（化学工程专业论文）头孢唑林钠结晶过程研究.pdf

摘要 头孢唑林钠是第一代头孢类抗生素。目前临床上使用的头孢唑林钠是无定型 产品，实践证明其存在着质量不稳定而引起副反应的严重问题。通过本研究， 开拓了一种新型耦合结晶工艺，制备出性质稳定的q 晶型头孢唑林钠，并对其 形态学、脱水和热分解动力学、结晶热力学、结晶动力学以及耦合结晶过程的 模拟等方面进行了系统研究，进而实现了该新工艺的全程优化。 首先，针对头孢唑林钠产品质量的问题，实验筛选精制结晶工艺及其操作时 间表，初步建立了溶析一冷却耦合结晶新工艺。 继而对头孢唑林钠形态学( 晶体微观结构及晶习) 进行了较深入探讨。借 助扫描电子显微镜对其晶体形态进行了表征；采用x 射线单晶衍射仪对a 晶型 头孢唑林钠进行了结构解析，确定了其为正交晶系，c 2 2 2 。空间群；借助x 射线 粉末衍射仪、扫描电子显微镜、差示扫描量热仪以及粒度分布仪研究了头孢唑 林钠多晶型特征，并在线考察了头孢唑林钠的晶型转化过程。 采用单升温速率法和多重升温速率法，对q 晶型头孢唑林钠的脱水动力学 和热分解动力学进行了研究并揭示了脱水机理，为q 晶型头孢唑林钠的制备与 储存条件，提供了实验数据依据和理论指导。 测定了q 晶型头孢唑林钠结晶热力学规律。采用激光法测定了q 晶型头孢 唑林钠的溶解度并进行了关联；同时测定了a 晶型结晶过程的介稳区，考察了 不同操作条件对介稳区宽度的影响；并对q 晶型头孢唑林钠的结晶热进行了估 算。采用乌氏黏度计测定了q 晶型头孢唑林钠在不同组成溶剂中的黏度，同时 借助于在线红外反应器监测了q 晶型头孢唑林钠的溶解过程。 通过细致的实验研究与模型模拟，建立了a 晶型头孢唑林钠结晶动力学方 程组，确定了耦合结晶过程中晶体成核和生长速率方程中的相关参数。 在粒数衡算方程的基础上，结合结晶热力学和动力学以及质量衡算方程， 建立了q 晶型头孢唑林钠结晶过程的数学模型并模拟求解；参照大量相关实验 数据的综合分析结果，最终优化了q 晶型头孢唑林钠制备工艺，确定了溶析一冷 却耦合结晶新工艺最佳操作时间表。 按照耦合结晶新工艺优化操作时间表，制备得到的q 晶型头孢唑林钠产品， 经国家食品药品监督管理局鉴定，有效期为2 4 个月( 比目前临床上所用的产品 1 8 个月有效期增长了6 个月) ，已被批准为国家四类新药。 本研究成果一一q 晶型头孢唑林钠制备新工艺，目前已成功地实现了产业 化，并己申请了国内专利，亦进入了国际专利的申请程序。 关键词：q 晶型头孢唑林钠结晶热力学结晶动力学多晶型耦合结晶 a b s t r a c t c e f a z o l i ns o d i u m ( c e z ) i so n eo ft h ef i r s tg e n e r a t i o nc e p h a l o s p o r i u s i th a sb e e n f o u n dt h a tt h ea m o r p h o u sf o r mo fc e zb e i n gu s e di nc l i n i c a li su n s t a b l ea n dc a n e a s i l yb r i n gs i d e - e f f e c t s i nt h i ss t u d y , an e wc o u p l i n gc r y s t a l l i z a t i o nt e c h n o l o g yw a s d e v e l o p e dt op r e p a r ec e f a z o l i ns o d i u mp e n t a h y d r a t e ( c e z p ) ，an e wa n ds t a b l e c r y s t a l l i n ef o r m ( n a m e da sc f o r mi n t h i sp a p e r ) f u r t h e r m o r e as y s t e m a t i c i n v e s t i g a t i o n o nt h e c r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s o fc e z p ，i n c l u d i n gt h ec r y s t a l m o r p h o l o g i c a la n a l y s i s ，d e h y d r a t e sa n dd e c o m p o s i t i o nd y n a m i c s ，t h e r m o d y n a m i c s a n dk i n e t i c so fc r y s t a l l i z a t i o na n dc r y s t a l l i z a t i o np r o c e s ss i m u l a t i o n ，w e r ep e r f o r m e d i nd e t a i l s a n d f i n a l l ya no p t i m i z e dc r y s t a l l i z a t i o