TTP发病机制及诊疗进展.ppt

血栓性血小板减少性紫癜发病机制及治疗进展,1,.,血栓性血小板减少性紫癜（）为一组罕见的微血管血栓出血综合征，临床主要表现为“五联征”：微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、肾脏受累和发热，其诊疗困难，死亡率高。,2,.,发病机制,分为遗传性和获得性，后者又分为特发性和继发性。目前认为发病机制主要涉及以下方面，其中缺陷是发病的中心环节。,3,.,血管内皮细胞受损,血管内皮细胞的生理功能与其分泌功能密切相关。感染或炎症、药物、器官移植、免疫异常、高剪切力血流状态、补体活化产物等均可损伤内皮细胞，使其发生活化或凋亡，导致分泌功能异常，如内皮细胞黏附分子（选择素等）过度表达，、异常释放。近期研究认为内皮细胞受损后更多地表现为活化，而不是凋亡，但两者均参与的发生发展。,4,.,质量异常,是主要由内皮细胞分泌的多聚体，具有参与血小板粘附和运载凝血因子的功能。血管损伤、多种激动剂（如肾上腺素、凝血酶等）均可刺激内皮细胞产生超大型多聚体（）。介导血小板粘附内皮细胞表面的能力较正常多聚体强，还可直接介导血小板之间的聚集。,5,.,生理情况下，瞬间被裂解酶裂解成更小的血浆多聚体，避免血小板过度聚集所致血栓形成。被作为是内皮细胞损伤或功能紊乱的标志物之一。等认为的始因是异常聚集超过一定阈值。但动物实验表明，在活性严重缺乏下，未发现血浆水平异常。近期研究发现，除以外，还有其他的酶参与多聚体水平的调节。因此，质量受多因素影响，其质量异常在发病中起重要作用。,6,.,缺陷,裂解蛋白酶被证实为基质金属蛋白酶家族的第位成员，命名为。由肝脏星状细胞和内皮细胞合成，除直接酶解外，新发现其羧基端还能以自由巯基化的方式直接抑制血小板聚集。,7,.,基因缺陷遗传性是由编码的基因突变导致的先天性缺乏所致。目前发现超过种不同的基因突变。有学者曾推测基因完全缺乏将是致死性的。等认为单独缺乏不会导致急性发作，需有一定诱因的存在。等发现完全敲除基因的小鼠须诱发才出现类似人类的发作，推测存在以外的裂解酶。等发现纤溶酶参与多聚体水平的调节。国外最新统计发现，遗传性患者多在岁首次急性发作，首次发作常存在诱因（如妊娠、酗酒等），之后进入反复复发阶段。由此可见，的发生是基因易感性和环境因素共同作用的结果。,8,.,.抗自身抗体生成及补体的激活特发性约占患者的，病因不明，多数与自身免疫紊乱有关，获得性患者血浆中可检测出抗自身抗体。绝大数抗体直接结合羧基端活性区域抑制其活性，为抑制性抗体；急性获得性患者存在非抑制性抗体，推测其与加快降解、干扰与细胞或其他血浆蛋白间相互作用有关。自身抗体阳性及严重活性下降，对诊断获得性具有很高的特异性。缓解期持续低活性是获得性复发的高危因素，但并不作为即将复发的标志。因此，缓解后不需要常规进行活性测定。,9,.,继发性常见病因有自身免疫性疾病（多为系统性红斑狼疮）、感染、药物、恶性肿瘤、妊娠、造血干细胞移植等。目前认为其发病机制多与致病因素诱导抗抗体形成（如噻氯匹定）或通过多途径损伤内皮细胞（如氯吡格雷）有关。而造血干细胞移植相关患者往往不低，可能与内皮细胞损伤或凋亡有关。,10,.,多数学者认为抗体的产生与基因易感性和环境共同作用导致机体免疫紊乱有关。个独立研究显示：获得性患者类基因中过度表达是其高危因素；低表达，在发展中具有保护作用。基因易感前提下，经抗原提呈细胞处理后暴露结构域的抗原表位，部分细菌、病毒经抗原提呈细胞处理后暴露与相似性极高的抗原表位，类分子将该抗原提呈给细胞，通过分子拟态机制，细胞发生交叉反应导致自身免疫的发生。,11,.,自身抗体主要是型，尚有、等类型的报道。中主要为亚型，亚型次之，、亚型少见。低水平或缺如合并高水平的患者，早期病死率增加。缺如且合并其他类型抗自身抗体（特别是），病死率更高。亚型的患者更容易复发，高滴度的是复发的高危因素。分为和亚型，多数获得性患者中可检测到。第一时间进行免疫应答同时激活补体途径。最新发现，补体途径在的发生发展中起重要作用。阻断补体途径可能是获得性患者达到缓解的有效方法。,12,.,血小板异常活化,急性患者血浆中发现多种物质过多或减少，可刺激血小板活化，活化后释放出血小板活化因子（如颗粒内容物、血小板膜蛋白及其水解片段），可进一步促进血小板活化及其黏附、聚集，参与的发生发展。如抗抗体可损伤内皮细胞，同时也活化血小板导致血小板异常聚集；血小板聚集因子（）增多及抑制蛋白缺乏或功能障碍，可介导内皮细胞损伤及血小板内皮细胞相互作用。可以通过血小板和内皮细胞表面的特异性受体介导两者相互作用。,13,.,的治疗,病情凶险，进展迅速，预后差，因此早期诊断及治疗尤为重要，缓解后复发率为，多发生在首次发作后年内。