（化学工程专业论文）卤代黄烷酮和双黄烷酮化合物的合成研究.pdf

浙j 工大学硕士学位论且： 摘要 潢酮类化合物广泛存在于植物界，它们除了对植物的生长、发育、开花和结 、 果起着重要的调节作用外，还具有抗菌、抗癌、解痉挛、降血压、抑制胆碱酯酶、 扩张冠状动脉等药理活性。主要分为：黄酮化合物、黄酮醇化合物、查耳酮化合 、7 r 物、异黄酮化合物、二氢黄酮( 黄烷酮) 化合物、双黄酮类化合物等。j 本论文主 要研究卤代黄烷酮和双黄( 烷) 酮化合物的化学合成方法。 首先，本论文以l ，3 ，5 一三甲氧基苯为原料经乙酰化和脱甲基化后与间一 卤苯甲醛缩合获得一系列的卤代查耳酮化合物( 6 ：a ，b ，c ，d ) 接着又进行异构 化环合获得相应的3 一卤一5 ，7 一二甲氧基黄烷酮( 7 ：a ，b ，c ，d ) 。 接着，以3 一碘一5 ，7 一二甲氧基黄烷酮为原料，乙酸钯正丁基溴化铵为 催化剂，通过双分子闻的偶联反应制备了两个新的双黄酮类化合物1 1 和1 2 。 7 在研究过程中制备了十种新化合物，均进行了结构鉴定。7 ) 关键词：查耳酮，黄烷酮，双黄酮，双黄烷酮，合成， 。， 。 l it 以 浙江大学硕 ：学位论文 a b s t r a c t t h ef l a v o n o i d sw h i c ha r ec o m p r e h e n s i v e l yf o u n di nt h ep l a n tk i n 酣o mh a v em a n y p h a r m a c o l o g i c a la c t i v i t i e s ，s u c ha sa n t i s e p s i s ，a n t i - c a n c e r , s p a s mr e l i e f , h y p o t e n s i v e ， c h o l i n ee s t e r a s ei n h i b i t i o n ，c o r o n a r ye x p a n s i o na n ds oo n ，b e s i d e st h e i ri m p o r t a n t r e g u l a t i n g e f f e c t so nt h eg r o w t h ，d e v e l o p m e n t ，b l o s s o ma n df r u i to fp l a n t s t h e y m a i n l yi n c l u d ef l a v o n e ，f l a v o n o l ，c h a l c o n e ，i s o f l a v o n e ，f l a n v a n o n ea n db i f l a v o n o i d s i nt h i sd i s s e r t a t i o n ，t h e c h e m i c a l p r e p a r a t i o n o f h a l o g e n a t e d f l a v a n o n ea n d b i f l a v o n o i d sh a sb e e ns t u d i e d f i s t w e c h o o s e 1 ，3 , 5 t r i m e t h o x y l b e n z e n ea sr a wm a t e r i a l ，v i a a c e t y l a t i o n ， d e m e t h y l a t i o n a n dc o n d e n s a t i o nw i t hm h a l o b e n z a l d e h y d e ，t op r e p a r e as e r i e so f h a l o g e n a t e dc h a l c o n e s ( 6 ：a , b ，c ，d ) w h i c h a r ei s o m e r i z e dt ob e c o r r e s p o n d i n g y - h a l o - 5 ，7 - d i m e t h o x y lf l a v a n o n e s ( 7 ：a , b ，e ，d ) s e c o n d w ec h o o s e y - h a l o 一5 ，7 一d i m e t h o x y l f l a v a n o n ea sr a w m a t e i a l ， p d ( o a c ) 2 n b t u n b ra sc a t a l y