nt e c h n o l o g y f o rc e z pw a s p r e s e n t e d f i r s t l y , a i m e da ts o l v i n gt h ep r o d u c tq u a l i t yp r o b l e m se x i t i n gi n t h ep r e s e n t p r e p a r a t i o nt e c h n o l o g yo fc e z ，an e wa n t i s o l v e n t - c o o l i n gc o u p l i n gc r y s t a l l i z a t i o n t e c h n o l o g yw a sd e v e l o p e d t h e nt h em o r p h o l o g i cb e h a v i o r so fc e z ，i n c l u d i n gt h ec r y s t a lm i c r o s t r u c t u r e a n dc r y s t a lh a b i t ，w e r ed i s c u s s e di nd e t a i l f r o mt h es e m p i c t u r e s ，i ti sf o u n dt h a tt h e c e zc r y s t a l sa r eo f t e ng r o w ni n t ot h ec l u b b e d - l i k eh a b i t b ys i n 酉ec r y s t a lx - r a y d i f f r a c t i o n ，t h ec r y s t a ls t r u c t u r ew a sr e s o l v e d i tf a l l si n t ot h eo r t h o r h o m b i cs y s t e mi n t h es p a c eg r o u po fc 2 2 2 1 b yu s eo fx r d ，s e m ，d s ca n dc s da n a l y s i s ，t h e p o l y m o r p hc h a m c t e f i s t i co fc e zw a sf u r t h e ri n v e s t i g a t e d ，a n dt h et r a n s f o r m a t i o n b e h a v i o r sb e t w e e nd i f f e r e n tc r y s t a lf o r m so fc e zw a sm o n i t o r e db yi ns i t uf b r ma n d p v m t h ed y n a m i c sa n dm e c h a n i s mo fd e h y d r a t i o na n dd e c o m p o s i t i o no fc e z pw e r e s t u d i e db yt g d s c i tp r o v i d e se x p e r i m e n t a ld a t af o rd e t e r m i n i n gt h es t o r a g e c o n d i t i o n so fc e z pp r o d u c t s t h ec r y s t a l l i z a t i o nt h e r m o d y n a m i c so f c e z pw a ss t u d i e db yt h el a s e rm e t h o d t h es o l u b i l i t i e so fc e z pi nd i f f e r e n ts o l v e n t sa td i f f e r e n tt e m p e r a t u r ew e r em e a s u r e d t h ee f f e c t so ft h eo p e r a t i o nc o n d i t i o n so nt h ew i d t ho ft h em e t a s t a b l ez o n ew e r ea l s o e x p l o r e d t h el i q u a t eh e a ta n dc r y s t a l l i z a t i o nh e a tw e r ee s t i m a t e d b yu s i n ga l l u b b e l o h d es u s p e n d e d - l e v e lv i s c o m e t e r , t h ev i s c o s i t yd a t ao fc e z pi nd i f f e r e n t s o l v e n t sw e r em e a s u r e d 。