（化学工艺专业论文）4硝基吡啶1氧化物衍生物的合成.pdf

硕上论文4 硝基吡啶1 氧化物的合成 摘要 本文以3 氟吡啶为起始原料，经氮氧化，硝化反应得到3 一氟- 4 一硝基吡啶1 一氧化物， 再经氨化、甲氧基化和乙氧基化得到3 种4 硝基吡啶一1 氧化物的衍生物。随后，本文以 8 5 的水合肼为还原剂，钯碳为催化剂，讨论了3 甲氧基4 硝基吡啶1 氧化物和3 乙 氧基4 一硝基吡啶1 氧化物的还原反应，分别得到了3 一甲氧基4 氨基吡啶和3 乙氧基4 氨基吡啶。结合反应机理讨论了影响各步反应的主要因素，并对各步反应进行了优化， 获得最佳工艺条件。 实验表明，氮氧化的较优条件为：反应时间2 0 h ，温度7 0 ，h 2 0 2 浓度3 0 ，v ( 3 氟吡啶) ：v ( 3 0 h z 0 2 ) = i ：4 。硝化较优条件为：反应温度为8 0 ，反应时间为4 h ，v ( 发 烟硝酸) ：v ( 发烟硫酸) = 1 ：1 5 。氨化的较优条件为：反应温度为5 0 ，反应时间为3 0 m i n 。 甲氧基化的较优条件为：反应温度为6 0 7 0 ，反应时间为2 h ，n ( 甲醇钠) ：n ( 3 氟4 硝基 吡啶1 氧化物) = l ：1 0 5 。乙氧基化的较优条件为：反应温度为8 0 ，反应时间为3 h ，n ( 乙 醇钠) ：n ( 3 氟4 硝基吡啶1 氧化物) = 1 ：1 5 。还原的较优条件为：反应温度为8 0 ，反应 时间为4 h ，n ( 硝基化合物) ：n ( 水合肼) = 1 ：6 ，催化剂用量为o 8 9 。用m s 和1 h n m r 对目标 产物结构进行了表征。 关键词：3 氟吡啶，氮氧化，硝化，氨化，甲氧基化，乙氧基化，还原 a b s t r a c t硕士论文 a b s t r a c t i nt h i st h e s i s 3 一f l u o r o - 4 一n i t r o - n - o x i d ew a sp r e p a r e df r o ms t a r t i n gm a t e r i a l3 - f l u o r o p y r i d i n eb yn o x i d a t i o na n dn i t r a t i o n t h r e ek i n d so fd e r i v a t i v e so f4 一n i t r o p y r i d i n e - n o x i d e w e r es y n t h e s i s e db ya m i n a t i o n ，m e t h o x y l a t i o na n de t h o x y l a t i o n t h e n ，3 - m e t h o x y - 4 - a m i n o p y r i d i n ea n d3 - e t h o x y - 4 - a m i n op y n d i n ew e r ep r e p a r e db a s e do nt h er e d u c t i o n r e a c t i o no f 3 - m e t h o x y - 4 - n i t r o - p y r i d i n e n o x i d e a n d 3 - e t h o x y - 4 一n i t r o p y r i d i n e - n o x i d eu s i n g 8 5 h y d r a z i n eh y d r a t ea st h er e d u c i n ga g e n ta n dp a l l a d i u mc a r b o na sc a t a l y s t f a c t o r sw h i c h i n f l u e n c e do nr e a c t i o nw e r ei n v e s t i g a t e da n dt h eo p t i m a lt e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n so fu n i t r e a c t i o nw e r eo p t i m i z e d i tw a ss h o w nt h a tt h eo p t i m u mn - o x i d a t i o nc o n d i t i o n sw a sr e a c t i o nt i m e2 0 h ，r e a c t i o n t e m p e r a t u r e7 0 * ( 2 ，3 0 h 2 0 2 ，v ( 3 一f l u o r o p y r i d i n e ) ：v ( 3 0 h 2 0 2 ) = 1 ：4 n i t r a t i o no p t i m u m c o n d i t i o n sw a sr e a c t i o nt e m p e r a t u r e8 0 ，r e a c t i o nt i m e4 h ，m i x e da c i dr a t i oo fv ( f u m i n g n i t r i c a c i d ) ：v ( f u m i n gs u l f u r i ca c i d ) = l ：1 5 a m i n a t i o n o ft h eo p t i m u mc o n d i t i o n sw a s r e a c t i o nt e m p e r a t u r e5 0 。