（生物化学与分子生物学专业论文）小鼠受精卵1细胞期mpf参与的周期调节计算模拟.pdf

中国医科大学研究生学位论文独创性声明 本人申明所呈交的学位论文是我j 杠人在导师指导下进行的研究工作及 取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论 文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得我校或 其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我一同工作的同志对本研 究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 论文作者签名矗垃日期：皂堕：兰塑 中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书 本人完全了解中国医科大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在 攻读学位期间论文工作的知识产权单位属中国医科大学。本人保证毕业离 校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科大学，且导师 为通讯作者，通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学 校可以公布学位论文的全部或部分内容( 保密内容除外) ，以采用影印、缩 印或其他手段保存论文。 ：主姜嘉篓二主茏 指导教师签名 e 仁乏三窆毖 ，一一一、 中文论著摘要 、一一一r 小鼠受精卵1 细胞m p f 参与的周期调节计算模拟 前言 现代的细胞理论认为，真核细胞周期主要受一个复杂的网络系统蠲节， 主要包括( 1 ) e y c l i n d e p e n d e n tk i n a s e ( c d k s ) 及耜关的c y c l i n s ( 周娆蛋白) ( 2 ) 调控c d k 活性的激酶和磷酸酶以及( 3 ) j 邛制c y c l i n c d k 二聚体的抑 制因子。当c d k 与合适的周期蛋白结合后。c d k s 就可以通过磷酸化染色体 或其他地方的某些靶蛋白引发周期循环中的主要事件。其中m p f 的调节 是非常关键的。m p f 活性变化在细胞周期中有一定规律性。m p f 是一种 c y c l i nb 和c d c 2 的复合物，c d c 2 是一种c d k ，也称c d k l 。丽m p f 活性通过 c d k l 与e y c l i nb 的结合以及c d k l 的磷酸化来调节，在正常的缩胞周期中， m p f 受到c d c 2 5 ，w e e l 和m y t l 的调节，n p f 活性表现出一种自发的震荡： m p f 活性上升时纲胞进入分裂期进行分裂，m p f 活性下降时则细胞进人间 期。m p f 是细胞分裂的动力所在。在细胞周期过程中m p f 的催化亚基 c d c 2 含量稳定，而c y e l i nb 却是从间期到m 期逐渐积累，在m 末期发生降 解；分裂间期，c d c 2 与周期素b 结合，诱导c d c 2 的t y r l 5 及t h r l 4 两位点的 氨基酸残基磷酸化形成无活性的激酶复合物，称为前m p f ( p r e m p f ) ；有 丝分裂期，蛋白磷酸酶c d e 2 5 使p r e m p 脱磷酸并具有m p f 活性。c d c 2 5 本身活性也受磷酸化调节。有丝分裂期c d c 2 5 的丝苏氨酸被磷酸化，酶活 性增高；分裂间期，c d c 2 5 蛋白磷酸酶灭：活。而在卵成熟过程中，m p f 受到 p k a 和m a p k 的调节，表现出来这样一种g 2 低活性，m i 高活性，问期低活 性，m 2 期持续高活性的变化形式。受精后原核形成时，m p f 的活性又呈现 出周期性的振荡。 由于细胞周期在生长、繁殖和发育过程中起关键的作用，细胞生物学家 一直试图发现其调控的分子组成以及其：蛋白质的相互作用。在许多物种的 早期胚胎细胞分裂过程中，由问期到m 期连续分裂是一个重要特点。m p f 的活化是有丝分裂期出现的标志。 细胞分裂进入中后期，后期促进复合体( a n a p h a s e p r o m o t i n gc o m p l e x ， a p c ) 被激活，a p c 发挥泛素蛋白连接酶的作用，降解后期抑制因子，如c y c 一 】i n b 等，c d k l 活性的破坏可导致细胞分裂并进入下一个细胞周期的g l 期，于是姊妹染色体分开细胞完成有丝分裂中后期转换，进入后期。 练上所述，在细胞内以m p f ( c d k s ) 为核心，多种蛋白激酶作为其上游 调节因子或下游作用底物，构成了一个功能多样的、反应灵敏的复杂的信号 转导系统。蛋白激酶种类繁多，调控机制各异，许多重要的激酶尚未发现， 已知的激酶的信号转导细节尚未阐明。 小鼠受精卵是脊椎动物中与人类种属较为接近的简单丽天然的细胞周 期模型。其早期发育完全受m p f 控制。尽管有关一系列生物的细胞周期 调控机制研究的很深入，也建立了一些数学模型，但是有关小鼠受精卵l 细 拖期调控的数学模型一直未有人涉及。 实验材料与方法 我们把蛋白间的一系列动态作用关系转化成一系列描述系统的时空进 化的数：学方程。对于细胞周期控制系统，应用常微分方程是适合的，因为比 起细胞周期的时间( 以小时计) 来分子扩散转录，翻译和膜运输是很快的 ( 以秒讨- ) 。 对于系统中不同的反应类型，我们应用不同的速率法则，从而可以得到 不同的微分方程： 1 对于c y c l i nb 的变化! 应用质量作用定律( 1 a wo fl l l a $ sa c t i o n ) 有： 业芦_ k l f 。a a 。