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文档简介

,多发性骨髓瘤的诊治疾病知识介绍,多发性骨髓瘤(Multiplemyeloma,MM)1873年正式命名,起源于骨髓造血细胞的血液系统恶性肿瘤;是一种浆细胞恶性增殖性疾病,骨髓中克隆性浆细胞异常增生,并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),并导致相关器官或组织损伤(ROTI);不可治愈的疾病。,正常造血系统,MM的疾病和治疗史,1.流行病学2.病因及发生机制3.临床表现4.临床检测5.诊断、分型、分期6.治疗策略7.疗效判断及CR的意义,多发性骨髓瘤(MM,MultipleMyeloma),2009年美国20,580例新增病例(男性11,680,女性8900),10,580例因MM死亡约占所有恶性肿瘤的1%,血液系统恶性肿瘤的10%(列第二位)约占所有恶性肿瘤死亡率的2%,血液系统恶性肿瘤死亡率的20%更多见于黑人,白种人次之,东南亚裔发病率最低。,AmericanCancerSociety.CancerFactsandFigures2008.Atlanta,GA:AmericanCancerSociety;2008;Kufe.CancerMedicine.6thed.2003:2219;UpToDateWebsite.ClinicalandlaboratorymanifestationsofMM.A36(9):842-854,Durie/Salmonplus分期,分期:患者生存期的依据,ISS(InternationalStagingSystem)分期,II期分两类:血清2-M=3.5-=5.5mg/L,无论白蛋白水平如何GreippPP,MiguelJS,etalJCO2005;23(15):3412-3420,mSMART2.0危险分层,多发性骨髓瘤的不良预后因素,年龄合并症,如肾损高2microglobulin低白蛋白LDH水平细胞遗传学异常循环浆细胞数高增值率对治疗缺乏疗效,1.流行病学2.病因及发生机制3.临床表现4.临床检测5.诊断、分型、分期6.治疗策略7.疗效判断及CR的意义,多发性骨髓瘤的疾病进程和治疗,骨髓瘤的进程和治疗可以跨度许多年,有些患者可以有一个疾病惰性期,但最终进展到疾病活动期,必须要治疗。随治疗的进行,缓解时间不断缩短。,多发性骨髓瘤治疗的目的,缓解症状控制疾病的活动防止进一步的器官损伤延长无病生存期(DFS)延长总生存期(OS)尽可能长时间地维持正常活动能力和QOL,MM治疗:最终目标,年轻患者,Refined“TotalTherapy”Increasethecurefraction,老年患者,Individualizedsequentialapproachlong-termdiseasecontrol,多发性骨髓瘤的治疗选择,化疗移植放疗支持治疗EPO改善贫血疼痛控制药物双膦酸盐针对骨病变抗生素脊柱支架控制饮食运动急诊处理(e.g.血液透析,浆细胞去除,手术)维持治疗(e.g.a-干扰素,强的松)耐药或难治性疾病的治疗新的治疗方法,多发性骨髓瘤治疗,复发疗效短暂生存期1-3年,诊断生存期3-5年生存期12个月不治疗,复发及难治对所有治疗抵抗通常为致死性生存6-9个月,一线:VADMP移植,5年死亡率:75%;10年死亡率:95-98%,二线:,难治:支持或姑息治疗试验性治疗.,缓解率50-75%全部会复发,临床需要有效的治疗方法VELCADE可满足这项需要,复发后的治疗取决于缓解时间和既往治疗。缓解率和持续时间随方案的序贯应用而递减,化疗传统方案:,传统的经典一线治疗方案较年轻病人:VAD,M2VAD(VCR0.4mg/m2,ADM9mg/m2,静滴持续24h,d1-4;DEX40mg/divorpo,d1-4,9-12,17-20;35d1程,1程后,DEX仅在d1-4用)VAD起效迅速,可以使患者的症状解除。对初治患者,VAD完全缓解率为5%,部分缓解率为62%,总缓解率为67%。VAD是PBSCT干细胞采集前的理想的初始减细胞治疗。