，使之 成为二甲基胺加成物。结果，将所得的产物经过硅胶的洗脱后，得到( 1 ) 。总产 率从丙烯酸酯二聚物开始为5 5 。反应方程式如下。 嚷h ：r n ( c h j ： c 吐= c h c o o c h 3j c h a o o c 八、c o o c h ， 呻c h 3 0 0 c 入c o o c h 3 ( 2 7 ) ( 2 8 ) ( 2 9 ) l ( 1 ) ( a ) 三一( 环己基) 膦一二硫化碳 ( c ) 金属钠，甲苯，三甲基氯硅烷 8 ( b ) 二甲胺，甲醇 ( d ) 硅胶 一 o b f 例 沈阳化工学院硕士学位论文第二章文献综述 2 3 6 由卜羟基一2 ，5 - 己二酮制各。 1 9 7 7 年，由s h o n o 2 6 1 等人研究的合成路线中，在甲醇中对5 甲基糠醇( 3 1 ) 的 电化学氧化，可得到一个二甲氧基的立体异构混合物( 3 2 ) ，( 3 2 ) 加氢处理后可 得到( 3 3 ) 。用酸性离子交换树脂处理( 3 3 ) 后，再用1 的碳酸钠水溶液回流3 小时。将无水硫酸镁干燥过的氯仿把粗产品萃取出来，再蒸馏后可得到( 1 ) 。总 收率大于5 0 。反应方程式如下。 c 伶叽。一c 蟒：产洲移：蒿 ( 3 1 ) ( 3 乃 ( 3 习 。c h r - 8 8 一c h z o h 一( 1 ) c i h f - c i 心 qq 一十一刀叫2 眦眦c h h 尺3 s 入n c ”h 2 ( 3 5 ) ( 3 6 ) ( 3 7 ) r o c h 2 = c h c c h 2 0 a e - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ( 3 8 ) ( a ) 三乙胺，二曝烷 r c ”c 一c h 2 一o r 三( 1 )r 一一c 一 t l j li c h 2 一c h 2 ( 3 4 ) ( ”甲醇钠，乙醇 g i f r y 2 8 1 在氢氧化钠溶液中用丙酮来处理( 3 9 ) ，乙氧基水解后得到( 4 0 ) ， 再与丙酮发生缩合，或者与丙酮缩合发生在水解之前，或两反应同时进行，其反 9 沈阳化 ：学院硕士学位论文第二章文献综述 应顺序作者并未确定。生成( 4 4 ) 后，再经过分子内的羟醛缩合反应后，可得到 ( 1 ) 。他提出“之所以用碱对木材作处理能得到( 1 ) ，是因为在碱降解纤维素及其 他碳水化合物成分时，能同时提高丙酮和( 4 0 ) 的活性。但该方法的产率较低， 仅为2 左右。反应方程式如下。 、0 7 i c h o l 哪。甲一c o 芦一并f c h ， 芦1 c h 3 。ok 7 一 0 h ；：6 删；= ， 印 c i h = f 曲一b ： _ 晶c h c h = c h “ o h 2 【h c 州m u t x 。一( 1 ) ( 4 5 ) ( a ) 氢氧化钠溶液，丙酮， 2 3 7 由1 ，2 - 羟基一3 一丙烯基一1 一环戊烯制备。 1 9 7 4 年，m a i g n a n 和r o u e s s a c 【2 9 】用乙烯的格氏重排试剂与1 , 2 一环戊二酮反应 得到2 羟基2 。乙烯基1 环戊酮( 4 7 ) ，再对其催化、重排，用2 0 1 攀j 硫酸加热，使 1 , 2 环戊二酮与乙烯基溴化镁反应得到( 1 ) ，产率为5 2 。反应方程式如下。 台。洲一d o (46)(47) h o ：h 型、心k 一渊h h h 。 