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浙江人学倾l 学位论文 s i t a x s e n t a n 及其中间体的合成研究 摘要 s i t a x s e n t a n 是e n c y s i v e 公司开发的治疗肺动脉高压( p a h ) 的新药，是迄今 报道的最具选择性的e t a 拮抗剂之一。 在查阅分析文献资料的基础上完成了s i t a x s e n t a n 的合成路线设计并对原有 的工艺方法进行了改进。本文以乙腈为原料先二聚生成3 一氨基2 丁烯腈，再与 盐酸羟胺反应生成5 一氨基一3 甲基一异恶哗，接着用n 氯代丁二酰亚胺氯化生成 5 一氨基- 4 氯一3 一甲基一异恶唑，然后与2 一甲氧羰基3 噻吩磺酰氯反应合成3 ( 4 一氯 - 3 甲基一5 异恶唑磺酰胺基) 一2 - 噻吩甲酸；以4 甲基一邻苯二酚为原料与二氯甲烷 反应生成3 , 4 一亚甲二氧基甲苯，再氯甲基化得到3 , 4 亚甲二氧基6 甲基苄氯； 以上两种合成的原料通过w e i n r e b 酮合成法制得s i t a x s e n t a n ，最后用饱和碳酸氢 钠溶液处理得到s i t a x s e n t a n 钠盐。 乙腈的二聚反应，通过实验研究了影响反应的各个因素，最优反应条件为， 乙腈滴加到钠砂中反应，反应温度1 0 以下，水解温度8 0 ，乙腈与钠的用摩 尔用量比为1 6 ：1 ，收率8 9 ；成环反应中盐酸羟胺的用量为3 一氨基2 丁烯腈 的1 1 倍，需要少量的相转移催化剂，反应温度1 0 ，反应时间3 h ，直接浓缩 结晶，收率8 8 4 ；氯化反应n c s 的用量为5 氨基一3 甲基一异恶唑的1 0 5 倍， 反应温度o ，反应时间4 h ，用半饱和碳酸氢钠溶液洗去丁二酰亚胺和过量的 n c s ，结晶得到5 氨基一4 一氯3 一甲基异恶唑，收率9 3 0 ；5 - 氨基- 4 一氯- 3 甲基一 异恶唑与2 一甲氧羰基一3 噻吩磺酰氯在无水t h f 中反应，原料比为1 ：1 ，oo c 自n 料，3 0 。c 反应，反应时间4 h ，水解温度4 0 。c ，水解时间1 5 h ，收率7 4 5 。 4 一甲基邻苯二酚溶于无氧的3 n 氢氧化钠溶液和过量的二氯甲烷在高压釜中 反应，反应温度1 0 0 。c ，反应时间6 h ，反应结束后，水蒸汽蒸馏得到含量大于 9 6 ( 除去溶剂) 的3 , 4 一亚甲二氧基甲苯二氯甲烷溶液，直接与1 7 倍的3 7 甲 醛在饱的盐酸溶液( 反应过程不断补充氯化氢) 中反应8 h ，反应温度0 - 5 c ，常 温下继续反应4 h ，反应需要加入一定的四丁基氯化胺作为相转移催化剂，反应 收率6 8 ，8 ； 3 f 4 一氯一3 一甲基5 一异恶唑磺酰胺基) 一2 噻吩甲酸先与催化剂1 , 1 一羰摹- 二咪哗 反应0 5 h ，再加入三乙胺和2 倍的n ，o 一二甲基羟胺盐酸盐反应4 5 h ，反应结束 浙江大学颂i ：学位论文 s i t x s e n t a n 及儿中间体的含成究 萃取浓缩后直接用于下一步反应：利用二溴乙烷引发格氏反应，降温到5 ，同 时滴加2 倍的3 , 4 甲二氧基一6 甲基苄氯无水t h f 溶液和w e i n r e b 酰胺的无水 t h f 溶液，l ，5 h 滴完，低于5 继续反应1 h ， 萃取浓缩得到s i t a x s e n t a n ，用饱 和n a h c 0 3 溶液处理得到s i t a x s e n t a n 钠盐，收率5 2 6 ，产物经核磁共振分析 证明结构正确。 经过改进优化的工艺，操作步骤少，原料利用率高，对环境友好，收率与原 来相比较大的提高，更有利于工业化生产。 关键词：乙腈、4 - 甲基邻苯二酚、异恶唑、w e i n r e b 酰胺、s i r a x s e n t a n 、合成 i i 浙江大学顺士学位论文 s i t 越x s e n t 0 j l 投中间体的合成i i j _ 究 a b s t r a c t s i t a x s e n t a ni san o v e ld r u gd e v e l o p e db y o fp u l m o n a r yh y p e r t e n s i o n ( p a h ) ，w h i c hi s e n d o t h e l i na ( e t a ) r e c e p t o ra n t a g o n i s t s e n c y s i v ec o r p o r a t i o nf o rt h et r e a t m e n t o n eo ft h em o s te f f i c i e n ta n ds e l e c t i v e a c c o r d i n gt ot h el i t e r a t u r e ，at o t a ls y n t h e s i