VAD的缺点包括给药不方便、毒性明显,有引起并发症的可能性。,类VAD方案,化疗传统方案:,传统的经典一线治疗方案老年、体质差者:MP或MMP(马法兰10mg/m2,强的松60mg,po,d1-4;42d1程,共12月)MP方案的完全缓解很少达到,大约50%可达到部分缓解,中位缓解期大约18个月,中位生存期27个月。超过80%的以MP方案治疗的患者在5年内死亡。马法兰可引起骨髓抑制,如果在外周血造血干细胞移植前使用,马法兰的骨髓抑制程度可以干扰干细胞的采集和植活。,复合烷化剂方案,传统方案移植前后的CR率,*Bladetal.Blood2010;115:3655-63;Bladetal.Haematologica2010;95:702-4;Harousseauetal.ASH2009(abstract353);Mellqvistetal.Cancer2008;112:129-35;Rosioletal,ASH2009(abstract130),传统化疗的CR/nCR率不超过10,中位生存期3年左右联合自体移植后的CR/nCR率30左右,中位生存期5年左右,干细胞移植(SCT):,SCT采用静脉输注造血干细胞来重建正常的骨髓功能,可用来治疗有骨髓异常或有其他恶性肿瘤的患者。大剂量化疗(HDT)和自身造血干细胞移植(ASCT)现已推荐作为初治有症状MM患者的一部分。对初治后复发以及对常规化疗耐药的MM患者也可考虑这一疗法。ASCT来源包括:骨髓移植(BMT);外周血干细胞移植(PBSCT),干细胞移植(SCT):,采集:血细胞单采包括取出患者自身血液、分离外周干细胞、再将其余的血液回输。约45个小时。动员:集落刺激因子(CSF)增加释放到外周血的干细胞数量,5天后采集细胞;化疗药物如环磷酰胺促进干细胞的生长,在用药大约10天以后,促进干细胞的生长。骨髓穿刺或血细胞单采收集到的细胞可以冻存供以后使用。在自身移植时,采集到的细胞可以用抗肿瘤药物处理以清除任何残留的肿瘤细胞。,干细胞移植(SCT):,预处理:大剂量化疗摧毁骨髓瘤细胞及造血干细胞,静脉应用马法兰200mg/m2d-2;Vel1.0mg/m2,d-6,-3,1,4移植:通过中心静脉导管接受骨髓或外周血造血干细胞。移植的细胞通过血流定居到骨髓,开始产生新的白细胞、红细胞和血小板,这个过程称为植入。植入通常在移植后的24周,新的骨髓需几个月可完全发挥功能。,干细胞移植(SCT):,二次自身移植,也称为序贯移植,即患者在6个月内接受两次ASCT,患者从第一次移植恢复后,接受第二次的大剂量化疗和第二次移植。异基因移植在MM治疗中是高危险的方法,初期治疗相关发病率和死亡率都很高。减低剂量异基因移植,移植之前采用较低剂量、较小毒性的化疗和放疗,试图减少死亡率和发病率,而保留移植物抗肿瘤效应的优势。移植物抗宿主病(GVHD)是异基因骨髓移植常见而严重的并发症.,HDT和ASCT的不良反应,主要和大剂量化疗的效应有关;短期的不良反应包括:骨髓抑制导致的易发感染和出血;移植前预处理方案导致的恶心、呕吐、腹泻或口腔溃疡;移植前预处理方案导致的乏力;移植前预处理方案导致的脱发;移植前预处理方案导致的皮肤反应。,HDT和ASCT的不良反应,潜在的长期不良反应包括:大剂量化疗或放疗导致的不育;全身照射导致的白内障;大剂量化疗导致的肝肾功能长期损害。,移植和新药的广泛应用显著提高了总体MM患者的长期生存,n/a:notavailable,*significantlydifferent,万珂III期临床试验诱导治疗后疗效适合移植MM,万珂III期临床试验ASCT后疗效适合移植MM,*significantlydifferent,n/a:notavailable,硼替佐米作为一线药物的III期试验不适合移植,SanMigueletal.NEnglJMed2008;359:906917Palumboetal.EHA2009:Abstract472(Oralpresentation)Mateosetal.EHA2009:Abstract471(Oralpresentation),2010NCCNMM治疗模式,对于可能接受自体干细胞移植的患者应当限制使用骨髓毒