c ，r e a c t i o nt i m e3 0 m i n m e t h o x y l a t i o no p t i m u mc o n d i t i o n sw a s r e a c t i o nt e m p e r a t u r e6 0 - 7 0 ，r e a c t i o nt i m e2 h , n ( m e t h a n o ls o d i u m ) ：n ( 3 一f l u o r o - 4 一 n i t r o p y r i d i n e l - o x i d e ) = 1 ：1 0 5 e t h o x y l a t i o no p t i m u mc o n d i t i o n sw a sr e a c t i o nt e m p e r a t u r e 8 0 ，r e a c t i o nt i m e3 h ，n ( e t h a n o ls o d i u m ) ：n ( 3 一f l u o r o 一4 一n i t r o p y r i d i n e l o x i d e ) = 1 ：1 5 t 1 1 e o p t i m u mr e d u c t i o nc o n d i t i o n sw a sr e a c t i o nt e m p e r a t u r e8 0 ，r e a c t i o nt i m e4 h ，n ( n i t r o c o m p o u n d s ) ：n ( h y d r a z i n eh y d r a t e ) = 1 ：6 ，c a t a l y s t0 8 9 t h ef i n a lp r o d u c tw a sc h a r a c t e r i z e db y m sa n dl h n m r k e y w o r d s ：3 - f l u o r o - p y r i d i n e ，n o x i d a t i o n ，n i t r a t i o n ，a m i n a t i o n , m e t h o x y l a t i o n e t h o x y l a t i o n ，r e d u c t i o n 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名： 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：2 d f o 年月2 d 日 硕士论文4 硝甚吡啶1 氧化物衍生物的合成 1 绪论 1 , 1 课题背景 吡啶和苯是一对生物电子等排体，故两者在很多方面具有相似性。但由于两者的疏 水性有较大的差别( 苯的疏水常数1 9 6 ，吡啶为0 6 5 ) ，由吡啶环取代苯环而生成的新化 合物往往具有更高的生物活性、更低的毒性、更高的内吸性和更高的选择性等【l 】。所以， 从1 9 9 0 年开始很多研究者开始使用毗啶基团替代已有品种分子结构中的苯环或在已知 的含吡啶基团分子的化合物中引入其它基团来进行衍生化，以期得到具有新活性的化合 物。吡啶类化合物是农药、医药、染料工业等的重要中间体，他们在农药、医药和染料 等领域的应用越来越受到关注和重视。 含毗啶基团的新型农药种类很多，都具有很强的生理活性。该类农药不仅高效、低 毒、广谱，而且对人和动物都具有很好的环境相容性，很符合当前人们对农药的需求。 在医药领域，该类化合物是抗肿瘤，抗病毒等药物重要的前体化合物。 1 1 1 在农业方面的应用 自1 9 8 0 年以来，最有成效的开发农药工作就是开发出众多杂环化合物它们都是高效 农药。在国内外的农药研究中，含氮杂环化合物尤其是吡啶类衍生物因为具有选择性好、 活性高、用量少、毒性低等优点而成为研究的主体，为化学农药的发展开拓了新天地， 不但有杀菌剂、除草剂，而且有高效的杀虫剂。 ( 1 ) 用于合成农药 含吡啶基团的新型农药非常多，按种类不同可以分成杀虫剂、杀菌剂、杀虫杀螨剂、 除草剂、植物生长调节剂五大类f 2 圳。用甲氧基或氯原子取代硝基与氨基吡啶环上的2 位生成的化合物对于锈病和稻瘟病等多种病菌均有很高的活性。 在合成杀虫剂甲基毒死蜱、毒死蜱和除草剂绿草定等农药中多卤吡啶被大量使用。 