7 也 c y c i i n b a p c k 3 c y c l i n b c d c 2 这个方程表示c y c l i nb 随时间的变化，是c y c l i nb 的合成速率，减去c y c l i n b 的降解和c y c l i nb 与c d c 2 的结合速率。 2 对于酶催化调节的反应，我们应用m i c h a e l i s - - m e n t e n 速率方程。例 如，对于c d c 2 5 ，有 垒 曼苎! ! 主旦! 一堡垒 型里坚311 二鱼i ! 兰三业一k b p p a s e c d c 2 5 p d t k a + 1 一 c d c 2 5 ) k b + c d c 2 5 p 此动力学方程即是对c d c 2 5 的调节数学描述，底物c d c 2 5 被酶m p f 磷 2 酸化激活，而p p a s e 可以使磷酸化的c d c 2 5 p 去磷酸化( 失活) 。其中k a 、k b 分别为两个酶催化反应的k m 值。 软件实现： 我们应用把所有的反应式输入g e p a s iv 3 0 来进行这个模型的计算机 模拟。 实验结果 真核细胞周期凋控由m p f 和a p e 之问的负反馈作用所完成。m p f 使 a p c 失活，面a p c 降解m p f 的c y c l i n 亚基。m p f 必须抑制a p c 。，如象 m p f 活性很高，那么a p c 的活性必然低，从而熊得m p f 稳定。另一方爵。 如果n p f 活性低，a p c 活性就高，m p f 活性由于c y c l i n 的快速降解保持鞍 低、 通常认为c y c i i rb 的降解是m p f 失活的直接原因，但近年来研究表孵， 小鼠目f 母缅胞中，m p f 的失活发生第一次有丝分裂，不仅仅是c y c l ir ：b l 自0 降解同时也受c d c 2 去磷酸化的调控。 m ? f 和a p c 活性周期性变化：在m p f 活性升高时，a p c 被间接地( 通 过激活i e ) 激活，从而导致a p c 活性升高，高活性的a p c 降解c y c l i n 、抑制 m p f l ，使m p f 活性降低，而低活性的m p f 使得a p c 的活性也随之降低。只 有在一j ：一个周期中，m p f 的活性再次升高时，a p c 才能再次活化缀胞在 g 2 n 转化前夕，c d c 2 与c y c l i nb 形成m p f 复合体，细胞中的w e e l 及m y t i 激酶将c d c 2 的t h r l 4 和t y r l 5 磷酸化，使m p f 以无活性的前m p f 形式存 在。细胞进入分裂期，一小部分m p f 先被激活，这些有活性的m p f 又活化 了磷酸酶c d c 2 5 ，活化了的c d c 2 5 可将c d c 2 的t h r l 4 和t y r l 5 去磷酸化，从 而激活更多的m p f ，形成一个c d c 2 的自催化激活过程，于是细胞进入m 期。 p k a 活性在小鼠l 细胞期受精卵中也呈波动性，m 期活性低，问期活 性高。p k a 使m p f 活性下降可能是通过作用于对o a 敏感的丝苏氨酸蛋 白磷酸酶如蛋白磷酸酶2 a ( p p 一2 a ) 或蛋白磷酸酶l ( p p 一1 ) ，间接作用 于c d c 2 5 ，使之脱磷酸而失活，从而降低了m p f 活性。p k a 通过诱导c d c 2 5 磷酸酶失活而下调m p f 活性，在细胞周期g 2 m 转换中起重要作用。哺乳 动物卵细胞周期中p k a 对m p f 活性有负调控作用。 3 讨论 由于m 期调控的机理非常的复杂，很难用一般的生物化学的语言加以 描述。这样，用计算机就可以在细胞生物学和生理学问架起一个桥梁。利 用计算机建立的数学模型对有关爪蟾卵和酵母菌m 期调控机制的研究在 最近进展较快，陆续发表了一系列的论文，但有关小鼠受精卵m 期调控的 摄告尚未发现。 近鳖年来的研究已经越来越清楚地表明，需要应用计算机方法来管理， 解释稻真正理解生物信息的复杂性。尽管不同种类生物的细胞周期存在不 同，但是细胞周期的分子机制却惊人的保守：即由c d k 和a p c 调控。因此 我们试图通过建立一个尽可能简单的、能够说明阁题的模型，来揭示受精卵 发育黪_ ：j i 制! 在l 细胞期的小鼠受精卵中，m p f 的调节机翩和正常的真核细胞有丝 劳裂应滚是相似的。但是与缝菌和体细胞不同的是，受精卵细胞经过1 2 次 分裂。其体积基本没有增加。因此在一般的细菌中的起非常关键作用的体 积控制因素将不再起作用。受精卵不受对于通常细菌的各种调控点如体积 生长翻i ) n a 完整性检验等的限制。因此我们建立的小鼠l 细胞期受精卵 的数学模型也是基于一般的真核细胞周期的调控模型的，但是我们把其中 的体积控制因素排除了。也就是说，受精卵发育早期，主要依赖于各种生物 化学反应的动力学参数，如e y e i n 的合成速率等。只有当完成1 2 次分裂 后，调控点才开始重新发挥作用。 模型设计者将遇到许多计算难题：有效的求解不同反应级数的速率方 程的精确解；找到稳态解；根据实验数据估算、拟合速率常数等等。其中对 动力学常数的确定是非常艰难的。事实上，我们经常采用相对的数值而不 是绝对的数值建立模型。 对于已建立的数学模型参数的优化来源于把动力学方程的解和实验数 据进行拟合。若不能确定或没有相关的：参数，就需要借助计算机软件给定。 模型可以用来预测实验上难以直接测定的动力学速率常数的数值。 d 结论 我们试图建立一个能够反映受精卵i1 细胞期的数学模型，并试图对其 中以m p f 为中心的蛋白激酶如何调控细胞周期给出一些解释。简单的真 核细胞周期调控模型可以很好的反映小鼠1 细胞期受精卵发育的状况。 