s t ，v i ab i m o l e c u l a rc o u p l i n gr e a c t i o n ，t op r e p a r et w o n e wb i f l a v o n o i d so f1 1a n d1 2 t e nn e wc o m p o u n d sh a v eb e e np r e p a r e di nt h i ss t u d y a l lh a v eb e e ni d e n t i f i e d t h r o u g h i n s t r u m e n ta n a l y s i s k e y w o r d s ：c h a l c o n e ，f l a v a n o n e ，b i f l a v a n o n e ，b i f l a v o n e ，s y n t h e s i s 浙江大学硕士学位论文 第一章文献综述 1 1 概谜 1 1 1 前言 黄酮类化合物( f l a v o n o i d s ) 广泛地存在于植物界，他们对植物的生长、 发育、开花和结果起着重要的调节作用。他们也是许多中草药发挥药理活性的 主要成份之一。黄酮类化合物主要分为：黄酮化合物( f l a v o n e ) 、黄酮醇化合 物( f l a v o n 0 1 ) 、查耳酮化合物( c h a l c o n e ) 、异黄酮化合物( is o f l a v o n e ) 、二 氢黄酮化合物( f l a v a n o n e ，黄烷酮) 、双黄酮类化合物( b i f l a v o n o i d s ) 等。 基本结构如下： is o f l a v o n e 它们绝大多数是羟基衍生物，有的还带有甲氧基或其他的取代基。他们可 能呈甙类结合状态，也有的呈游离状态而存在于中草药及其他植物之中。 双黄( 烷) 酮化合物是由两分子的黄( 烷) 酮化合物在各个位置上对称或 者不对称偶联而成。 本论文主要研究黄酮类化合物中的查耳酮化合物、黄烷酮化合物以及双黄 ( 烷) 酮化合物的化学合成方法。 国 。 呼 内 。 浙江大学硕士学位论文 2 1 1 2 植物中的查耳酮化合物 中药红花( c a r t h a m u st i n c t o r i u sl ) 的花是一种常用的活血药。花中含 有的色素是第一个发现的查耳酮类植物成份。红花素( c a r t h a m i n ) 是黄色结晶 体，原存在于红花的花中，曾由新鲜的红花花中分离得到。】。花中的酚能促使 红花素转变为红色结晶体的醌式红花甙 3 1 。此外由红花中还分离出二氢黄酮甙 是无色或白色晶体，称为新红花甙。他们的结构如下： h o o 醌式红花甙红花甙新红花甙 j a i p e t c ht 等人铂从泰国民间用来治疗疝气和阳痿的草药b o e s e n b e r g i a p a n d u r a t as c h l 中分离到一系列查耳酮、黄烷酮化合物的药理活性物质，其结 构如下 r l hc h 3 r l = o h ：i ，r z = hr = h ，c h 3 r 【= h ，r 2 地 r 【= h ，r 2 _ h r i = c n 3 ，r 2 = o h a r 1 r 1 = c h 3 ，r 2 = r a = h r i = r 2 - h ，r 3 = c h 3 r f r 2 = r 3 = c h ：l 1 1 3 植物中的黄烷酮( 二氢黄酮) 化合物 从我国黑龙江省植物满山红( r h o d o d e n d r o nd a u r i c u ml ) 叶中分离吲 得到了法尔杜鹃素( f a r r e r 0 1 ) 和去甲基法尔杜鹃素，药理、临床试验表明 它们为具有一定特点的新型的化痰药，他们的结构如下： h 浙江大学硕士学位论文 h c h h h c h h 法尔杜鹃素去甲基法尔杜鹃素 胡枝子黄烷酮一a 是从治疗痢疾和发烧的中药胡枝子中提取的一个异戊烯 基黄烷酮，化学名为：6 ，8 一二异戊烯基一4 一甲氧基2 ，5 ，7 ，一三羟基一( 2 s ) 一黄烷 酮，其结构如下： h 3 胡枝子黄烷酮一a 1 1 _ 4 植物中的双黄( 烷) 酮化合物 双黄( 烷) 酮是由二分子黄( 烷) 酮衍生物缩合所成的二聚物。缩合的方 式多种多样，有的通过碳碳键缩合，也有的通过醚氧键缩合缩合的位置也有 区别。 双黄酮( b i f l a v o n e ) 化合物是由黄酮衍生的植物成份，多半存在于裸子植 物“，尤以松柏纲、银杏纲和风层松纲等植物中分布最普遍。