毒死蜱是一种高效、低抗药性和广谱的有机磷农药，它经过触杀和熏蒸可以杀虫，可以 防治水稻、麦类、玉米、果树、花卉和牧畜很多方面的卷叶虫、粘虫、螟虫、蚜虫、叶 蝉和害螨等百余种害虫。绿草定是一种能被植物的根和叶吸收的除草剂，可以有效防治 水稻田地和麦地里的杂草。 烷氧基吡啶类化合物的主要活性是杀虫、杀螨、杀线虫及抑制植物病原菌。如化合 物( 1 ) 在5 0m g m l 下可以10 0 控制谷类作物田中的半翅目幼虫，化合物( 2 ) 在5 0 0m g m l 下1 0 0 杀死灰稻虱幼虫【5 】，化合物( 3 ) 在1 0 0m g m l 下对棉花红腐病菌、枯萎病菌、小棉 赤霉病菌等均有极强的杀灭作用，对棉花立枯病菌也有较好的杀灭作用，活体测试时它 能使植物完全枯死，另外它对红蜘蛛和蚜虫也有很强的杀灭作用【6 】。 l 绪论硕士论文 n c 如, h 3 邺俐九o 呲n 叩一h ：璩二巳 芳氧基吡啶类化合物绝大多数是除草化合物，主要用于旱地作物田地的除草。将其 它官能团引入芳氧基吡啶类化合物中后，通常也具有良好的生物活性。如1 7 1 9 9 0 年左右开 发的吡氟草胺就是将酰胺基引入到了芳氧基的邻位。 吡啶甲胺类化合物是1 9 8 0 年左右由日本农药株式会社( 现为日本拜耳公司) 发现的一 类新型杀虫剂，他们的作用机制与天然产物烟碱的一致，烟碱性的乙酰胆碱受体( n a c r 水) 被作为靶标，故称他们为新烟碱类化合物【8 】。它们具有杀虫广谱、高效、低毒、内吸及 植物传导性好、持续时间长以及很好的环境相容性等优点，因而吡虫啉进入市场后，新 烟碱类化合物己成为发展最快的一类化学杀虫剂。 ( 2 ) t i 肖化抑制剂 氮肥在现代农业的发展中是不可缺少的，大量使用氮肥，虽然能使粮食产量提高， 但也导致化肥对环境的污染加剧。故世界各国科学家开始关注，如何提高氮肥的利用率， 减少氮肥损失，减少化肥对环境的污染。有研究发现使用硝化抑制剂可以抑制n h 4 + 向 n 0 3 转化，可以使得氮肥长期在土壤中以n 地+ 的形式存在。减少氮肥以容易淋溶的n 0 3 。 形式存在。另外，硝化抑制剂还可减少因为硝化和反硝化作用释放的n 2 0 ，从而减少氮 肥的损失例。 硝基吡啶可抑制硝化反应，从而使氮肥长期在土壤中以n 地+ 的形式存在，土壤中的 n h 4 + n n 0 2 - n 比得到改变，这会使得作物对氮素的吸收量增加。r o d g e r 等报道，使用硝 基吡啶可以使得冬小麦对氮素的吸收增) j n 9 左右【l o 】。不使用硝化抑制剂，棉花对氮素的 吸收率只有5 7 ，使用硝化抑制剂后，棉花对氮素的吸收率可增加到7 4 j 。尿素、硝酸 铵尿素复合肥混合硝基吡啶施用玉米地，也可以提高玉米叶片的含氮量。同时将减少玉 米杆腐病、马铃薯黄萎病和疮痂病以及小麦根腐病等病害的发生因为抑制剂使得土壤中 n h 4 + 的含量较高l l 引。 1 , 1 2 在医药方面的应用 吡啶是生产数十种药物医药品的原料如头孢立新、磺胺类硫酸哌酸、强的松、黄体 酮、醋酸地塞米松、氢化可的松、碘苷等。 硝基吡啶衍生物在医药合成中得到了广泛应用。抗生素乙酰氨基哌啶醋酸盐就是硝 基吡啶通过还原、乙酰化、成盐等反应后制得。抗金球菌的抗生素是经过烷基化、季铵 化反应制成，可用于合成新型降压药吡那地尔【1 3 】。4 硝基2 ，3 ，5 三甲基吡啶- n 氧化物是 合成奥美拉( o m e p r a z o l e ) 及一系列新型抗溃疡药的重要中间体【l 引。 2 硕士论文4 硝幕吡啶1 氧化物衍生物的合成 氨基吡啶衍生物可用于合成药物托洛塞米( t o r a s a m i d e ) 1 5 】，它是一种新型降压利尿 药。在临床上广泛用于治疗高血压、心力衰竭、肾衰、慢性心力衰竭及肝腹水等各种浮 肿性疾病( 如肝、肺、肾性水肿等) 及尿崩症等。托洛塞米使用安全性高、副作用少，是 非常值得开发的利尿新药。 硝基吡啶还用于染料中间体、超高效酰化催化剂、亲电氟化剂和化学试剂的合成。 硝基、氨基吡啶化合物的研究具有重要的理论价值和实用价值，我们应该大力开发 我国自己的产品，努力探寻适合工业化生产的方法，以满足国内外不断增长的需要。 1 24 位吡啶类化合物合成方法简述 除了很少几篇关于合成4 位取代吡啶的反应是通过合成吡啶环的同时把支链作为 4 位取代基带入吡啶环的以外f 1 6 】，主要的方法是先氮氧化进行吡啶环的邻对位活化后再 进行4 一位定位取代。 1 2 13 氟吡啶氮氧化物的合成 ( 1 ) 过氧化物氧化 制备吡啶系1 氧化物的很多文献报道是以过氧化物为氧化剂的1 1 7 - 1 9 。氧化剂一般 选用过氧化氢、过乙酸、过氧化苯二甲酸、过氧化苯甲酸等，溶剂多选用冰醋酸或三氟 乙酸，该方法的优点是：反应条件温和、产率较高( 9 0 以上) 、原料廉价、反应易于控 制、工艺条件完备、适合于工业生产，是制备吡啶系氧化物的好方法；缺点是：过氧化 物用量较多。故如何改进以过氧化物为氧化剂的氧化方法大量学者进行了研究，在反应 过程中他们加入了一些金属或金属化合物，如碲或含碲化物【1 7 】、磷钨酸【18 1 、磷铝酸【1 8 】、 钨酸钠【1 9 】和卟啉锰配合物【1 9 】等，使得过氧化物的活性增加，提高原料的转化率。