b yu s i n gr e a c t 戚m ，t h ed i s s o l v i n gp r o c e s so fc e z pw a si n s i t um o n i t o r e d t h ec r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c so fc e z pw a sa n a l y z e di nd e t a i lb ye x p e r i m e n t sa n d l m o d e ls i m u l a t i o n t h ec r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i ce q u a t i o n so fc e z pw e r ee s t a b l i s h e da n d t h ec o r r e l a t i o np a r a m e t e r so fn u c l e a t i o na n dg r o w t hr a t ee q u a t i o n sw e r ed e t e r m i n e d b yu s i n gt h ec r y s t a l l i z a t i o nt h e r m o d y n a m i ca n dk i n e t i cd a t ao b t a i n e da b o v e ，t h e m a t h e m a t i c a lm o d e lo ft h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s so fc e z pw a se s t a b l i s h e db a s e do n t h ep o p u l a t i o nb a l a n c ea n dt h em a s sb a l a n c ee q u a t i o n s t h em o d e lw a ss o l v e db ya n u m e r i c a l m e t h o d a c c o r d i n g t ot h es i m u l a t i o nr e s u l t sa n d c o m p a r i n g t h e e x p e r i m e n t a ld a t a ，a no p t i m u ms c h e d u l ef o rp r e p a r i n gc e z pw a sp u tf o r w a r d b yu s i n gt h ea b o v eo p t i m i z e dc r y s t a l l i z a t i o nt e c h n o l o g y ，h i g hq u a l i t yc e z p p r o d u c t sw e r eo b t a i n e d a c c o r d i n gt h ea p p r a i s e dr e s u l t sb ys f d a ，t h ev a l i d i t yp e r i o d o fc e z pw a s2 4m o n t h s ，l o n g e rt h a nt h a to ft h ep r e s e n tp r o d u c t su s e di nc l i n i c a lb y6 m o n t h s c e z ph a sb e e nc e r t i f i c a t e da sa f o u r t h c a t a l o gn e wm e d i c i n ei nc h i n ab yt h e a u t h o r i t i e s t h ei n d u s t r i a la p p l i c a t i o no ft h en e wc r y s t a l l i z a t i o nt e c h n o l o g yo fc e z p d e v e l o p e di nt h i ss t u d yh a sb e e nr e a l i z e ds u c c e s s f u l l y o n ed o m e s t i cp a t e n th a sb e e n a p p l i e da n dt h ei n t e r n a t i o n a lp a t e n ti si na p p l y i n g n os a m er e p o r tt ot h i ss t u d yh a sb e e nf o u n d e di nl i t e r a t u r e su pt od a t e ： k e y w o r d s ：c e f a z o l i ns o d i u mp e n t a h y d r a t e ；c r y s t a l l i z a t i o nt h e r m o d y n a m i c s ； c