一些植物中的双 黄酮化合物见表1 3 ( i 、) ： i 通式： r o 窜伽 八 = 。 浙江大学硕士学位论文 4 表1 3 一些植物中的双黄酮化合物( i ) 熔点 名称 r ，r l ，r 2 ，r 3 存在植物 ( ) k a y a f l a v o n e 3 1 5 h ，c h 轴c h ”c h 3 t o r r e y a d u cif e r a 西阿多黄素 2 8 7 c h 3 ，c h ”h ，c h ” s c i a d o p it y ( s c i a d o p i t y s i n ) v e r t i c i l l a t a 苏特黄素 2 6 5 h ，h ，c 如，hc y c a sr e v o l u t e ( s o r e t s u f l a v o n e ) 阿曼托黄素 3 6 0h ，h ，h ，h齿类植物卷柏 ( a m e n t e f la v o n e ) 通式： 一帆i“。“。 o ho 表1 3 一些植物中的双黄酮化台物( ) 川 熔点 名称r ， r i 存在植物 ( ) x 黄素 3 5 3h h c h a m a e c y p a w i so b t u s e h i n o k i f l a v o n e 柳杉黄素a 3 0 8 一1 0 h ，c h 3c r y p t o m e w i aj a p o n i c a c r y p t o m e w i na 柳杉黄素b 3 0 2 3 c h 3 ，c 如c r y p t o m e w i aj a p o n i c a 异柳杉黄素3 1 0 c h 3 ， h c r y p t o m e w i aj a p o n ic a i s o c r y p t o m e w i n 通式： r 1 r 3 0 ho h 浙江大学硕士学位论文 表i 3 一些植物中的双黄酮化合物( ) 熔点 名称 r 】，r 2 ，r 3 存在植物 ( ) 柏黄素3 6 0 以上h ，h ，hc u p r e s s u st o r u l o s a ( c u p r e s u f l a v o n e ) 三甲基柏黄素 c h 3 ，c h ”c h 3 ， a r a u c a w i ac u n n i n g h a m ii 相对而言，双黄烷酮( b i f l a v a a o n e ) 化合物在植物中的含量较少，鲜有相 关文献报道。8 0 年代，一些科学家成功的从植物s e m e c a r p u sa n a c a r d i u ml i n n 中分离到了双黄烷酮化合物，其结构如下： c h 3 0 h 3 1 1 5 植物中的黄酮类化台物的主要生物活性 黄酮类化合物在植物中( 特别是在中草药中) 的分布非常广泛，即使同一 种药材，也往往含几种甚至几十种以上。如黄苓( s c u t e ll a r i ab a i c a l e n s i s g e o r g i ) 的根为清热解毒常用中药，从中分离出的黄酮化合物有黄苓甙、黄苓 素、汉黄苓甙、汉黄苓素、木蝴蝶a ( 5 ，7 一二羟基一6 一甲氧基黄酮) 、黄苓黄酮 i 、黄苓黄酮i i 、5 ，7 一二羟基一6 8 ，2 ，3 - 四甲氧基黄酮、5 ，8 一二羟基一6 ，7 一二 甲氧基黄酮、5 ，7 ，4 - 三羟基一8 一甲氧基黄酮、5 ，7 ，2 ，6 - 四羟基黄酮、白杨素( 4 ，7 一 羟基黄酮) 、二氢木蝴蝶a 、5 ，7 ，4 - 三羟基一6 一甲氧基黄烷酮等二十种成份。它 们许多很可能具有一定的生物活性而成为治疗某种疾病的有效成份。即使是同 一种化合物，其功能或药理作用也可能是多样的。如阳1 黄苓中的黄苓甙是其主 要有效成份，是成药“银黄片”的主要成份，另外其作为治疗高血压和艾滋病 的辅助药的前景也是广阔的。 黄酮类植物成份的范围很广，种类和数目非常多，不同的成份，可能有不 同的生物活性。同一种成份，其生物活性也可能是多样化的。其中主要生物活 性有： 浙江大学硕士学位论文 维生索p 样作用早年发现“们一些黄酮类植物成份具有延长肾上腺素活 性，从而维持血管的正常渗透压、降低血管的脆性和缩短流血时间的作用，称 之为维生素p 。这些成份中包括黄酮、黄酮醇、黄烷酮以及查耳酮化合物。他 们的作用强度彼此间也有差异。 抗菌作用有一些黄酮类化合物有抑菌或杀菌的作用多与其浓度有关， 低浓度能抑菌高浓度则能杀菌。例如o “1 对金黄色葡萄球菌，鼠李黄素的浓度 为5 0 6 0 r m l 表现为抑菌作用，若浓度到l o o r m l 则为杀菌作用。 