如在反 应体系中加入碲或含碲化合物，过氧化氢的使用率可增加至9 8 。另外，用三氟乙酸 过氧化氢体系氧化吡啶系化合物，转化率几乎可以达到1 0 0 f 2 0 1 。 ( 2 ) 高硼酸钠氧化 高硼酸钠是一种价格低廉、易于处理和稳定的无色晶体。以乙酸为溶剂它可以有效 地把叔胺氧化成氮氧化物。例如在4 0 。c 时，l h 内分批将0 0 3 3 m o l 高硼酸钠加入到3 0 m l 冰乙酸和o 0 3 m o l 吡啶系化合物的混合物中，保温反应1 6 h ，用t c l 控制反应终点。反 应结束，减压蒸馏后加入碳酸氢钠中和，用3 5 0 m l 氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，过 滤，减压蒸馏除去溶剂，得粗品。重结晶，得吡啶系一1 氧化物2 2 1 。其反应式如下： 瓦n a b 0 3 h - 。 ( 3 ) 次氯酸钠氧化法【2 3 】 l 绪论硕 ：论文 此方法只需一次性将原料按比例投入到反应釜中，在1 0 0 下反应1 5 h ，收率为 6 6 原料简单易得，反应时间短，是一种很好的制备方法。反应式如下 国n o c i 骂 n + ( 4 ) 其它氧化法 此外还有环己基二氧丙烷氧化法【2 3 1 、铼化合物双三甲基硅过氧化物( b t s p ) 体系2 4 】 等。 1 2 2 吡啶类化合物的硝化 吡啶系化合物的氮氧化物性质很特殊，研究该反应具有重要的理论意义。吡啶氮氧 化物及其衍生物是以吡啶为原料进行有机合成的重要中间体，在亲电取代、亲核取代反应 中与未氧化的母体化合物的性质明显不同【2 5 j 。在吡啶环中因为氮原子比碳原子的电负性 大，因为他的吸引使得吡啶环上电子云密度低于苯环，环被钝化，虽仍可发生在3 位和 5 位发生亲电取代反应，但活性很低，与硝基苯活性相当。但吡啶环的氮原子上有未成 键电子对，且该电子对不参与大j i 键的构成，故它很容易被氧化生成氮氧化物和其它胺 一样。表面上看，吡啶环被氧化后，氮原子带正电荷，更加钝化了吡啶环分子，且分子 也应当具有更大的偶极矩。但事实上，形成氮氧化物后氧原子上的电子对可以向吡啶环 上流动，从而增加吡啶环的2 ，4 位上的电子云密度使得大于吡啶环本身，同时，使得 氮氧化吡啶的偶极矩小于吡啶。故活化了吡啶环，其作用机理同氯苯【2 6 ，更容易发生亲 核取代反应，且主要生成2 位和4 位取代的氮氧化物。反应后可通过还原的方法将氧原 子去除，所以常被作为取代、重排等反应的定位基团【2 5 】。4 硝基吡啶氮氧化物的4 位硝基 很活泼，它不但很容易被还原，而且易于被亲核基团取代。以它为原料可制备4 硝基吡 啶、4 氯吡啶氮氧化物和4 羟基吡啶氮氧化物等化合物。而这些带有官能团的物质又可 以发生一系列反应合成出各种产物。因此，这是一种较好的制备吡啶系4 位化合物的方 法【2 7 1 。下面总结了吡啶类化合物的硝化方法，并对较重要的氮氧化硝化法进行了讨论。 ( 1 ) 直接硝化 由于吡啶环上氮原子的强吸电子性，使吡啶环钝化，活性降低，在亲电取代反应中 非常不活泼与硝基吡啶相当，亲电反应条件很苛刻且主要生成3 位取代产物间位，用很 强烈的条件，硝化产率也很低。但如果吡啶化合物带有强电子致活基团，直接硝化法有 一定的应用价值。如王乃兴【2 8 1 等将苦基氯和2 ，6 二氨基吡啶缩合后，在室温下加入9 8 发烟硝酸，回流3 h ，硝化产物经过滤，洗涤，重结晶可以得到收率为8 4 4 的2 ，6 双苦胺基3 ，5 二硝基吡啶。故直接硝化法只适用于带有电子致活基团的吡啶化合物， 而不适用于不带基团或带缺电子基团的化合物。 4 硕七论文4 一硝基吡啶1 氧化物衍生物的合成 ( 2 ) 先氮氧化再硝化 引入氮氧化物基团的吡啶分子可提高其硝化能力，定位亲电试剂进攻氮氧吡啶环的 2 位和4 位且主要是4 位。相比直接硝化吡啶，不但反应条件温和，而且产率高。这是 因为吡啶氮氧化物的氧原子上的孤对电子通过共扼效应流向吡啶环中，形成p n 共扼， 活化吡啶分子。吡啶氮氧化物的硝化反应原理及工艺方法同时也适用于2 位或2 ，6 位上带有卤素、烷基、卤代烃、氨基、烃等基团的吡啶基化合物的硝化合成【2 9 。3 0 1 。 选择适宜的硝化催化剂是提高合成收率，降低成本的关键。吡啶的硝化常采用硝 硫混酸作为硝化剂1 3 1 1 。由于工艺成熟，反应稳定，适合于工业化生产，尽管存在设备腐 蚀和环境问题等缺点，但有关吡啶硝化的研究仍然以混酸硝化为主。 ( 3 ) 金属硝酸盐硝化 金属硝酸盐可以让吡啶1 氧化物的硝化在较温和的条件下进行，且可以提高芳烃硝 化产物中对位异构体的生成比例。如采用k n 0 3 h 2 s 0 4 做硝化剂，硝化反应吡啶1 氧化 物7 h ，可以得到产率高达9 0 的4 硝基吡啶1 氧化物【3 2 1 。但金属硝酸盐作硝化剂也有 其缺点那就是要求吡啶1 氧化物严格无水，实验表明，高真空精馏后吡啶1 氧化物进 行反应才有较高的收率。 