r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c s ；p o l y m o r p h ；c o u p l i n gc r y s t a l l i z a t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨鲞盘堂或其他教育机构的学位或 证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论 文中作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：贰澹割 签字日期： 为刁年f 月g 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解丕窒盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学 校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：试征削 + 导师签名： 签字日期：矽口7 年月移日签字日期：国巾7 年，月2 日 第一章前言 1 1 头孢唑林钠简介 第一章前言弟一早日| j 苗 头孢唑林钠n 1 ( c e f a z o l i ns o d i u m ，c e z ) ，别名先锋霉素v 、头孢菌素v 、 先锋唑林、西孢唑林、唑林头孢菌素、先锋林、凯复卓、先锋5 号；化学名称 为( 6 r ，7 r ) - 3 - ( 5 一甲基一1 ，3 ，4 一噻二唑一2 一基) 硫 甲基 - 7 - 汪金嘎一8 一氧代一5 一 硫杂- 1 - 氮杂双环辛- 2 - 烯- 2 - 甲酸钠盐，英文名称为 3 一 5 - m e t h y l - ( 1 ，3 ，4 一t h i a d i a z o l 一2 一y 1 ) 一t h i o 一m e t h y l 一7 一 2 一( 1 h t e t r a z o l - 1 一y 1 ) a c e t a m i d o 3 c e p h e m 4 c a r b o x y l i cs o d i u ms a l t ，c a 登记号为 2 5 9 5 3 1 9 9 】， 结构简式如图1 1 所示，分子式为c 1 4 h 1 3 n s n a 0 4 s 3 ，分子量：4 7 6 5 0 9 m o l 。 图1 - 1 头孢唑林钠分子结构 f i g 1 1 s k e t c ho f t h em o l e c u l es t r u c t u r eo f c e f a z o l i ns o d i u m 头孢唑林钠为半合成第一代头孢菌素，对革兰阳性菌如金葡菌、溶血性链 球菌、肺炎球菌、白喉杆菌及梭状芽胞杆菌等有较强的作用。对革兰阴性菌的 作用也较强，特别对克雷白肺炎杆菌有效。对大肠杆菌、奇异变形杆菌及伤寒 杆菌也有效。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、胆囊炎、 肝脓肿、心内膜炎、败血症及软组织及耳部感染等。从性状上来看，头孢唑林 钠为白色或类白色粉末或结晶性粉末，无臭，味微苦，在空气中有较强的吸湿 性。作为头孢菌素类抗生素的一员，头孢唑林具有这一类物质的通性。比如立 体化学结构中( 见图1 - 2 ) 涩1 ，连接酰胺侧链的c 7 为l 一构型，母核的b 一内酰胺 环与氢化噻嗪环不在同一平面，在c 6 - n 5 处折合，酰胺侧链为b 一型，c 6 - c 7 的 氢均为g t 一型，绝对构型为6 r ，7 r ，头孢唑林中c 7 酰胺侧链上引入的五元杂环， 能够增强抗菌活性或扩大抗菌谱，c 3 的乙酰甲氧基被含氮杂环取代，可增强抗 菌活性或改变体内吸收、对细胞膜的渗透性等药代动力学性质。 第一章前言 h 2 x 图1 2 头孢菌素母核结构 f i g 1 - 2s k e t c ho ft h em o l e c u l es t r u c t u r eo fc c p h a l o s p o r i n s 1 2 头孢唑林钠的市场动态 头孢唑林钠自1 9 7 1 年由日本藤泽公司开发上市后，临床应用已有3 5 年的 历史，从出现之日起，头孢唑林的合成、临床应用和药物代谢动力学及分析测 定的研究就有大量的报道，图1 - 3 为c a 收录的有关头孢唑林的文献报道情况( 统 计到2 0 0 6 年1 月) 。 1 0 0 0 8 0 0 咖6 0 0 辎 藿 钗4 0 0 2 0 0 0 年份 图1 3c a 中头孢唑林研究文献数量统计 f i g 1 - 3t h en u m b e ro f l i t e r a t u r ec i t e di nc aa b o u ts t u d y i n go nc e f a z o l i n 1 9 8 4 年，国内由武汉久安药业首先获准生产头孢唑林钠注射剂，随后天津 华津制药厂、乐山长征制药厂、苏州医药集团、桂林南药股份、哈药集团总厂、 天津天安药业等也先后获得生产批文。