sr o u t e w a sp r o p o s e d f i r s t l y , a c e t o n i t r i l ew a sd e m o n i z e dt og i v e3 - a m i n o - 2 - b u t e n e n i t r i l e t h eb u t e n e n i t r i l ea b o v e r e a c t e dw i t hh y d r o x y l a m i n eh y d r o c h l o r i d et og i v e5 - - a m i n o - 3 m e t h y l 5 - - i s o x a z o l e w h i c hc h l o r i d i z e dw i t hn - c h l o r o s u c c i n i m i d et og i v e5 a m i n o4 - c h l o r o 3 一m e t h y l - 5 - i s o x a z o l e 。5 一a m i n o 一4 - c h l o r o - 3 一m e t h y l - 5 一i s o x a z o l er e a c t e dw i t l l2 - ( m e t h o x y c a r b o n y l ) 一t h i o p e n e 一3 一s u l f o n y l c h l o r i d et o g i v e3 - 【 ( 4 一c h l o r o 一3 - m e t h y l 一5 一i s o x a z o l y l ) a m i n o s u l f o n y l 一2 - t h i o p h e n e c a r b o x y l i ca c i d ，4 - m e t h y l c a t e c h o la n o t h e rm a t e r i a l r e a c t e d w i t h c h 2 c 1 2 t o g i v e 3 , 4 ( m e t h y l e n e d i o x y ) - t o l u e n e w h i c hw a s c h l o r o m e t h y l a t e dt og i v e3 , 4 - ( m e t h y l e n e d i o x y ) 一6 - m e t h y l b e n z y lc h l o r i d e aw e i n r e b k e t o n es y n t h e s i sr e a c t i o nw a sc a r r i e do u tw i t ht h ea c i da n db e n z y lc h l o r i d ea b o v et o g e ts i t a x s e n t a nw h i c ht r e a t e dw i t hs a t n r a t e dn a h c 0 3s o l u t i o nt og i v es i t a x s e n t a n s o d i u m t h ee f f e c t so fv a r i o u sf a c t o r sw e r ei n v e s t i g a t e d w eh a v eg o tt h eo p t i m u m c o n d i t i o n so ft h er e a c t i o n s d i m e r i z a t i o no fa c e t o n i t r i l e ：t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e ， b e l o w1 0 。c ；t h eh y d r o l y z a t i o nt e m p e r a t u r e8 0 。c ；r e a c t i o nt i m e4h ；m o l a rr a t i oo f a c e t o n i t r i l ea n ds o d i u m ，1 6 ：l ；t h ey i e l dw a s8 9 t h ec y c l i z a t i o n ：t h er e a c t i o n t e m p e r a t u r ew a si o 。c ；1 1 f o l dh y d r o x y l a m i n eh y d r o c h l o r i d e as m a l la m o u n to f p h a s et r a n s f e rc a t a l y s ta n d4ha r en e e d e d ；e n r i c h m e n ta n dc r y s t a l l i z a t i o ng a v et h e p r o d u c tw i t ht h ey i e l do f8 8 4 t h ec h l o r i d i z a t i o n ：5 一a m i n o 一3 。