有文献【3 3 】贝0 认为某些重金属硝酸盐如t i ( n 0 3 ) 4 和z r ( n 0 3 ) 4 等，将硝酸根和金属合 成一种叫做c 2 v - 二齿配位体结构的硝酸根合金属，它可以把杂环芳烃迅速硝化。金属的 种类不同很大的影响吡啶的定位。这是因为用于定位的复合物的结构与方向随着金属的 种类和化合物所带基团的位置而变化，可以认为是因为复合物的分子内硝基的移动而引 起的硝化。 ( 4 ) 催化硝化 芳烃硝化的传统工艺是以硫酸为催化剂，但存在硝化过程选择性差、强腐蚀、过酸 需处理等缺点，人们开始研究如何改进芳烃的催化硝化，主要是利用沸石、分子筛、负 载型固体酸等取代硫酸作为催化剂，提高芳环的区域选择性和硝化能力【3 4 j 。 1 3 吡啶1 氧化物衍生物的脱氧还原 吡啶一1 一氧化物衍生物上起定位作用的氧原子可以被还原或氢解出去而得到目标产 物。己经有很多的方法被用于吡啶1 氧化物衍生物的还原。根据还原氧原子时，硝基被 不被还原可以将还原方法分为两大类。 1 3 1 只还原氧原子 这类还原所用到的还原剂主要是磷试剂。一般是三价磷化物，如三苯基磷【3 5 】，三氯 化磷，亚磷酸三酯【3 6 】等。 例如： 1 绪论硕上论文 p c i 3 o rp p h 3 _ 0 2 囟+ 眦1 3 0 r p h 3 p 。 o 三苯基膦需要在2 5 0 2 6 0 。c 的高温下才能完成，而且产率也不高。但将三苯基膦和 一些金属联合使用可以得到满意的效果。陆熙炎【3 7 1 用三苯基膦和六价钼体系对吡啶1 氧化物进行脱氧还原反应，条件温和，收率高。此外，三苯基膦和铼【3 副催化还原也得到 很好的效果。三氯化磷或亚磷酸三酯虽然可以在低温下进行脱氧反应，但是长时问加热 容易生成在吡啶环上发生取代反应的副产物，或发生酯键断裂，且还原剂有剧毒不符合 绿色化学的要求而逐渐被淘汰。 1 3 2 氧原子与4 位硝基同时被还原 这类还原主要有铁粉还原，水合肼和催化转移加氢等还原体系。 ( 1 ) 铁粉还原 在酸性条件下( 如硫酸、盐酸等) 铁为强还原剂。可还原硝基以及其他含氧基团( 亚 硝基、羟氨基等) 成氨基；将偶氮化合物还原成连胺。对卤素、烯键或羰基一般情况下 无影响，是一种选择性还原剂。其还原的机理是电子质子的转移过程。 1 8 5 7 年，自从p e r k i n 首先于使用铁粉还原硝基苯工业生产苯胺以来，铁粉还原工 艺已经促进了染料工业的飞速发展，多年来多种芳胺的生产都一直在使用【3 9 1 。其反应方 程式如下： 4 a r n 0 2 + 9 f e + 4 h 2 0 4 a r n h 2 + 3 f e 3 0 4 该可简单概括为，芳香族硝基化合物在氯化铵存在的条件下，用铁粉还原后用消石 灰中和，过滤分离出反应液，蒸汽蒸馏得到粗品，粗品经真空蒸馏得到成品。 铁粉还原法具有生产容易控制、选择性高、副反应少以及产品质量高等优点，尤其 是硝基化合物中含有多个硝基或分子中含有卤素原子时，采用催化加氢进行还原时，具 有选择性差、副反应多、容易发生脱卤等缺点，这时铁粉还原的优点显得特别突出【4 0 1 。 故至今仍有一些企业的某些产品生产时还保留铁粉还原的方法( 4 。铁粉还原的副产物氧 化铁除可作为颜料外，还可用于磁性材料的原料，生产磁带录像机以及各种音响设备。 还可以用于生产电极和电池【4 2 1 。 ( 2 ) 水合肼还原 从1 9 6 0 年就开始有人对水合肼的催化还原进行研究。水合肼还原硝基化合物制备 芳胺的优点是：反应条件温和、还原收率高、不产生废渣废水和后处理简单等特点1 4 3 l 。 近一二十年来，随着水合肼制备工艺的成熟和价格的下降，采用活性炭氯化铁【4 4 书】、 p d c 4 6 - 4 7 】、p t c 4 8 1 等催化剂进行水合肼的催化还原芳香族硝基化合物的方法越来越受 6 硕士论文4 硝基吡啶1 氧化物衍生物的合成 到重视。 k u m b h a r 等【4 9 】以f e m g 复合金属作为催化剂，水合肼作为还原剂还原硝基类芳香 族化合物时，水合肼先将三价铁还原成二价铁，放出质子氢，硝基物在电子和质子氢的 作用下依次被还原成亚硝基物、羟基胺，最后得到芳胺1 5 0 。 芳香族硝基化合物由于其本身苯环上所带有的取代基具有的供电子或吸电子效应， 将影响还原反应速率。l a u w i n e r 等【5 i 】研究表明，带有供电子取代基的芳香族硝基化合物 的还原反应速率小于含有吸电子取代基的还原反应速率。b e n z 等【5 2 】考察水合肼还原4 硝基甲苯的动力学时发现，主要是由于带有吸电子基团的硝基化合物在催化剂载体上的 吸附常数大于带有供电子基团的化合物，导致还原速率低。 ( 3 ) 催化转移加氢1 5 3 l 催化转移加氢( c t h ) 是有机合成中的一种有效还原手段，是指在催化剂存在下某些 有机化合物成为氢的给予体，定量释放氢，而使硝基化合物进行加氢反应的过程。其中 氢的转移可以是发生在同一个分子内、同一种分子间或不同分子间。其中研究得较多的 是不同分子间的转移加氢。 