关键词 细胞周期调控；m p f ；小鼠受精卵；计算机模拟 - 5 ，一一一、 英文论著摘要 i 、一一一一， c o m p u t e ra i d e ds i m u l a t i o no fc y c l er e g u l a t i o no f m p fi nm o u s e1 c e l lf e r t i l i z e de g g s i n t r o d u c t i o n e u k a r y o t i cc e l lc y c l ed i v i s i o n i s m a i n l yr e g u l a t e db y ac o m p l e xn e t w o r k w h i c hi n c l u d e s ：1 c y c l i n d e p e n d e n tk i n a s e ( c d k s ) a n dt h e i ra s s o c i a t e dc y c l i n s ；2 k i n a s e sa n dp h o s p h a t a s e st h a tr e g l d a t ec d ka c t i v i t y ，a n d3 i n h i b i t o r s t h a ts e q u e s t e rc y c l i n c d kd i m e r s a f t e rc d kc o m b i n e sw i t hs p e c i f i cc y c l i n s ， c d kc a nt r i g g e rt h ee v e n t si nt h ec e l lc y c l et h r o u g hp h o s p h o r y l a t a s e so rd e p h o s p h o r y l a t a s et h et a r g e tp r o t e i ni n t h ec h y o n l 9 s o m ea n d o ro t h e r p l a c e s m p fi s t h em a j o rr e g u l a t o ri nt h ec o n t r o lo fc e l lc y c l e ，w h i c hi sc o n s i s to fc d k l ( c d c 2 ) a n dc y c l i nb ，a n di t sa c t i v i t yc h a n g e sp e r i c d i c a l l yd u r i n gt h ec y c l e t h ea c t i v i t y o fm p fi sr e g u l a t e db yc o m b i n a t i o no fc d k l a n dc y c l i nba n dp h o s p h o r y l a t i o no f c d k l i nan o r m a lc e l l c y c l e ，t h ea c t i v i t yo fm p f b e h a v e ss p o n t a n e o u so s c i l l a t i o n ：h i g hi nt h em i t o t i cp h a s ed u r i n gc e i ld i v i s i o na n d l o wi nt h ei n t e r p h a s e s o t h a tm p f p l a y sm a s t e rr o l e i nt h ec e i ld i v i s i o n t h ec o n c e n t r a t i o no fc a t a l y t i c s u b u n i tc d k ld o e sn o tv a r yc o n s i d e r a b l ya n dt h ec y c l i nba c c u m u l a t e sf r o mi n t e r p h a s et omp h a s ea n dd e s t r u c t e da ta n a p h a s e ；i nt h ei n t e r p h a s e ，c d c 2c o r n b i n e sw i t hc y c l i nb ，w h i c hi n d u c e st y r l 5a n dt h r l 4o fc d c 2t ob ep h o s p h o r y l a t e d ，a n db ei n a c t i v ec o m p l e xc a l l e dp r e m p f c d c 2 5i sd e p h o s p h o r y l a t e db ya c - l i v em p fa n di t s a c t i v i t y r i s e si nt h em i t o s i s ，a n di nt h ei n t e r p h a s ei t s a c t i v i t y l o w e r e da g a i n b e c a u s et h ec e l l c y c l ep l a y s ac e n t r a lr o l ei na l l p r o c e s s o f b i o l o g i c a l g r o w t h ，r e p r o d u c t i o na n dd e v e l o p m e n t ，c e l tb i o l o g i s t sh a v ei n v e s t e dm u c h e f f o r t i n i d e n t i f y i n gt h em o l e c u l a rc o m p o n e n t sa n dp r o t e i ni n t e r a c t i o no fi t sc o n t r 0 1 i n t h ep r o c e s so ft h ec