,14,.,血浆治疗,血浆置换血浆置换（，）是目前治疗的一线方案，一旦确诊或高度可疑的急性患者，应积极行治疗，延误治疗是患者不良预后的主要因素之一。可去除自身抗体及多聚体，补充，明显降低死亡率，较血浆输注更有优势。可通过血小板计数评估疗效，治疗有效时血小板计数逐渐上升，血小板正常后天，停止。难治性及合并多器官受累患者，可增加量或频次。缓解后以血小板计数检测病情，可予以间歇或服用药物预防复发。对于急性继发性患者，一旦明确病因后，则积极治疗原发病。,15,.,血浆输注,遗传性由于本身缺乏，首选血浆输注。特发性无条件行时可予以血浆输注治疗。遗传性患者每周输注血浆可预防发作，并可能从早期动脉粥样硬化中获益，但也会发生轻度神经功能障碍。,16,.,药物治疗,糖皮质激素糖皮质激素具有免疫抑制、改善受损内皮细胞等作用，常与联用以减少次数及复发，适用于严重缺乏、高滴度抗体的特发性患者，继发性患者（如药物、细菌感染等）则不建议使用。妊娠期获得性患者建议联合激素治疗，但目前对于激素的最佳剂量及疗程尚无定论。,17,.,利妥昔单抗初诊患者中，联合利妥昔单抗（每周，疗程周）较单纯可明显减少缓解时次数，减低复发风险。疗效欠佳者可延长利妥昔单抗疗程，早期使用（前天）可增加获益，对难治性、慢性复发性获得性有显著优势。目前利妥昔单抗临床应用的剂量、时机、疗程等问题还需进一步研究。,18,.,硼替佐米近年来用硼替佐米尝试治疗。硼替佐米不仅作用于体内过量的自身激活细胞和浆细胞，有效降低患者自身抗体浓度，提高活性，而且减少活化细胞的生成。目前硼替佐米用于治疗复发、难治性，多为个案报道，尚无大规模研究。,19,.,艾库组单抗艾库组单抗是一种单克隆抗体，目前已用于血栓性微血管病和非典型溶血尿毒综合征，后者与具有相似的发病机制，因此也有艾库组单抗用于的个案。通过抗补体治疗途径来治疗是一种值得探讨的新方案。,20,.,其他免疫抑制剂目前对于慢性复发性、难治性，均有使用长春新碱、环孢素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤，静脉输注丙种球蛋白等方案成功诱导缓解的案例。等认为环孢素可提高的活性，有效预防特发性的复发。近期研究发现，环孢素可以影响的分泌和活性。因此，迫切需要建立大量临床数据资料，指导和规范免疫抑制剂在治疗中的使用。,21,.,其他药物抗血小板或抗凝药物：早期报道其联合阿司匹林或双嘧达莫等药物可改善早期生存率。近年来噻吩并吡啶衍生物如氯吡格雷、噻氯匹定的使用存在争议，均有报道使用后可降低疾病复发，但也发现有诱发的风险。尚有使用前列环素、低分子右旋糖酐等治疗的报道，其疗效尚不确切。,22,.,乙酰半胱氨酸（，）：通过破坏多聚体内二硫键将其迅速降解，对小鼠模拟的有明显治疗效果。尚有成功救治难治性的报道。不良反应有增加外科出血风险等。对经常发生严重血小板减少患者应慎用。可用于儿童及成人，是批准可用于妊娠妇女的药物。总体而言，目前认为临床中治疗利大于弊，对于难治性，尚可作为时暂时性用药或辅助用药，是一种低成本、安全、有效、有前景的新药。,23,.,纤溶酶：等认为除外，纤溶酶可以降解多聚体及血小板复合物，溶栓疗法在动物模型中证实有效，但溶栓药物剂量及溶栓时机需进一步探讨。传统溶栓药物的溶栓治疗有望成为治疗的一种新方法。,24,.,新药研发重组酶替代疗法是目前的研究热点。重组（）可以补充体内活性，小鼠模拟的遗传性可被输注治疗。体外实验表明，可覆盖血浆中所有中和性抗体，重建活性。因此推测对遗传性和获得性均有治疗作用。修饰后得到的变异体获得了拮抗自身抗体的能力，其酶解活性也大大增强。,25,.,抗药物可以阻止与血小板结合，抑制血小板聚集与活化，不增加出血风险。该药物主要有二价纳米抗体，其期临床试验证实安全、有效，目前已进入期临床试验阶段；核酸适配体，目前临床前研究已完成，尚未有临床试验的研究；核酸适配体，在非盲随机对照试验中表现出良好前景，由于经济原因已停止研发。,26,.,脾切除,脾切除用于治疗是有争议的，其机制可能与减少自身抗体及合成有关。最初由于脾切除具有很高的死亡率而不被接受，目前使用内镜下脾切除可大大降低死亡率，对于依赖以及联合免疫抑制剂治疗效果不佳的复发、难治性，不失为一种较好的备选方案。,27,.,输注血小板,是否输注血小板存在争议，目前认为患者血小板减少不是输注血小板的指征，严重血小板减少或出现出血、进行侵入性操作时可酌情输注血小板，但进行中心静脉置管无需输注血小板。,28,.,对症治疗,患者是深静脉血栓形成的高危人群，可给予低分子肝素抗凝预防深静脉血栓；严重贫血时，可给予输注红细胞；由于溶血，补充叶