h 3 山( 1 ) ( 4 8 ) ( a ) 乙烯基溴化镁，四氢呋喃c o ) 2 0 硫酸水溶液，6 0 在1 9 8 2 年由p a t t e n d e n 与t e a g u e 3 0 】发表的合成路线中的重排反应与m a i g n a n 与r o u e s s a c 所讨论的极为相似。中间体( 5 0 ) 是由( 4 9 ) 与1 ，1 一二乙氧基乙烷在 一7 8 下，在三氟化硼合醚催化下反应得到的。再将( 5 0 ) 于苯和对甲苯磺酸的 1 0 拶 堡堂些三兰堕堡圭堂垡堡奎 苎三童苎整箜堕 混液中加热后，可得到( i ) ，总产率为5 7 。合成机理如下。 禽o s i m e 3 岭一o 。e t 上严o h 丫c h 咪一h o 丫h o j 丫h ch似,oet 禽o s m e a l 旧上廿咪一 ，似 ( 4 9 )( 5 0 ) ( 5 1 ) 诤x 一。留h 一 ( a ) - - 氟 七硼( b ) 对甲苯磺酸，苯 2 3 8 由草酸二乙酯制备。 1 9 5 1 年，j l i c h t e n b e r g e r 3 1 1 将2 - 甲基戊二酸二乙酯( 5 3 ) 与草酸二乙酯( 5 4 ) 进行缩合反应，得到5 - 甲基- 3 ，5 二乙酯基1 ，2 二酮( 5 5 ) 。再加水分解、脱羧基 后可得到( 1 ) 但反应条件和收率并无记载。反应方程式如下。 c h 2 c o o c 2 h 5 1 9 6 3 年，g i a n t u r e o 和f r i e d e l 用戊二酸二乙酯与草酸二乙酯来制备( 1 ) 和( 1 ) 的乙基同系物。据文献报道g i a n t u r e o p 2 j 等人在碱性的乙醚溶液中将戊= 酸二乙酯 与草酸二乙酯进行克莱森酯缩合，得到3 , 5 二乙酯基1 ，2 环戊二酮。再用碘甲烷 甲基化后，在2 0 的硫酸溶液中水解脱羧基即可得到( 1 ) 。h e s s e 和b o c k m a n 3 3 】 于1 9 4 9 年也曾经采用过类似的方法。反应方程式如下。 o o i l 器州5 + l ：嚣置卫? o c 2 h 5 上一。孓 盟k ：心， c 1o o c 2 h 5 、。 c 0 0 c 2 h 5 c o o c 2 h 5 晤6 1 州 ( 5 7 ) ( 5 5 ) ( 5 6 ) 。 ( 5 7 ) ( 5 5 ) ( a ) 乙醇钠，乙醚( b ) 乙醇钠，碘甲烷，乙醇或四氢呋哺 ( c ) 稀酸溶液 值得注意的是，以上两组作者都注意到用2 等量的碱和过量的烷基化试剂就 能够得到c 一烷基化产物的最佳产率。h e s s e 和b o e k m a n 也专门讨论了这个不寻常 的特性。而且，在某种条件下，作者们也注意到对( 5 7 ) 进行烷基化时，也伴随 着邻位的烷基化。基于以上合成方法，在修改了一些附加试验后，1 9 8 1 年m s t r u n z 与l a l 进一步发明了”一锅煮”的方法。在其他用简单的非环母体合成方法的报 道中，本方法的产率最高，约为8 0 。 m s t r u n z 与l a l 3 4 】将草酸二乙酯( 5 4 ) 与无水乙醚加入甲醇钠溶液中，并于 一 m m q q m + ￥ 沈阳化工学院坎士学位论文第二章文献综述 操作中通入干燥的氮气，在冰浴中搅拌均匀后加入戊二酸二甲酯。反应一小时后， 蒸出溶剂，于1 2 0 保持3 小时，再在1 4 0 。c 下保持1 4 小时。冷却后加入碘甲烷， 并于室温下通入干燥氮气搅拌1 6 小时，再回流2 小时。蒸出产品后，用4 2 的磷 酸溶液回流7 2 小时。