e l l c y c l eo ft h ee a r l ye m b r y o so fm a n ys p e c i e s ，c o n t i n u o u sd i v i s i o ni si t s i m p o r t a n tc h a r a c t e r i s t i c s a n d p fi s t h em a r k e ro fm i t o s i s 6 t w h e nc e l le n t e r si t s a n a p h a s eo fm i t o s i s ，a n a p h a s e p r o m o t i n gc o m p l e x ( a p c ) i sa c t i v a t e d a n dd e g r a d e sa n a p h r s ei n h a b i t a t o r ss u c ha sc y c l i n bf o r u b i q u i t i n a t i o n t h ed e s t r u c t i o no fm i t o t i cc d k sa ta n a p h a s e a l l o w sc e i l st od i v i d e a n de n t e rg 1p h a s eo ft h en e x tc e l lc y c l ea n dt h es i s t e rc h r o m o s o m e sa r es e p a r a 。 t e da n dt h et r a n s i t i o na n a p h a s ei sc o m p l e t e d s o ，m p f i si nt h ec e n t r a lp o s i t i o no fc e l lc y c l er e g u l a t i o n ，i nw h i c hm a n y p r o t e i n sa r ei t sr e g u l a t o r sa n d o r i t s s u b s t r a t e s ，w h i c hf o r mac o m p l i c a t e ds i g n a l t r a n s d u c t i o ns y s t e m t h e r ea r em a n y p r o t e i nk i n a s e si nt h es y s t e mw h o s er e g u l a t i o nm e e h a n i s m sa r ed i f f e r e n ta n dm a n yi m p o r t a n tk i n a s e sa r en o td i s c o v e r e d v e t a n dt h ed e t a i l e dm e c h a n i s mo ft h ek n o w nk i n a s e si s s t i l ln o tv e r yc l e a r i nt h ev e r t e b r a t e st h em o u s ef e r t i l i z e de g gi sas i m p l ea n dn a t u r a lc e l lc y c l e m o d e lv e r yc l o s e dt oh u m a ns p e c i e sa n di t se a r bd e v e l o p m e n ti se o n o l l e db y m p f a l t h o u g ht h er e g u l a t o r ym e c h a n i s m so fc e l lc y c l eo f a v a r i e t yo fo r g a n i s m s h a v eb e e ns t u d i e di ng r e a td e t a i l sa n ds e r e r a lm a t h e m a t i cm o d e l sh a v eb e e nc o n s t r u c t e d t h em a t h e m a t i cm o d e lo ft h em o u s el c e l lf e r t i l i z e de g g si s s t i l lav i r - g i ns o i l m a t e r i a l sa n dm e t h o d s w et r a n s f o r mt h ef u n c t i o ，n s a m o n gt h ep r o t e i n s i n t oas e r i e so fq u a n t i t a t i v e e q u a t i o n sw h i c hd e s c r i b ee v o l u t i o no ft h es y s t e mi nt e r m so ft h et i m ea n ds p a c e f o rt h ec e l lc y c l ec o n t r o ls y s t e m ，i ti sa p p r o p r i a t et oa p p l yt h eo r d i n a r yd i f f e r e n t i a le q u a t i o n sb e c a u s em o l e c u l a rd i f f u s i o n ，t r a n s c r i p t i o na n dm e m b r a n et r a n s p o r t a t i o na r ef a s tc o m p a r e dw i t l lc y c l ed u r a t i o n ， f o rt h ed i f f e r e n tr e a c t i o ni n v o l v e di nt h es y s t e mw ea p p l i e dd i f f e r e n t r a t e l a w st oo b t a i no u ro r d i n a r yd i f f e r e n t i a le q u a t i o n s f o re x a m p l e ： 1 t h ec h a n g er a t eo fc y c l i nbc o n c e n t r a t i o nc a nb ee x p r e s s e da s ： 掣= k 。 