m e t h y l 一5 一i s o x a z o l e r e a c t e dw i t h1 0 5f o l dn c si nd i c h l o r o m e t h a n ef o r4 h t h e nw a s hw i t hh a l f - s a t u r a t e d n a h c 0 3a q u e o u ss o l u t i o nt or e m o v es u c c i n i m i d e ；c r y s t a l l i z a t i o ng a v e5 一a n f i n o 4 - c h l o r o 一3 一m e t h y l 一5 一i s o x a z o l ea n dt h ey i e l dw a s9 3 0 t h ep r o d u c tg o ta b o v e 浙江大学硕_ _ l 学位论文 s i t a x s e n t a n 硬其中间体的合成研究 r e a c t e dw i t h1f o l d2 - ( m e t h o x y c a r b o n y l ) - t h i o p e n e 一3 - s u l f o n y lc h l o r i d ef o r4 hw i t ht h e c a t a l y s t ( n a n ) i na n h y d r o u st h fa to ，t h e nt h eh y d r o l y z a t i o na n da c i d i f i c a t i o n w o u l de x e c u t et o g e t3 - 【 ( 4 一c h l o r o 一3 一m e t h y l 一5 i s o x a z o l y l ) a m i n o s u l f b n y l 】 一2 - t h i o p h e n e c a r b o x y l i ca c i d ；t h ey i e l dw a s7 4 5 4 - m e t h y l c a t e c h o lr e a c t e dw i t he x c e s s i v ed i c h l o r o m e t h a n ei nt h en a o ha q u e o u s s o l u t i o n ( r e m o v eh y d r o g e nb e f o r eu s e ) i np r e s s u r ep a n t h er e a c t i o nw a sl a s t e df o r6 h a tt e m p e r a t u r e l 0 0 。c w e td i s t i l l a t i o ng a v et h ei n t e r m e d i a t e ( 9 6 e x c e p ts o l v e n t ) ， a n dt h e nr e a c t e dw i t hh c ia n df o r m a l d e h y d e t h eh c lw o u l db es u p p l i e ds u c c e s s i v e i n8 ha t0 - 5 a n o t h e r4 hw a sn e e d e da f t e rt h eh c ls u p p l ys t o p p e da tr o o m t e m p e r a t u r e af e wt r a n s f e rc a t a l y s t ( t e t r a b u t y la m m o n i u mc h l o r i d e ) w a sn e e d e di nt h e p r o c e s sa n dt h ey i e l di s6 8 8 t h ea c i dg o ta b o v er e a c t e dw i t h1 ，1 - c a r b o n y l d i i m i d a z o l ef o r0 5 h ，t h e n t r i e t h y l - a m i n ea n d2f o l dn ，o - d i m e t h y l - h y d r o a m i n ew e r ea d d e d 4 5 hw a sn e e d e db e f o r et h ea c t r a c t i o n a n dc o n c e n t r a c t i o nt og i v et h ew e i n r e ba m i