用乙醚萃取粗产品并干燥后，得晶体产品( 1 ) 。 从以上繁琐的操作过程来看，反应周期相当长。若2 4 小时不停的反应，至 少需要5 天时间，能源消耗严重。在反应过程中，还需要用到烷基化试剂碘甲烷， 这也是一种比较昂贵的原料，使用它无疑会增加成本。且戊二酸二甲酯并非化工 原料可直接得到，虽然这种合成方法产率较高，但相对来说，工业化有一定的困 难。 1 9 6 7 年，佐藤菊正、铃木茂等人【”】在第十一次香料精油化学讨论年度大会讲 演中提出以己二酸二乙酯为原料的方法来合成( 1 ) 。作者将己二酸二乙酯经过 d i e e k m a n n 酯缩含反应，环化为2 乙酯基环戊酮( 5 9 ) 。再将( 5 9 ) 加入四氢呋 喃和氢氧化钠的混和溶液中，在0 1 2 用碘甲烷进行甲基化反应后，把所得产物( 6 0 ) 氧化。 作者分别讨论了用二氧化硒、亚硝酸正丁酯、二甲基亚砜将( 6 0 ) 氧化至d 一 二酮化合物的不同情况。有的存在分离困难抑或产率低的问题。使用二氧化硒氧 化产率为4 4 ；在通有干燥氯化氢的情况下，将( 6 0 ) 与亚硝酸正丁酯反应，无 需提取中间产物，可以使( 1 ) 的最终产率提高；或者先在( 6 0 ) 的c 一5 位置对其 一溴化，然后在3 氯。1 ，2 环氧丙烷中用二甲基亚砜将其氧化，得产物( 6 4 ) ，产率 为3 0 。3 - 氯一1 ，2 一环氧丙烷的作用是为了除去反应时产生的溴化氢。若没有这个 环氧化物，溴化氢就会被二甲基亚砜氧化溴单质，那会又对新形成的( 1 ) 进行溴 化。把( 6 0 ) 氧化后，再在酸性溶液中水解，脱羧基即可得到( 1 ) 。最终产率约 为1 5 。反应方程式如下。 ( a ) 金属钠 氍c o o c 她h 一6 c 2 h s 一酝叫s 2 5 u l 一j ( 5 8 )(59)(co) 氢氧化钠，四氢呋喃，碘甲烷 c c 0 0 c ：i h o 凡u 砒c 0 0 c ( 6 0 ) n - ( 6 1 ) h o n u k c c o o h 5 ( 6 2 ) b 僻叫- ( 6 3 ) 1 2 止一( 1 ) 沈阳化工学院硕士学位论文第二章文献综述 ( a ) 二氧化硒，二嗯烷 ( c ) 溴水，二甲基亚砜 ( b ) 亚硝酸正丁酯，乙醚，盐酸 ( d ) 硫酸， 其实，对( 6 0 ) 的最有效和最经济的氧化方法就是卤化作用。1 9 7 0 年，s a t o 等 人于室温下在四氯化碳中对( 6 0 ) 进行溴化，得到5 ，5 二溴化合物。再对其用吗 啉处理后，用碱液水解，可得( 1 ) 。同年，l e i r 3 6 】有发明了更简便的方法，它使 用相应的甲酯并用氯气取代溴水作为氧化剂。这些改进使( 1 ) 的产率大大提高， 约为5 7 左右。同时，用碘乙烷作烷基化试剂，通过相同的反应顺序可得到( 1 ) 的同系物乙基环戊烯醇酮，它也是焦咖啡中的一种香味成分。 国内也有用己二酸二甲酯作原料来合成( 1 ) 的相关报道。如1 9 9 1 年，曾令 禄【10 】等人在佐藤等人的基础上，对其合成方法作了一定的改动，( 1 ) 的最终产率 以己二酸计约为3 0 左右。所不同的是，曾令禄等人在己二酸二甲酯( 6 5 ) 经 d i e c k m a m 缩合反应成环后，通入氯气将( 6 8 ) 氯化后得二卤代物。再用盐酸和 适量的醋酸将其水解后，用醋酸乙酯提取并重结晶，得到白色固体产物( 1 ) 。作 者对环化反应温度、氯化试剂用量、水解时间等对产量的影响进行了讨论，得出 环化反应温度在4 0 9 0 ，氯化试剂的用量为2 甲基2 羧酸甲酯基环戊酮的 两个当量，水解时间在5 6 小时左右时，产率最佳。