a a 一k ： c y c l i n b a p c 一k ， c y c l i n b c d c 2 i nw h i c ht h et i m er a t eo fc h a n g eo fc y c l i nbi s c o m p o s e do ft h ef o r m a t i o n m i n u sc o n s u m m a t i o no fc y c l i nb ，a n dk i s ( i = 1 3 ) a r er a t ec o n s t a n t so fe a c h 7 r e a c t l o n 2 f o rc h a n g er a t eo fc d c 2 5c o n c e n t r a t i o n w h i c hi sae n z y m e r e g u l a t e d r e a c t i o n ，w eu s em i c h a e l i s m e n t e ne q u a t i o na s ： d c d c 2 5 p k a m p f ( 1 一c d c 2 5 p )k b p p a s e l c d c 2 5 p 1 d t k a + 1 一ic d c 2 5 ) lk b + lc d c 2 5 p i i nw h i c hk aa n dk b r e p r e s e n t st h ek m o ft h et w om i c h a e l i s - m e n t e nr e a c - - t i o n s ，r e s p e c t i v e l y s o f t w a r ei m p l e m e n t a t i o n ： w ec o n s t r u c tt h em o d e lw i t hs o f t w a r eg e p a s i ( v e r s i o n3 0 ) b yi n p u t t i n g a l l n e c e s s a r yr e a c t i o n st o t h es o f t w a r e i k s u l l 蕊 e u k a r y o t i cc e l lc y c l ei s c o n t r o h e db yn e g a t i v ef e e d b a c kb e t w e e nm p fa n d a p c m p fi n a c t i v a t ea p ca n da p c d e g r a d e st h ec y c l i ns u b u n i to fm p f m p f m u s ti n h i b i ta p c 1 ft h e a c t i v i t yo fm p fi sh i g h t h a to fa p cm u s tb el o wt o m a k em p fs t a b l e o nt h eo t h e rh a n d ，i ft h ea c t i v i t yo fm p fi sl o wt h ea c t i v i t yo f a p cw i l lb eh i g hs ot h a tt h ea c t i v i t yo fm p fw i l lb el o wb e c a u s eo ft h ed e g r a d a t i o no fc y c l i n s r e c e n ts t u d ym a d ei tc l e a rt h a tt h e i n a c t i v i t yo fm p f o c c u i 苫a f t e rt h ef i r s t m i t o s i sa n di ti sd u en o to n l yt ot h ed e g r a d a t i o no f c y c l i nb 1b u ta l s ot ot h ec o n t r o lo fd e p h o s p h o r y l a t i o no fc d c 2 ( c d k l ) t h ea c t i v i t yo fm p fa n da p c c h a n g ep e r i o d i c a l l y ：w h e nt h a to fm p fr i s e s ， a p ci sa c t i v a t e di n d i r e c t l ya n di t s a c t i v i t yr i s e s ，a n dh i g hl e v e la c t i v i t yo fa p c d e g r a d e sc y c l i n a n di n h i b i tm p f i _ o wa c t i v em p fd e c r e a s e st h e a c f i v i t y o f a p c a p cc a nb ea c t i v a t