性药物(包括烷化剂和亚硝基脲类),以免在干细胞采集前引起干细胞储备不足适合移植患者的初治诱导方案硼替佐米/地塞米松(1类)硼替佐米/阿霉素/地塞米松(1类)硼替佐米/雷利度胺/地塞米松(1类)硼替佐米/沙利度胺/地塞米松(1类)地塞米松(2B类)脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松(DVD)(2B类)雷利度胺/地塞米松(1类)沙利度胺/地塞米松(2B类)不适合移植患者的初治诱导方案地塞米松(2B类)雷利度胺/低剂量地塞米松(1类)脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松(DVD)(2B类)马法兰/强的松(MP)马法兰/强的松/硼替佐米(MPB)(1类)马法兰/强的松/沙利度胺(MPT)(1类)沙利度胺/地塞米松(2B类)长春新碱/阿霉素/地塞米松(VAD)(2B类),2010NCCNMM治疗模式,维持治疗方案干扰素(2B类)糖皮质激素(2B类)沙利度胺(1类)+/-强的松(2B类)挽救治疗方案硼替佐米(1类)硼替佐米/地塞米松硼替佐米/雷利度胺/地塞米松(2B类)硼替佐米/脂质体阿霉素(1类)环磷酰胺-VAD地塞米松地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂(DCEP)地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷(DT-PACE)大剂量环磷酰胺雷利度胺/地塞米松(1类)雷利度胺重复上次的常规方案(如果复发发生在停药6个月后)沙利度胺沙利度胺/地塞米松,1.流行病学2.病因及发生机制3.临床表现4.临床检测5.诊断、分型、分期6.治疗策略7.疗效判断及CR的意义,疗效评价,IMW(国际骨髓瘤工作组)SWOG(西南肿瘤工作组))EBMT(欧洲血液和骨髓移植工作组),IMW统一疗效标准,sCR在CR基础上,FLC比值正常,及骨髓中无克隆性浆细胞(免疫组化或免疫荧光证实)CR血清和尿M蛋白阴性(免疫固定电泳证实)及软组织浆细胞瘤消失及骨髓中浆细胞5%VGPR常规电泳M蛋白阴性,而免疫固定电泳阳性;或血清M蛋白下降90且尿M蛋白100mg/24hPR血清M蛋白降低50,24h尿M蛋白的降低90%或200mg/24h.如果血清和尿M蛋白不可检测,则需要FLC之差降低50如果血清和尿M蛋白不可检测,且FLC不可测。如果基线骨髓浆细胞比例30,则需浆细胞降低50除了上述所列标准,如果基线时存在软组织浆细胞瘤则其大小缩小需要50,MM疗效评价标准:改良SWOG标准,表12:修订后的SWOG标准,MM疗效评价标准:EBMT-11,Bladetal.BrJHaematol.1998;102(5):1115-23Salmonetal.JCO,1983;1:453-461,MM疗效评价标准:EBMT-21,Bladetal.BrJHaematol.1998;102(5):1115-23Salmonetal.JCO,1983;1:453-461,MM疗效评价标准:Blad标准(1),表12:修订后的SWOG标准,MM疗效评价标准:Blad标准(2),表12:修订后的SWOG标准,MM疗效评价标准:Blad标准(3),表12:修订后的SWOG标准,Attal等人HematolOncolClinNorthAm1997;1:133146,取得完全缓解与生存率改善有关!,CR的重要性,100,n=200,诊断后5年生存率72%CRorVGPR39%PR0%PR对于年轻患者的治疗,取得CR应当是主要目标。,P-value:avb0.0001,bvc0.0001,avc0.0001,CR1.免疫固定电泳阴性20:1467-1473,5yearsMonths,5yearsMonths,MRD,微小残留病变CR患者中ASCT之后3个月的BMMRD免疫表型评估(免疫固定阴性)(n=147),MRD评估MM非移植患者对生存期的影响,0

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