d ew h i c hc o u l df u l l f i l lt h en e x tr e a c t i o nd e m a n d t h e g r i g n a r dr e a c t i o nw a si n i t i a t e db yd i b r o m e t h a n e ，t h e nt h ew e i n r e ba m i d ea n db e n z y lc h l o r i d e a d d e da tt h es a m et i m ef o r1 5 ha t 2 ， 浙江大学硕l 学位论史 s i t 拼x s e n t a n 及其中间体的合成_ t _ 】f 究 3 , 4 一亚甲二氧基甲苯( 1 0 ) 的二氯甲烷溶液直接用于下一步反应使反应的操作 连贯容易工业化生产，氯甲基化时向反应体系中不断补充h c i 使反应进行得 更完全，缩短反应时间，改用四丁基氯化铵作为相转移催化剂，使产物的纯 度更高，两步总收率6 8 8 。 7 、w e i r t r e b 酰胺合成过程中，通过实验确定1 ，1 羰基二咪哗和三乙胺的催化反 应体系，相对原来的l ，1 羰基二咪唑和眯唑体系更为经济。 8 、改变文献制备好格氏试剂然后再与w e i n r e b 酰胺反应的工艺，在格氏试剂的 制各同时加入w e i m - e b 酰胺反应，有效降低原料用量，减少副产物，缩短反 应时间和简化操作，也是本文的主要仓q 新点之一，收率5 2 6 ，按文献的方 法重复实验收率为3 0 4 0 ，文献报道收率约为5 0 。 浙江大学顺h 学位论文s i t a x s e n t a n 及其中间体的合j 戊研究 第2 章文献综述 2 1 合成分析 主要结构分析 噻吩磺酰胺类化合物s i t a x s e n t m a 的结构式如图2 1 中的1 所示 l 讽 矿d 瓤+ 拶o c i 卫 i v o i i i i i i 一 一x m 。扭复 1 2 x = c i 6 y = o c h 3 飞：o 啦 x 顶翼 v 一 1 1x = c i 7 y = o h 8y = n ( c h 3 ) o c h 3 图2 1s i t a x s e n t a n 的分子结构切断分析图 7 o p 一 = 一i 丸复工 。 j 适。 文棵 浙江大学预十学位论文 s i t m x s e n t a n 及j 中间体的合成t , j 1 5 g 根据有机合成的理论对s i t a x s e n t a n 的分f 结构式进行切断f 如劁2 1 ) ，很 明锓由杂原予组成的硫氮键( a ) 稻与羰基相连的碳一磷键f b ) 是鼓佳的讶断点。 a 、b 部切断后得到三个质量拥当的合成子i 、i i i 、，= i 个合成子相对应 的分予分瓢为5 、1 2 、6 ，其中1 2 为格氏试齐j 很明鼹是 1 通过格氏反应销备的， 因此要合成s i t a x s e n t a n5 、6 、1 1 是我们必须合成的中间体；在切断顺序方而， 如图2 1 , e 7 7 , s ；若先切断a 相应产生的髓个合成子为i 、l i ，其相对应的化合物为 5 、1 3 ，若先切断b 相应产物的合成子为i i i 、v ，其相对应的化合物为1 2 、8 。 由于考虑到活泼的磺酰氯存在的情况下合成化合物l3 比合成化台物8 难，因此 先切断b ，再切峨a 是 干十较可行的切断办法。 各重要中间体的合成分析 由图2 1 哪以看出w e i n r e b 酰胺n 2 一甲摹n 2 一甲氧撼一3 - ( 4 一氯一3 - 甲基一5 - 异恶 畔基) 一磺酰胺基 _ 2 噻吩甲酰胺( 8 ) 由3 一【( 4 - 氯一3 一甲基一5 - 异恶唑基) - 磺酰胺基 _ 2 一 噻吩甲酸( 7 ) 与n ，o 二甲基羟胺反应制耿，3 一【( 4 氯一3 一甲基5 异恶唑基) 一磺酰 胺基1 2 噻吩甲酸是通过5 氨基- 4 氯3 甲基异恶唑( 5 ) 和2 一甲氧羰基3 噻吩磺 酰氯( 6 ) 反应制取。 5 一氨基- 4 氯3 一甲基异恶唑是异恶唑类化合物，应用最广泛的合成异：恶唑化 台物的方法是羟胺和问二羰基化合物作用进行的，而5 位被氨基取代的异恶唑化 合物一般由问羰基腈化合物或间亚胺基腈化合物与羟胺作用制取，由于异恶唑的 4 位是异恶唑环上最容易发生亲电取代反应的位置，因此氯原子可以在异恶唑环 形成后再引入，去掉氯原子后所得化合物为5 一氨基3 甲基异恶唑( 4 ) ( 图2 2 ) 。 削仁削哲 n o v 儿 州留一n c 次z 洲 2 - 甲氧羰基3 噻吩磺酰氯f 6 ) 也为替诺西康的重要中问体，本实验室的另 3 , 4 娅甲二氧裁6 甲基一! 每氯( 6 ) 含有个缩醛的结构和一个氯甲基，在 浙江大学硕士学位论文s i t a x s e n t a n 及其中间体的台成研究 个活泼的苯环引入个氯甲基是非常容易的( b i a l l c 反应) ，而缩醛结构切断厉， 得到的是4 一甲基邻苯二酚，这是常见的化学原料，不需要实验室合成( 阁2 3 ) 。 