e da g a i n o n l yi nt h em i t o s i so fn e x tr o u n do fc y c l ew h e n m p fi sa c t i v a t e do n c em o r ea g a i n i ng 2 m ，c d c 2a n d c y c l i n bf o r m s m p f ，w e e la n dm y t lp h o s p h a t e s c d c 2i nt h r l 4a n dt y r l 5t om p fa se x i s t si n 出ef o r mo fir e m p f w h e nc e l l e n t e r sd i v i s i o n ，a p a r t o fm p fi sa c t i v a t e da n dt h ea c t i v a t e dm p fa c t i v a t e s c d c 2 5b yp h o s p h o r y l a t i o na n dt h ea c t i v a t e dc d c 2 5t h e nd e p h o s p h o r y l a t e st h r l 4 8 a n dt y r l 5o fc d c 2s ot h a tm o r em p fi sa c t i v a t e da n dt h ec e l le n t e r sm i t o s i s t h ea c t i v i t yo fp k ai nt h em o u s e1 一c e l lf e r t i l i z e de g g si so s c i l l a t e d ：h i g h i nm p h a s ea n d l o wi ni n t e r p h a s e p k ai n d u c e sc d c 2 5i n a c t i v a t e da n dd o w n r e g u l a t e sm p f p k aa p p e a r sn e g a t i v er e g u l a t i o no fm p f d i s c u s s i o n b e c a u s eo ft h ec o m p l e x i t yo ft h ec o n t r o ls y s t e mo fc e l lc y c t e ，i ti sd i f f i c u l t t ob ed e s c r i b e di no r d i n a r yb i o c h e m i c a ll a n g u a g e c o m p u t e rc a nb u i l dab r i d g e b e t w e e nt h ec e l lb i o l o g ya n dp h y s i o l o g y 御h ec o m p u t a t i o n a lm o d e la b o u tm o u s e 1 一c e l lf e r t i l i z e de g g sh a sn o tb e e ne s t a b l i s h e dy e ta l t h o u g hs o m ep a p e r sh a v e b e e np u b l i s h e da b o u te u k a r y o t i eo r g a n i s ms u c ha sx e n o p u sa n dy e a s t r e c e n ts t u d ym a d ei tc l e a rt h a tw en e e dt h ec o m p u t e rt ou n d e r s t a n dt h e c o m p l e x i t yo ft h em o l e c u l a ri n f o r m a t i o n q 3 1 em o l e c l j l a rm e c h a n i s mi ss t r i k i n g l y c o n s e r v a t i v e ，c o n t r o l l e db yc d k sa n da p c ，a l t h o u g ht h e r ea r es o m ed i f f e r e n t c e l lc y c l ei nas e r i e so fo r g a n i s m s ow ec r i e dt o d e s i g nas i m p l em o d e lt o e x p l a i nt h em e c h a n i s mo ff e r t i l i z e de g g s i nt h em o u s el c e l lf e r t i l i z e d e g g s i ：h em e c h a n i s mo fm p f r e g u l a t i o n i s s i m i l a rt ot h a to fn o r m a le u k a r y o t i cc e l l s a f t e r1 2r a p i d ，c o n t i n u o u sd i v i s i o n ， t h es i z eo ft h ef e r t i l i z e d e g g sd o e sn o te n l a r g ev e r ym u c h ，d i f f e r e n t t ot h a to f y e a s ta n ds o m a t i cc e l l s s ow ed i s m i s sr e s t r i c t i o no ft h ec h e c k p