生产厂家2 0 世纪8 0 年代有8 家，到2 0 0 3 叉 r 第一章前言 年的清华紫光药厂已是第1 0 1 家企业获得批文，其中具有一定生产规模的企业 占5 0 左右。头孢唑林钠进入我国市场后，1 9 9 0 年已列为最畅销药品的第9 位， 1 9 9 2 年列第3 位，从2 0 0 2 年统计数据看，注射用头孢唑林钠产量为1 1 4 7 亿支。 到2 0 0 3 年已达到了1 2 2 9 亿支，居头孢类药品之首。头孢唑林钠粉针剂为7 一 a c a 系列头孢类药品中应用最早、产量最大的药品，多年来已成为城乡平民化药 品，从而扩展了日益增长的市场，由于头孢唑林钠已属于微利产品，其市场也 基本稳定。 1 3 课题研究背景 头孢唑林钠于1 9 7 1 年在日本首次上市后，3 0 多年来在临床上得到了广泛的 应用。是国际国内临床医学界治疗革兰氏阳性茵感染的首选主导型抗生素，但 是，其结构中的含硫基团在剧烈条件下会有少量断裂，导致高聚物等相关杂质 增加，同时含硫基团与胶塞促进剂成分类似，会与丁基胶塞起化学反应产生有 害物质，肉眼看其药粉颜色变黄，溶于注射用水后溶液变浑浊，澄清度不合格， 有害物质进入人体增多，最终引起副反应比例明显增加。特别是目前临床上使 用的头孢唑林钠为无定型固体，稳定性差，因此，临床医学界迫切需要寻找一 种更稳定、更安全、副作用更小的头孢唑林钠新晶型。研究发现b 1 ，头孢唑林 钠有q 晶型( 含五分子结晶水，理论含水量为1 5 9 c a s r n1 1 5 8 5 0 1 1 8 ) 、1 3 晶型( 含1 5 分子结晶水，理论含水量为5 4 ，c a s r n1 7 9 1 1 8 7 2 o ) 和y 晶型 ( 含1 分子结晶乙二醇( c a s r n8 9 3 8 9 7 2 0 ) ，另外还有脱水无晶型( c a s r n 6 8 1 0 4 - 0 6 3 ) 和无定型( c a s r n2 7 1 6 4 - 4 6 1 ) 共计五种存在形态。其中，q 晶型 头孢唑林钠稳定性最好1 。1 9 9 7 年7 月，q 晶型头孢唑林钠( c e f a z o li ns o d i u m p e n t a h y d r a t e ，c e z p ) 在日本上市，目前只有日本藤泽药业在生产q 晶型头孢唑 林钠。由于结晶工序关系到产品的最终质量和过程的收率，是q 晶型头孢唑林 钠生产的关键技术，所以迄今为止，在国内外文献中，对其结晶过程的报道几 乎没有。 1 4 本文研究工作 目前国内还没有能够掌握q 晶型头孢唑林钠的生产技术的厂家的报道，为 解决现有生产工艺中产品质量不达标、产品晶体粒度小、流动性差等问题，三 九企业集团深圳九新药业有限公司委托天津大学国家工业结晶技术研究推广中 心进行“1 2 晶型头孢唑林钠结晶可行性研究”，对头孢唑林钠的最后工段，即 第一章前言 成盐反应和结晶过程的生产工艺进行深入研究，以确定优化的工艺条件。 本论文提出了新型耦合结晶工艺，解决了产品质量和收率问题，申请了发 明专利，并实现了工业化生产。针对新工艺从以下几方面进行了系统的研究： 晶体形态学、脱水和热分解动力学、结晶热力学、结晶动力学、结晶过程模拟 与工艺优化等。 首先通过大量的实验研究，考察了结晶操作条件( 浓度、温度、搅拌、晶 种) 对产品质量的影响，初步建立了头孢唑林钠的结晶新工艺。 对头孢唑林钠形态学( 晶体微观结构及晶习) 进行了较深入探讨。借助扫 描电子显微镜( s e m ) 对其晶体进行了表征；采用x 射线单晶衍射仪对q 晶型头 孢唑林钠进行了结构解析，确定了其为正交晶系，c 2 2 2 。空间群；借助x 射线粉 末衍射仪( x r d ) 、扫描电子显微镜( s e m ) 、差示扫描量热仪( d s c ) 以及粒度分 布仪( c s d ) 研究了头孢唑林钠多晶型特征，并在线考察了头孢唑林钠的晶型转 化过程。 研究了q 晶型头孢唑林钠的脱水动力学和热分解动力学，并揭示了脱水机 理，为q 晶型头孢唑林钠的制备与储存条件，提供了实验依据和理论指导。 测定了q 晶型头孢唑林钠结晶热力学规律。根据头孢唑林钠的溶解特性， 采用激光法测定了溶解度、诱导期和介稳区，计算出了表面张力和溶解热；测 定了头孢唑林钠溶液的密度和黏度数据，为结晶器内溶液体系的物性参数研究 提供了依据。结晶热力学性质的研究为动力学研究和结晶工艺的优化与过程放 大提供了基础数据和理论基础。 根据结晶过程的特性，采用间歇动态实验方法测定了q 晶型头孢唑林钠溶 析结晶和冷却结晶动力学数据，采用矩量法求解粒数衡算方程并用非线性多元 优化方法得到溶析结晶和冷却结晶过程的成核和生长动力学方程组，确定了耦 合结晶过程中晶体成核和生长速率方程中的相关参数。 以粒数衡算方程为基础，结合质量衡算方程、结晶热力学、结晶动力学和 结晶工艺实验研究，建立了q 晶型头孢唑林钠结晶过程数学模型并模拟求解； 参照大量相关实验数据的综合分析结果；最终优化了q 晶型头孢唑林钠制备工 艺，确定了溶析一冷却耦合结晶新工艺最佳操作时间表。为工艺的产业化生产提 供了依据。 通过以上系统研究工作，所建立的耦合结晶新工艺及优化操作时间表指导 了工业化生产。产品检测结果表明，不仅产品的质量得到了提高，达到国际水 平，而且过程一次收率也得到提高，平均收率达9 8 以上。