催化转移加氢与用h 2 作氢源的催化加氢的根本区别是，它采用含氢的多原子分子 作氢源( 称作氢供体或氢给予体，如甲酸、肼、烃和醇等) ，反应过程中氢从氢源( 氢供体) 转移给反应底物( 氢受体) 。由于反应中不直接使用氢气，可以在常压下进行，且反应温 度较低，降低了反应的危险性，和对设备的要求。此外，催化转移加氢反应中氢源的多 样性又为提高反应的选择性提供了一种新的途径。因此，催化转移加氢法成为一种无论 在实验室中还是在工业生产中都极有应用酊景的合成方法。 该催化体系有很多，如氯化锆硼氢化钠体系酬、甲酸铵锌体系、甲酸铵p d c 5 6 】 体系、甲酸铵一r a n e y 镍5 7 】体系等，都是很有效的催化体系。 1 3 3 其它的还原方法 除了以上两种主要的还原方法，还有氯化镍铟体系【5 8 1 、二碘化钐【5 9 】、四氯化钛二 氯化锡体系【6 0 】等。 总之在有机合成中通过吡啶氮氧化物的亲电反应再还原除氧是吡啶环碳上引入亲 电基团的重要方法。 1 4 原料的选择 本文欲合成4 硝基吡啶的3 位取代物，若使用吡啶为原料直接进行亲核取代反应需 要的反应条件苛刻，且产率低下，上4 位的硝基时仍需进行氮氧化再硝化，如果使用吡 啶为原料经氮氧化、硝化再进行亲核取代时不但条件苛刻而且主产物是4 位的硝基被取 代，故考虑以3 卤吡啶为原料。又由于在4 硝基吡啶一1 氧化物体系中，亲核取代基团 l 绪论硕士论文 的离去活性是f 。 n 0 2 c i b r - ，即4 硝基吡啶1 氧化物的3 位取代基上只有是氟时，进 行亲核取代反应得到的才会是3 位的卤素被取代，否则将会是4 一位的硝基被取代，所以 进行该研究时只能选择3 氟吡啶作为原料。 1 54 硝基吡啶氮氧化物衍生物的合成路线设计 g f 旦9 f 骂爷f f f 1 6 本论文的主要研究内容 h k 洲2 c 生虬 o n 0 2 念毗 、n + o 。 c h 3 n c h 2 c h 3 本论文主要围绕4 硝基吡啶1 氧化物衍生物的合成展开研究工作的，结合国内外已 有的4 硝基毗啶氮氧化物和相关的合成路线，通过大量的实验和分析设计出几个未见文 献报道的化合物，3 甲氧基4 氨基吡啶和3 乙氧基4 氨基吡啶，并设计，优化了合成路 线，讨论了相关反应机理。在研究的过程中，本论文要完成和解决以下几个方面的实验 内容和问题： ( 1 ) 以3 一氟吡啶为原料经过氮氧化、硝化、亲核取代和还原四步反应合成了未见文献 报道的3 甲氧基4 氨基吡啶和3 乙氧基4 氨基吡啶。 ( 2 ) 结合单元反应机理讨论了影响单元反应的因素，提出单元反应最佳工艺条件：分 别讨论了单元反应的温度，物料比，溶剂的用量及反应时间对目标化合物的收率的影响， 确定了最佳工艺条件。 ( 3 ) 用质谱与核磁等分析手段对各步目标化合物进行分子结构的分析鉴定。 r 硕上论文4 硝皋吡啶1 氧化物的饿合成 23 氟吡啶1 氧化物的合成 2 1 反应式 3 氟吡啶1 氧化物为淡黄色粉末状固体，属于氮杂环类化合物，熔点为6 4 6 5 c ， 溶于丙酮等有机溶剂。吡啶1 氧化物及其衍生物是以吡啶为原料进行有机合成的重要中 间体闭，同时，很多医药、染料、杀菌防腐剂、催化剂等本身就是吡啶1 氧化物的衍生 物，所以对该类化合物的研究具有重要意义及实用价值 根据文献报道【6 l 】，3 羧基吡啶1 氧化物等用于化妆品中可治疗脱发，刺激头发生长， 吡啶系氮氧化物还可作为酯化反应催化剂等。近年来随着吡啶系氮氧化物用途及市场需 求量不断扩大，日益受到世界各国的重视，其合成方法不断改进日趋经济合理。 以过氧化物为氧化剂制备吡啶氮氧化物，此制备方法条件温和、原料廉价、易于控 制、产率较高( 9 0 以上) 、工艺条件完备，是制备吡啶系氮氧化物的好方法。其反应式 如下： 9 f 告9 f 2 2 反应原理 3 氟吡啶的氮氧化反应属于置换反应历程，用过氧化氢进行氧化时，首先形成三烃 基胺过氧化物，然后这个络合物分解得吡啶氮氧化物。具体历程如下【6 2 】： f 国h 毛一f 移q h + 。h 2 3 实验部分 2 3 1 实验仪器 d f 1 0 1s a 型集热式恒温加 热磁力搅拌器 r e 5 2 c 型号旋转蒸发器 升降恒温水浴锅 d z f 6 0 2 0 型真空干燥箱 h 南京科尔仪器设备有限公司 巩义市予华仪器有限责任公司 巩义市予华仪器有限责任公司 上海精密实验设备有限公司 回f n i o o 9 23 氟毗啶i 氧化物的合成硕上论文 k q3 2 0 0 b 型超声波清洗器 电子天平 s h z d 循环水式真空泵 b r u k e rd r x3 0 0 核磁共振仪 w a t e r s 6 0 0 型液相色谱仪 t r a c e h p l c u l t r a 型液质联分 2 3 2 实验试剂 3 氟吡啶 冰醋酸 3 0 双氧水 无水硫酸镁 氯仿 碳酸氢钠 2 3 3 实验 工业纯 a r a r a r a r a r 昆山市超声仪器有限公司 天津市天平仪器有限公司 南京科尔仪器设备有限公司 美国b r u k e r 公司 美国w a t e r s 公司 f 小蹦i g a n 公司 阜新金特莱氟化学有限责任公司 南京化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 室温下，在装有磁力搅拌磁子、温度计、回流冷凝管的l o o m l 三口烧瓶中加入1 8 m l 乙酸，2 2 m l 的3 氟吡啶搅拌加热至7 0 ，用恒压漏斗缓慢滴加4 m l 的3 0 h 2 0 2 ，保温 反应3 h 后再用恒压漏斗加入4 m l 的3 0 h 2 0 2 ，保温反应1 7 h 。