o i n ts u c ha ss i z e c o n t r o la n dd n ai n t e g r i t yc h e c kw h i c ha r ee s s e n t i a lt o y e a s tc e h s t h a ti s t o s a y ，t h ee a r l yd e v e l o p m e n to ff e r t i l i z e de g g si sf u l l yc o n t r o l l e db y t h ep a r a m e t e r s o fb i o c h e m i e mr e a c t i o n si nt h ec e l l s o n l ya f t e r1 2d i v i s i o n ，t h ec h e c k p o i n tr e - t u r n st op l a yi t s i m p o r t a n tr o l ea g a i n m o d e l e rf a c e sm a n yp r o b l e m si nt r y i n gt of i n dt h es o l u t i o no fd i f f e r e n tr a t e o r d e rr e a c t i o n s ，s t a b l es o l u t i o n so ft h es y s t e ma n dm o s to fa l l ：t h er a t ec o i l s t a n t so fb i o c h e m i c a lr e a c t i o n s i nf a c t ，w e u s et h er e l a t i v ev a l u e st oo u rm o d e l i n s t e a do fa b s o l u t eo n e s 9 c o n c l u s i o n w eh a v et r i e dt oe s t a b l i s ham a t h e m a t i c a lm o d e l t oc a r r yt h ei n f o r m a t i o no f m o u s e1 一c e l lf e r t i l i z e d e g g sa n dg i v es o m ee x p l a n a t i o no fh o wp r o t e i nk i n a s e s w o r ka sm p f b e i n g i nt h ec e n t e ro ft h ec ( ) n t r o l s y s t e m o u rs i m p l ec e l lc y c l e m o d e lc a ne x p l a i ns 。m ea b o u tc e l lc y c l ep r o g r e s s i o no f t h em o u s ef e r t i l i z e de g g s t m n k e y w o r d s c e l lc y c l e r e g u l a t i o n ；m p f ；m o u s ef e r t i l i z e d e g g s ；c o m p u t a t i o n a ls i m u l a 1 0 ，一、 英文缩略语 、， 小鼠受精卵1 细胞期m p f 参与的 细胞周期调节数学模拟 刖嚣 m p f 作为细胞周期的中心调控因子 哺乳动物卵母细胞在发育过程中可以无限期的停留在未成熟状态，直 到在激素的刺激下，成为可受精的卵细胞，这个过程称为卵成熟。在成熟的 过程中，初级卵母细胞经过两次减数分裂，终止于第二次减数分裂中期 ( m i i ) ，等待受精。在这一过程中，有丝分裂促进因子m p f 呈现出令人注目 的周期性的变化：m p f 在未成熟的卵中保持低活性状态，细胞停留在g 2 期 ( g 2 阻滞) ，其活性出现于g v b d 时，即在孕激素的作用下，m p f 活性升高， 细胞进入m 1 期，并在g v b d 达到最高，在m i 期末，m p f 活性又降低，导致 细胞进入间期。然后，m p f 再度升高，细胞进入m 2 期并且停留在m 2 期。 受精后，精子的进入弓f 发m p f 的降解，卵母细胞释放出第二极体，此时， m p f 的活性再次下降至最低。受精卵很陕进入1 2 次连续的、快速的、同步 的有丝分裂周期循环，在这期间的每一次循环中，m p f 的变化为周期性的： 在m 期最高，在间期降低。 由于细胞周期在生长、繁殖和发育过程中起关键的作用，细胞生物学家 一直试图发现其调控的分子组成以及其蛋白质的相互作用。在许多物种的 早期胚胎细胞分裂过程中，由问期到m 期连续分裂是一个重要特点。其 中，m p f 的活化是有丝分裂期出现的标志。 现代的细胞理论认为，真核细胞周期主要受一个复杂的网络系统调节， 主要包括( 1 ) c y c l i n d e p e n d e n tk i n a s e ( c d k s ) 及相关的c y c l i n s ( 周期蛋白) ( 2 ) 调控c d k 活性的激酶和磷酸激酶以及( 3 ) 分离c y c l i n c d k 二聚体的 抑制因子。当c d k 与合适的周期蛋白结合后，c d k s 就可以通过磷酸化染色 体或其他地方的某些靶蛋白引发周期循环中的主要的事件。其中m p f 的 调节是非常关键的。m p f 活性变化在细胞周期中有一定规律性：受精后原 1 2 一一；1 ) 一 二| | 。 核形成后，m p f 的活性呈现出周期性的振荡。 小鼠受精卵是脊椎动物中与人类种属较为接近的简单而天然的细胞周 期模型。其早期发育完全受m p f 控制。有关小鼠受精卵1 细胞期调控的 数学模型一直未有人涉及，这一方面是由