本论文所进行的系 统研究工作，在国内外文献中尚未见到报道。 第二章头孢唑林钠新型耦合结晶工艺的建立 第二章头孢唑林钠新型耦合结晶工艺的建立 本章结合大量的实验研究，初步提出了耦合结晶新工艺。主要研究头孢唑 林钠结晶过程中各操作参数对产品质量的影响情况，具体考察了反应终点p h 、 结晶温度、搅拌速度、加料速率以及加晶种等对晶体产品质量的影响。 2 。1 文献综述 头孢唑林酸以发酵产生的头孢菌素c 为原料，经过水解和两步缩合反应制 成，然后经过成盐反应得到临床上用的针剂头孢唑林钠。文献中报道的头孢唑 林的主要降解途径 如图2 一l 所示。 氧化 + l a c t o n e a 4 a 图2 1 头孢唑林的主要降解途径 f i g 2 - 1t h ed e c o m p o s i t i o nw a yo f c e f a z o l i n 目前工厂一般采用溶析结晶的方式来制备头孢唑林钠，如图2 - 2 所示，得 到的产品主要为晶型或无定型。 燃题一寸圈 图2 2 头孢唑林钠结晶过程流程简图 f i g 2 - 2s k e t c ho fc r y s t a l l i z a t i o no fc e z 第二章头孢唑林钠新型耦合结晶工艺的建立 2 2 实验研究 本部分的工作主要包括头孢唑林酸的成盐反应和头孢唑林钠的结晶新工艺 研究开发两大部分，以便得到质量高、 的合成是一个有机酸和碱的中和反应， 应终点的p h 值对产品质量的影响。 2 2 1 反应温度 收率高的头孢唑林钠产品。头孢唑林钠 主要考察了反应温度和加料方式以及反 中和反应是一个快速的过程，制约反应的主要因素是头孢唑林钠在溶剂体 系中的溶解速度，头孢唑林钠在高温下的溶解速率要远远大于低温下的情况， 由此可以推测高温时可以加快溶解速率，推动反应的正向进行，同时考虑到溶 液的稳定性，实验考察了1 0 c ，1 5 c ，2 0 c ，2 5 c ，3 0 c ，3 5 c 和3 7 c 温度条件 下的中和反应情况，在其它条件相同的情况下，达到平衡的时间随温度的变化 关系列于图2 - 3 i , 由图可以看出，随着温度的升高，达到平衡的时间迅速缩短， 因此，在条件允许的情况下，+ 尽量采用高温进行反应，但温度也不宜太高，以 免头孢唑林钠发生分解，因此反应温度控制在3 0 3 5 c 之间。 图2 - 3 反应平衡时间与温度的关系 f i g 2 3r e l a t i o n s h i pb e t w e e nr e a c t i o nt i m ew i t ht e m p e r a t u r e 2 2 2 加料方式及终点的判定 除反应温度外，加料方式也是影响的一个因素，一种是碳酸氢钠以溶液的 形式加入头孢唑林酸溶液体系，还有就是头孢唑林酸加入碳酸氢钠溶液体系或 者将碳酸氢钠直接加入头孢唑林溶液体系。经过大量的实验研究发现，加料方 式对产品指标的影响不明显，而影响较大的是反应终点p h 值，也就是说反应终 第二章头孢唑林钠新型耦合绪晶工艺的建立 点的判定是关键的。因此，实验考察了2 5 c 和3 0 c 条件下中和反应过程中溶液 的p h 值随碳酸氢钠加入量的变化情况( 见图2 - 4 ) ，从图中可以发现，p h 值在 碳酸氢钠投入的过程中，变化比较平缓，在接近于反应终点时有明显的转折， 这就要求操作过程中，在接近终点时要严格控制碱的加入量，头孢唑林钠的p h 值为4 8 - 6 3 ( 中国药典2 0 0 0 年版二部附录h ) ，实验研究表明，将终点p h 值控制在5 - 6 7 范围内都可以得到质量满足要求的头孢唑林钠产品。 ， 图2 - 4 中和反应实时p h 值随碳酸氢钠投入比例的变化 f i g 2 _ 4p hv a l u ec h a n g e d w i t hs o d i u mb i c a r b o n a t ea tn e u t r a l i z er e a c t i o n 2 3 耦合结晶工艺的研究开发 在该部分的研究中，根据头孢唑林钠产品的技术指标要求对结晶过程进行 分析，考察不同操作条件对最终产品各项指标的影响情况，进而确定其最优的 经验操作条件。 2 3 1 实验装置及流程 1 结晶器2 数显搅拌器3 超级恒温水浴4 蠕动泵5 量筒6 温度计 图2 5 头孢唑林钠结晶实验装置示意图 f i g 2 5s e t u po fc r y s t a l l i z a t i o nf o rc e z 第二章头孢唑林钠新型耦合结晶工艺的建立 头孢唑林钠结晶实验装置示意图如图2 - 5 所示。该装置主要包括四部分， 即结晶系统，搅拌系统，加料系统和温度控制系统。实验过程中，采用m a s t e s i z e r 激光粒度分析仪分析晶体产品的粒度分布，用扫描电镜( s e m ) 观察产品晶形， 用高效液相色谱分析产品含量，用水分析仪m e t t l e rd l - 3 5 分析产品水分含量。 2 3 2 实验步骤 实验原料：头孢唑林酸，厂家提供，所用有机溶剂均为分析纯，水：市售 去离子水。 ( 1 ) 中和反应：将一定量的头孢唑林钠和碳酸氢钠原料加入定量的溶剂体系中 进行反应。 ( 2 ) 脱色，过滤：将反应完毕的头孢唑林钠溶液在一定温度下用活性炭脱色， 然后进行减压过滤。 ( 3 ) 结晶：将过滤后的滤液移入结晶器中并开启搅拌系统和温度控制系统，待 温度恒定后启动加料装置进行结晶。 ( 4 ) 抽滤洗涤，干燥：抽滤晶浆，用洗涤剂洗涤滤饼，干燥。 ( 5 ) 实验产品的分析：包括产品质量分析( 纯度、色级、澄清度、杂质含量、 p h 值) 和晶体形貌分析( 晶形和粒度分布) 等。 2 4 实验结果与讨论 2 4 t 结晶方案的确定 大量的实验研究发现，单纯的冷却结晶得到的产品理论收率较低，而单纯 采用溶析结晶的方法得到产品粒度较小，由此直接导致产品的其它质量指标受 到影响，综合以上的分析并结合头孢唑林钠热力学性质，选用了冷却和溶析结 晶耦合相结合的结晶方式，得到了收率高、产品质量高于前两种结晶工艺的产 品。对这一新工艺进行了系统的实验研究，以确定其最优操作条件。 2 。4 。2 脱色影响 活性炭脱色会降低产品的收率，实验研究表明，使用活性炭脱色后会使收 率降低3 - 7 个百分点。一般来讲对于色级较差的原料又是不可缺少的操作。实 验研究了三种原料对于质量指标较好的原料c ，实验研究发现，不加活性炭脱色 可以得到合格的产品；对原料a 和b 也考察了不加活性炭脱色的影响，结果发 第二章头孢唑林钠新型耦合结晶工艺的建立 现，通过控制结晶过程的操作条件，可以得到满足质量要求的头孢唑林钠产品。 表2 - 1 列出了各原料指标参数，表2 - 2 为使用各原料得到的产品色级分析结果。 表2 1 三种头孢唑林酸原料质量指标 t a b l e2 - 1q u a l i t yi t e mo fc e f a z o l i na c i d 表2 - 2 不同原料所得产品分析结果 t a b l e2 - 2a n a l y s e sr e s u l to fc e zp r e p a r e df r o md i f f e r e n tm a t e r i a l 由表2 - 2 可见，所得产品的指标均比黄绿色3 号标准比色液浅。在以下的考察 实验中，均以c 为原料。 2 4 3 母液浓度 图2 - 6 溶液浓度对产品粒度分布的影响 f i g 2 - 6t h ee f f e c to f s o l u t i o nc o n c e n t r a t i o no nc s do f c r y s t a l l i z a t i o np r o d u c t 其它操作条件相同的情况下，不同浓度得到的头孢唑林钠产品粒度分布情 况如图2 - 6 所示，由图可以看出，溶液浓度的增加，使得小粒子个数比例增多， 第二章头孢唑林钠新型耦合结晶工艺的建立 大粒子个数比例减小，分析原因可能是因为初始浓度的增加引起结晶系统中晶 浆的悬浮密度增加，导致二次成核速率的增加，由此导致小粒子的比例上升。 在考察的实验范围内，各种情况下的主粒度和c v 值列于表2 - 3 中，由表中可 以看出随着浓度的增加，主粒度的变化趋势和变异系数的变化并不一致，因此 实验中应综合各项因素，以得到粒度分布较好的产品。 表2 3 不同初始浓度条件下产品的主粒度和变异系数 t a b l e2 3m o d es i z ea n dc 矿a td i f f e r e n ti n i t i a lc o n c e n t r a t i o n 2 4 4 搅拌强度 实验研究表明，搅拌对结晶过程的收率没有明显的影响，但是会影响产品 的粒度分布，搅拌强度增大，会增大二次成核速率减小晶体粒度，在其它操作 条件相同的情况下，确保系统达到全混，考察了不同转速下的头孢唑林钠产品 粒度分布情况，列于图2 - 7 中。 ： l 。 3d 0t | 氆醢 j 慕 卜 心 25 0r m i n ：，_ _ 一 。f f 2 i3 0 鼍州 锄 # o b o 夕 “弘m 图2 7 搅拌转速对头孢唑林钠晶体粒度分布的影响 f i g 2 - 7t h ee f f e c to fa g i t a t i o nr a t eo nc s do fc e z 从图中可以看出，随着搅拌转速的增加，头孢唑林钠晶体产品的主粒度有减小 的趋势，而粒度分布越来越集中，各转速下的主粒度和变异系数列于表2 4 ， 这是因为搅拌转速的增加，使得晶体与晶体以及晶体与结晶器壁和搅拌桨之间 第二章头孢畦林钠新型辅合结晶工艺的建立 的碰撞几率增大，二次成核速率变大，使得高转速下头孢唑林钠晶体产品主粒 度变小：另一方面，搅拌速率增加结晶系统内部达到均匀状态的速度更快， 避免了局部过饱和造成的粒度分布不均匀。各搅拌转速下的电镜照片如图2 8 所示。 表2 4 不同搅拌转速下的主粒度和变异系数 堡! 兰兰! ! ! ! ! 坚型! ! ! ! 塑型! 出! ! ! 竺 搅拌转速r l m i n 2 0 02 5 03 0 0 245 晶种 2 5 0 r r a i n3 0 0 r m i n 图2 - 8 不同搅拌转速下产品电镜照片 f i 9 2 8s e m o f c e z a td i f f e r e n ta g i t a t i o n m 晶种的加入可以改善头孢唑林钠产品的粒度分布，实验研究发现，晶种的 加入可以得到粒度较大的晶体产品( 见图2 - 9 ) ，未加晶种的产品粒度分布有双 峰出现，推测可能跟爆发成核有关。 