5 5 。c 、0 1 k p a 减压蒸 馏至无液体流出，用碳酸氢钠中和至p h = 7 ，用8 1 0 m l 的氯仿萃取，无水硫酸镁干燥 后减压蒸馏即得3 氟吡啶1 氧化物粗品，干燥，得淡黄色色固体，产率9 9 ，熔点为 6 4 6 5 ，无需精制可直接用于下步硝化。 2 3 4 实验中应注意的问题 ( 1 ) 中和时要用碳酸氢钠而不能用氢氧化钠，这是因为氢氧化钠的碱性太强，容易取 代3 氟吡啶氮氧化物中3 位的氟而使目标产物产率降低。 ( 2 ) 中和时碳酸氢钠要少量多次的加入，一次性加入的碳酸氢钠不能太多，因为一次 加入太多时溶液会形成粘稠状不利于中和，容易使得溶液成为碱性，不利于萃取。 ( 3 ) 若溶液p h 调到7 ，萃取时发现不分层，则可以加入少量的水，以促进分层。 2 4 结果和讨论 为优化反应条件，研究了反应温度、反应时间、物料配比、双氧水浓度、投料顺序 以及溶剂使用量等对反应的影响。 1 0 硕士论文4 硝基毗啶1 氧化物的饿合成 2 4 1 反应温度的影响 反应条件为18 m l 乙酸，2 m l 的3 氟吡啶，分两次每次加入4 m l 的3 0 h 2 0 2 ，两次 间隔3 h ，反应时间为1 7 h 。反应温度5 0 。c 、6 0 。c 、6 5 、7 0 。c 、7 5 、8 0 。利用薄层 分析t l c 跟踪反应进程。 表2 4 1 温度对反应的影响 从表2 4 1 中可以看出，反应随温度的升高反应收率先升高后降低在温度为7 0 时 达到最大值，这是因为反应速率随温度升高而增大，但是温度越高，h 2 0 2 分解速率也越 快，因而参加反应的有效氧化剂减少，使得目标化合物的产率降低，所以反应的最佳反 应温度为7 0 。 2 4 2 反应时间的影响 反应条件：1 8 m l 乙酸，2 m l3 氟吡啶，分两次每次加入4 m l3 0 h 2 0 2 ，两次间隔 3 h ，反应温度为7 0 。反应时间1 3 h ，1 5 h ，1 6 h ，1 7 h ，1 8 h ，2 0 h 。利用薄层分析t l c 跟踪反应进程。 表2 4 2 时间对反应的影响 从表2 4 2 中可以看出，反应随时问的增加收率逐渐增加，但是反应1 7 h 后再增加 反应时间收率的增加已经很小，考虑到能量的消耗和时间的有效利用，所以反应的最佳 时间为1 7 h 。 23 氟吡啶1 氧化物的合成 硕 ：论文 2 4 3 反应原料配比的影响 反应条件：反应温度7 0 。c ，1 8 m l 乙酸，h 2 0 2 分两次加入间隔3 h ，反应1 7 h 。 表2 4 33 - 氟吡啶与3 0 h 2 0 2 的配比对反应的影响 从表2 4 3 中可以看出，底物配比不同，产物收率不同，随着3 氟吡啶与3 0 h 2 0 2 体积比的增加反应收率增加，但是当体积比达到l ：4 时，目标产物的收率已经达到理论 值，考虑到原料使用效率，选择3 氟吡啶与3 0 h 2 0 2 的体积比为1 ：4 。 2 4 4 氧化剂h 2 0 2 浓度的影响 反应条件为1 8 m l 乙酸，2 m l3 氟吡啶，分两次每次加入4 m lh 2 0 2 ，两次间隔3 h ， 反应温度为7 0 。c 。h 2 0 2 的浓度分别尝试1 0 ，2 0 ，2 5 ，3 0 ，3 5 ，4 0 。利用薄 层分析t l c 跟踪反应进程。 表2 4 4h 2 0 2 浓度对反应的影响 由表2 4 4 可知h 2 0 z 的浓度越高，氧化反应的速度越快，但是由于高纯度的h 2 0 2 在低温下是稳定的，而当其受热时，容易分解，使得反应剧烈，不易控制。从表中的实 验结果可以看出，采用3 0 h 2 0 2 进行氧化可以达到要求，且反应平稳。所以选用浓度 为3 0 的h 2 0 2 。 1 2 硕士论文4 硝基吡啶1 氧化物的饿合成 2 4 5 其他因素的影响 3 氟吡啶的氧化反应，除了时间、温度、原料配比以及h 2 0 2 浓度对反应收率有影 响外，投料顺序和溶剂的使用量对目标产物收率也有影响。投料顺序以乙酸、3 0 的 h 2 0 2 、3 氟吡啶为序。先加3 0 的h 2 0 2 时收率明显降低，分批加入h 2 0 2 对收率的提高 有利，但是首次加入的h 2 0 2 得量不得低于h 2 0 2 的总量的1 2 。溶剂加的太多或太少都 不利于反应的进行，以3 氟吡啶量的9 倍为宜。 