反应方程式如下。 9 0 0 c h 3 辛咐。 c o o c h 3 ( 6 5 ) 罐h _ 6 c o o 吼一酝叽 【66)(67) 上：芒o 潜叽一 ( 6 8 ) ( a ) 四氢呋哺，碘甲烷( b ) 醋酸，氯气，4 0 - 5 0 ( c ) 5 盐酸水溶液，醋酸 己二酸二乙( 甲) 酯法是国内如今工业化合成( 1 ) 的比较普遍、应用较广泛 的合成路线。在所查到国内的香料合成方面的参考书籍中，介绍合成甲基环戊烯 醇酮的方法也均为己二酸二乙酯法，其产率约为3 5 左右。但是，显而易见，该 方法的步骤过多，且需要用到较贵的甲基化试剂碘甲烷，成本较高，在生产过程 中还需要通入大量的氯气作为氯化剂。我们知道，氯气的毒性和刺激性相当大， 所以对反应设备要求高，否则极易对环境造成污染。 通过以上对合成甲基环戊烯醇酮近十种方法的总结可看出，有的方法合成虽然简便， 但是原料复杂，在国内不易买到，成本较高；有的方法虽然产率较高，但是对环境有污 染，不符合可持续发展的全球目标；还有的方法操作繁琐，步骤较多，工业化困难。 鉴于以上各种原因，我们急需寻找一种高产率、步骤少、原料国内易得且成本低、 设备投资少得好的合成路线 沈阳化工学院硕士学位论文 第二章文献综述 2 3 9 丙酸乙酯法 1 9 5 8 年，i k r i m e n ”1 发表的专利中，首次提到用丙酸乙酯法来合成甲基环戊 烯醇酮。他对当时的合成方法进行改进，使原材料更便宜易得。在该合成方法是： 将丙酸乙酯与草酸二乙酯的混合物滴加到乙醇钠的乙醚溶液中，在冰浴的温度下 反应25 小时左右后，再加入丙烯酸乙酯，使反应的产物自发的成环，将温度保持 在3 0 5 0 为最佳。将成环的粗产品用盐酸酸化后，萃取并减压蒸馏。再在酸性 条件下，加热水解、脱羧基，时间为2 小时。回流温度9 5 1 0 5 左右。反应方程 式如下。 c h 3 c h ：c o o e t - i - 甲c o o 。o 日e 上洲r 岳：需t c o u l 亡l ( 7 0 ) ( 5 4 1 o n a 。 ( 7 1 ) e t o o cn 才 ( 7 1 ) + c h 2 = c h c o o e t c h f - c ；一c h2 c h c o o e t ( 7 2 ) l 广 o ：c i 一0 o e t ( a ) 乙醇钠，乙醚( b ) 盐酸 ( c ) 稀酸， f | 0 ( 7 3 ) c 0 0 e t c o o e t c o o e t o n a + + e t 0 h c o o e t + n a c 0 h ( 1 ) - i - 2 e t o h4 - 2 c 0 2 本法不需要烷基卤化物作烷基化试剂，也不用卤素将其卤化。而且中问产物 不需要提取，可直接利用作下一步的合成。但是由于该法是首次介绍，工艺条件 还十分不完善。如第一步c l a i s e n 酯缩合需要在冰浴下完成，总产率过低，不足1 0 。 1 9 7 1 年，日本的登成健之介等人【4 0 l 对该法作了一定的改进。但是作者为了提高产 率，采用氢化钠作为m i c h e a l 加成反应的碱催化剂。众所周知，氢化钠是一种极 活泼的物质，尤其是在生产量较大时，其活性不易控制，而且成本也较高。 1 4 垫婴些三兰堕堡主兰堡笙苎苎三里茎坠堡堕 在本文中，使用的催化剂均采用成本低且比较安全的醇钠，性质温和，反应 活性易控制，比氢化钠更适宜大批量的生产。同时更缩短了反应时间达1 5 个小时， 使能源消耗显著减少，而最重要的是，在本论