在实验考察的范围内，晶种加入与否或加人量的多少对产品的收率影响不 明显：但晶种的加入量与产品粒度分布的变异系数和主粒度有关( 见图2 1 0 ) ， 在晶种加入量为2 0 a o 5 范围内考察发现随着晶种加入量的增加，产品的c r 值 变小，而产品主粒度变化趋势不明显。因此晶种量的优选范围应该在3 - 5 。从 而更好的控制晶体的生长情况，得到粒度分布较好的晶体产品。 第二章头孢唑林钠新型耦合结晶工艺的建立 图2 - 9 晶种加入对头孢唑林钠粒度分布的影响 f i g 。2 9t h ee f f e c to fs e e do i lc s d o fc e z 晶种量g g 图2 1 0 晶种加入量对主粒度和变异系数的影响 f i g 2 1 0e f f e c to f s e e da n a o t m to nt h em o d es i z ea n dc v 2 4 6 结晶温度 结晶过程的温度控制是一个重要的操作，它直接影响到质量的传递，进而 影响晶体的成核和生长。实验研究发现，结晶温度越高，得到的晶体产品粒度 越大( 见图2 1 1 ) ，这说明温度的升高有利于头孢唑林钠晶体的生长，但是，考 虑到头孢唑林钠是一抗生素类产品，结晶过程的温度不应过高。在实际的工业 结晶过程中，可以根据生产的实际情况，综合考察温度对产品纯度、收率等的 影响情况，以及结合经济技术指标，控制合理的温度。 第二章头孢唑林钠新型耦合结晶工艺的建立 2 5 ； i ；n 厂! ! ；j i ；n il7 i ；一： ；。1 9 ： 熟 l ； ：影； i ；- 班 ； ，| ! l | , u m 图2 - 1 1 不同结晶温度对产品粒度分布的影响 f i g 2 - 11e f f e c to fc r y s t a l l i z a t i o nt e m p e r a t u r eo nt h ec s do fc e z 2 4 7 溶析剂流加 溶析剂的流加速率，直接影响着结晶过程中各阶段溶液过饱和度的大小。 在工业结晶中，溶析剂滴加速率如果过快，在搅拌不能及时将其分散时卜溶液 就会在局部产生过高的过饱和度，出现爆发成核，对结晶过程不利；溶析剂滴 加的速率如果过慢，会使整个结晶过程耗时较长，在工业生产上是不经济的。 溶析剂的流加速率应该选择在既能有效控制结晶过程，又使整个结晶过程耗时 较短的范围内。而对于头孢唑林钠来讲，由于其为棒状晶体，实验研究发现虽 然随着溶析剂流速的加快粒度有变大的趋势( 见图2 1 2 ) ，但是对照电镜照片后 发现，溶析剂滴加速率过快将会导致产品的聚集( 见图2 1 3 ) ，从而可能会有 l t m 图2 1 2 不同流加速率下的产品粒度分布 f i g 2 - 1 2t h ee f f e c to f i n f l u xr a t eo f d i l u e n to nt h ec s do f p r o d u c t 第二章头孢唑林钠新型耦合结晶工艺的建立 图2 一1 3 不同流加速率下产品的电镜照片 f i g2 - 1 3 t h es e m & p r o d u c ta t d i f f e r e n t i n f l u xr a t eo f d i l u c n t 杂质包藏，影响到产品的纯度和其它质量指标，因此，应将流加速率控制在一 定的水平。研究表明，为维持恒定的过饱和度采用先慢后快的滴加方式加 溶析剂可h 得到粒度较大的产品。 248 结晶终点的控制 在定的操作范围内，随者温度的降低和溶析剂用量的增加，头孢唑林钠 在溶液体系的溶解度越小，也就是说，降低结晶的终点温度和提高溶析剂的用 量会提高产品收率，同时，随着终点温度的降低，产品粒度越来越大( 见图2 - 1 4 ) ， 但是产品的含量有所下降( 见国2 一1 5 ) ；另一方面，溶析剂的增加有利于提高收 率，但当接近一定水平时，随着溶析剂的增加，产品收率增长缓慢，因此，在 实际的工业生产中，应综合考虑经济技术指标，选择台理的溶析剂用量。 1” ，盟 1 圳 f ，u - 国2 - 1 4 终点温度对产品粒度分布的影响 f i g2 - 1 4 t h ee f f e c to f e d k d l t i l r co n c s d 7 l o 1 31 日1 9 a 鲋 图2 一1 5 终点温度对产品含景的影响 f i g2 - 1 5 t h ee f f e c to f e n d t c m p h a a u eo n p r o d u c tg o l l t e n t 第二章头孢唑林钠新型耦台结晶工艺的建立 249 老化 实验考察了老化时间对头孢唑林钠产品粒度分布的影响在其它操作条件 相同的情况下，不同的老化时间得到的产品粒径分布见图2 一1 6 从图中可以看 出，老化时间的长短对粒度分布的影响并不明显，老化时间加长小粒子数略有 减少，粒度分布更加集中。老化时间对产品晶形的影响见图2 1 7 ，从外观上看， 老化时间对产品的晶形没有明显影响，得到产品均为棒状晶体。同时考察了老 化时间对头孢唑林钠d s c 曲线的影响(