2 4 6 小结 在乙酸的存在的条件下，由h 2 0 2 氧化3 氟吡啶制备3 氟毗啶一1 氧化物，方法简便， 反应条温和、易于操作、副反应少、产率高，粗产品无需进一步的纯化即可用于下一步 的硝化，对硝化反应无影响。本文对实验条件进行了研究，得到的最佳实验条件为：反 应时间2 0 h ，温度7 0 。c ，h 2 0 2 浓度3 0 ，3 氟吡啶与3 0 的h 2 0 2 的配比为1 ：4 为佳。 2 5 产物表征 ( 1 ) 质谱分析 仪器为t r a c eh p l cu l t r a 型液质联分，f i n n i g a n 公司生产。质谱图见附录1 对图谱分析，主要峰值为：质荷l l ( m z ) 1 1 4 0 8 为加上一个氢原子的值，1 3 6 0 3 为 加上一个钠原子的值。 ( 2 ) 核磁分析 仪器为5 0 0 m h z 核磁共振波谱仪，型号b r u k e rd r x 5 0 0 1 h n m r 。1 h n m r 条件 一溶剂为氘代氯仿。1 h n m r 图谱见附录2 。 1 h n m r 图解析为： 三9 二 6 = 7 1 2 6 7 1 6 1 ，为上图标号为1 的氢； 6 = 7 2 6 6 7 3 2 5 ，为上图标号为2 的氢； 6 = 8 2 2 7 8 2 3 9 ，为上图标号为3 的氢； 6 = 8 11 8 8 1 3 1 ，为上图标号为4 的氢。 33 - 氟4 硝皋吡啶1 氧化物的合成硕一l ：论文 33 氟4 硝基吡啶1 氧化物的合成 3 1 反应式 3 氟4 硝基吡啶1 氧化物为淡黄色菱形晶体，熔点1 3 4 1 3 6 ，微溶于水，易溶于 丙酮、氯仿等有机溶剂。它是一类重要的有机化工中间体，广泛应用于农药、医药等领 域。 吡啶类化合物的硝化常采用硫硝混酸作为硝化剂。硫酸的作用不仅是脱水剂，更 重要的是它和硝酸作用形成实际参加反应的硝酰阳离子州0 2 + ) 引。由于工艺成熟，反应 稳定，适合于工业化生产，因此，尽管存在设备腐蚀和环境问题等缺点，迄今为止，吡 啶类化合物的硝化仍以混酸硝化为主。其反应式如下所示： 3 2 反应机理 发烟h n 0 3 浓h 2 8 0 4 在3 氟吡啶分子中引入氧原子后，不但可以提高3 氟吡啶的硝化能力，同时可以改 变硝基的进攻方向。研究普遍认为这是因为3 氟吡啶1 氧化物分子中氧原子的负电荷通 过共轭效应流向吡啶环，形成p 共轭，使得吡啶环上的电子云密度增加，提高其硝化 能力，亲电作用机理同氯苯冽相似。p 共轭效应使得吡啶环的2 ，4 位上的电子云密 度增加的多，硝基是缺电子基团，易进攻电子云密度高地方，故3 氟吡啶1 氧化物的硝 化产物以2 ，4 位产物为主。共价键理论认为在3 氟吡啶1 氧化物的所有共振结构体中 共振结构体( 3 ) 比共振体( 2 ) 和( 4 ) 更占优势，所以3 氟吡啶1 氧化物的硝化产物以3 一氟4 一 硝基吡啶1 一氧化物为主要产物。 9 lq l f _ 9 f 00 o i io i i 1 4 f 2、_， 写r口 i 9 占 硕士论文4 硝基吡啶1 氧化物衍生物的合成 3 3 实验部分 3 3 1 实验仪器 d f 10 1s a 型集热式恒温加 热磁力搅拌器 r e 5 2 c 型号旋转蒸发器 升降恒温水浴锅 d z f 6 0 2 0 型真空干燥箱 k q3 2 0 0 b 型超声波清洗器 电子天平 s h z d 循环水式真空泵 b r u k e rd r x3 0 0 核磁共振仪 w a t e r s 6 0 0 型液相色谱仪 t r a c e h p l c u l t r a 型液质联分 3 3 2 实验试剂 2 0 发烟硫酸 发烟硝酸 无水碳酸钾 无水硫酸镁 氯仿氯仍 3 3 3 实验 a r a r a r a r a r 南京科尔仪器设备有限公司 巩义市予华仪器有限责任公司 巩义市予华仪器有限责任公司 上海精密实验设备有限公司 昆山市超声仪器有限公司 天津市天平仪器有限公司 南京科尔仪器设备有限公司 美国b r u k e r 公司 美国w a t e r s 公司 f i n n i g a n 公司 上海振兴化工二厂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 冰浴下，向装有磁力搅拌磁子、温度计的1 0 0 m l 三1 2 1 烧瓶里加入2 2 6 93 氟吡啶1 氧化物，搅拌，用恒压漏斗缓幔滴加冷却至室温混酸，混酸由1 0 m l 发烟硝酸和1 5 m l 2 0 的发烟硫酸配成，控制温度低于2 5 搅拌均匀，装上回流冷凝管，然后缓慢升温至8 0 反应4h ，反应完毕，冷却至室温，将混合物缓慢倒入搅拌的碎冰中，得深绿色溶液，( 在 低温反应浴中) 加入k c 0 3 中和至中性，中和过程中会有盐析出过滤，水洗，8 5 0 m l 二氯甲烷萃取八次，蒸除溶剂得淡黄色3 氟一4 硝基吡啶1 氧化物粗品。无水乙醇重结 晶，干燥得到纯品。产率8 0 ，熔点为1 3 4 1 3 6 3 3 4 实验中应注意的问题 ( 1 ) 反应结束将混合物倒入的碎冰不能太多也不能太少，太多会使得产物损失严重， 太少不利