洲：妇竺宣g u h h c h 2 0 + o r c h 2 x 2 x = c ib r 图2 3 3 , 4 旺甲= 氧糕一6 一甲慕一苄氯合成分析图 2 25 氨基4 氯3 甲基异恶唑( 5 ) 的合成方法 2 2 15 氨基4 氯一3 甲基异恶唑的性质 5 氨基4 一氯一3 一甲基异恶唑( 4 ，c h l o r o 3 m e t h y l 一5 i s o x a z o l y l a m i n e ) j ) 子式： c 4 h 5 c i n 2 0 ，c a s ：1 6 6 9 6 4 0 9 6 ，白色晶体，m p ：6 5 6 8 。c 【7 】，溶于二氯甲烷、乙醇 等不溶于水，是合成内皮素拮抗剂类药物的重要原料，常用于与芳香磺酰氯类化 合物反应制取磺酰胺类医药中间体。 2 2 25 氨基4 氯3 一甲基异恶唑的合成路线 亚胺( n c s ) 提供 7 】而5 一氨基3 甲基一异恶唑可通过3 氨基- 2 一丁烯腈、3 - 甲氧基- 2 一 丁烯腈或3 - 丁炔腈与羟胺反应制科8j 【9 l 【1 0 】，也可以由n ，n 一二三甲基硅氧基一丙烯 胺和三甲基硅氰反应制取( 如图2 4 所示) 1 1 1 。 1 ) n h z 彦n 三n + n h 2 0 h ，：n 辱l c s c y _ 氐n 纸x r l h h 2 n o ，n 。义：。 扪 一d ，2 n 。 。“ 。，一3 + 一扣n 一9 i 、 9 浙江人学倾十学位论文 s i t a x s e n t a n 及儿中问体的台成研究 图2 4 合成路线中的原料3 一氨基一2 一丁烯腈通过乙腈在碱催化剂的作用下二 聚制取，从文献1 0 i j i j l 1 ：l3 - 甲氧基2 丁烯腈的合成原料也足二聚乙腈( 如图2 5 所示) 。 。c h 3 c n 业n 足一犬乡n n 姐芝轮f n 姒龇 图2 55 - 氨基4 一氯3 甲基异恶唑的原料合成路线 3 丁炔腈及两种硅化物原料的有效的合成方法未见报道。 2 2 3 5 氨基4 氯3 甲基一异恶唑( 5 ) 及相关中间体的合成 工艺 a ) 3 氨基2 丁烯腈( 二聚乙腈) 的合成工艺 1 l i 1 1 7 i 乙腈在强碱催化剂( 叔丁醇钾、钠氨、金属钠等) 作用下发生t h o r p e 反应 二聚生成3 氨基2 丁烯腈。文献报道的方法中钠氨和液态金属钠作为催化剂的 工艺收率最高。如图2 5 所示，这些反应基本上都是先催化二聚生成b 亚胺丁腈 钠，然后水解生成b 一亚胺丁腈，然后大部份转化为其异构3 一氨基一2 一丁烯腈：由 于钠氨作为催化剂时催化剂是通过钠和液氨反应制备的，这样与钠作为催化剂相 比其成本必然较高，而且使用液氨还需要特殊的反应设置，这些都不利于工业化 生产，所以使用钠催化是工业化生产二聚乙腈较好的办法。文献的典型的工艺条 件如下：乙腈与沸点1 0 0 1 1 0 的惰性有机溶剂按一定的比例混合，乙腈约过量 7 l o ，将钠在熔融状态下直接加入反应液内，为了防止反应过于剧烈导致乙 腈挥发损失反应温度一般要控制在3 5 。c 以r f ，当反应器内没有气体放出后即表 明反应基本结束，在反应釜内温度不高于4 0 。c 的情况下向反应液中滴加适量的 水，搅拌2 h ，然后在5 0 6 0 v 下分层，中间层精馏后可得到纯度高于9 6 的产品， 反应收率一般高于9 0 。这些工艺的特点是金属钠和乙腈都是简单易得的化学原 料，但是工艺操作比较麻烦，特别是使用液态金属钠时必须隔绝空气，设备的安 全要求较高，改变钠的使用方法和对工艺条件进行合理优化，可以使工艺更适合 工业化的生产。 0 浙江大学硕l 学位论文s i t a x s e n t a n 及其中间体的合成研究 b ) 3 - 氨基一2 丁烯腈与羟胺合成5 氨基3 甲基异恶唑1 8 i 文献的工艺如f ：将3 一氨基一2 一丁烯腈浴于9 5 的乙醇，冷却；然后将盐酸 羟胺( 3 - 氨基一2 一丁烯腈量的1 2 倍) 溶于氢氧化钠水溶液( 1 0 ) ，溶液的p h 值 约为9 ，缓慢滴入反应烧瓶内，加毕，继续搅拌3 0 m i n ，然后用乙醚萃驭3 次， 合并萃取液，干燥，减压除去乙醚后得黑色液体，冷却结晶得到黄色固体，苯重 结晶，得到针状晶体，收率约为8 2 ( 按3 氨基一2 一丁烯腈算) ，m p ：8 0 8 2 。c 。这 个反应使用乙醇和水作为溶剂，反应结束后如果能先回收乙醇再进行萃取，可能 萃取的效果更好，选用更加安全的萃取溶剂有利于工业化生产，反应工艺的具体 条件如反应温度，文献没有报道。 c ) 3 - 甲氧基2 丁烯腈的合成f l o i 3 一亚胺丁腈先在8 0 。c 硫酸中下水解生成3 氧代丁腈( 收率8 4 ) ；然后3 一 氧代丁腈与甲醇在酸催化作用下生成3 ，3 二甲氧基r 腈( 收率9 0 ) ；3 ，3 一二 甲氧基丁腈溶于异丙醇和水溶液，用氢氧化钠溶液处理，加