抑制癌细胞的生长作用或抗癌作用如皂草黄素、桑黄素、儿茶精有较强 的抗癌效果3 ，泽兰叶黄素“，白矢车菊甙元1 等，均有显著的抗癌活性。 解痉挛作用如从中药葛根中分离出的大豆黄素“”1 具有抗胆碱作用，表现 出类似罂栗碱解痉挛的疗效。 降低血压作用如阻1 由黄苓支撑的酊剂，内服后有抑制中枢神经系统的作用 和降低血压的作用，特别是血压异常升高的情况，降压作用尤为明显，曾供临 床使用。 女性激素样作用如大豆黄素、忙柄花黄素、金异黄素等均已证明有激素 样作用 i l b 。 抑制胆碱醣酶作用芦丁、斛皮黄素、儿茶精等均有显著抑制胆碱酯酶的 作用。 扩张冠状动脉的作用有些黄酮衍生物具有扩张冠状动脉的活性。如合成 得到的衍生物雷可迪尔( r e c o r d i l ) 印曾供临床实用，证实了其疗效。由银杏 叶制备成的舒心酮，临床用以治疗冠心病，能扩张心血管，其中的主要成分为 黄酮衍生物。 其他作用法尔杜鹃素具有去痰作用障3 。r o u s t a f l a v o n e 对乙肝病毒( h b v ) 有显著的抑制作用m l 。近年来的研究表明有些黄酮类成份能抗h i v 病毒等“ 。 总之，黄酮类化合物在中草药中分布非常广泛，成份繁多，生物活性也是 多种多样。同时中草药也是蕴藏黄酮类化合物的重要宝藏。尽管传统中草药 的使用已达数千年之久，但对其定性、定量的认识与研究也只有不到一百年左 右的时间。目前绝大多数的研究主要还停留在中草药成份的提取、分离及化 学结构的分析上。在实验室有机合成中，对黄酮化合物的研究及应用的文献相 浙江大学硕士学位论文 对较多，而对黄烷酮及双黄( 烷) 酮化合物的系统研究相对较少，尤其是对双 黄烷酮化合物的研究，化学文摘( c a ) 上几乎没相关化学合成方面的文献报 道。因此，本论文主要研究黄烷酮及双黄( 烷) 酮化合物的方便、廉价的化学 合成方法。 1 2查耳酮、黄烷酮及双黄( 烷) 酮化合物的文献合成方 法综述 l 2 1 查耳酮化合物的文献合成方法 1 经典合成法 查耳酮又称苯甲醛缩苯乙酮，其经典合成方法是由相应的苯甲醛( 及其衍 生物) 和2 一羟基苯乙酮( 及其衍生物) 在酸或碱的催化下缩合后脱水而制得”， 此反应即为羟醛缩合反应或醇醛缩合反应。反应式如下： 1 。熨+ 眦画 r ，r 。为苯环上的各式取 ( 注：本论文主要研究的是供合成黄烷酮用的2 一羟基奁耳酮) 由于黄酮类化合物大多是多甲氧基、多羟基或多取代的化合物，所以取代 基r 。和如常对反应有直接的影响n 5 1 ” 【”】。 上述反应的催化剂可以是酸也可以是碱。通常情况下，文献报道采用最多 的的是5 0 6 0 氢氧化钾水溶液7 , 醇m 1 9 3 2 州2 “，这也是被大量使用的、经 典的催化剂。1 9 8 3 年p i n k e y 等人乜列发现当采取降低氢氧化钾浓度到3 0 、将 醛过量5 0 和加入等摩尔的三乙基苄基氯化铵( t e b a ) 这三项改良措施后可以将 经典缩合催化剂下2 5 3 5 的收率提高到6 0 - - 8 0 。 按反应温度分，强碱催化下制各查耳酮化合物的缩合反应可分为热缩合和 冷缩合“。热缩合反应温度通常在5 0 以上，反应时间约为1 5 2 0 小时。冷 缩合反应温度通常在一5 0 。c 或常温，反应时间约为三天一周“。黄初升等 、 浙江大学硕士学位论文 人 2 州用冷缩合法在强碱催化剂下成功的合成了2 ，4 ，3 ，4 - 四甲氧基一6 羟基一3 一 法呢基查耳酮，该查耳酮为化学合成澳大利亚植物b o r r o n i ar a m o s a 上分离出来 的具有消炎、抗菌等多种生理活性的6 一法呢基一3 ，4 ，5 ，7 一四羟基黄烷酮的重要 中间体。收率为5 5 4 。 吕以仙等人口3 1 则采用哌啶为缩合催化剂、热缩合合成了一系列的查耳酮， 收率为6 0 8 5 。 2 f r i e d e l - c r a f t s 酰化法 通过f r i e d e l c r a f t s 酰化反应制备查耳酮化合物反应通式如下： r l 0 + 叭。：骂。 r ，r 。为苯环上的各式取代基 1 9 2 6 年s i m o n i s 和d a n i s c h e w s k e 2 州2 5 1 在三氯化铝催化下，以间3 一甲 氧基甲苯、肉桂酰氯( p h c h = c h c o c i ) 为原料，二硫化碳为溶剂合成了2 ，6 - 二 甲氧基查耳酮。日本的k a z u h i k oi c h i n o 等人。印也用肉桂酰氯为原料利用 f r i e d e l c r a f t s 酰化反应制备了一系列的查耳酮化合物。我国的梁晓天等人“7 1 也用这方法合成了制备6 ，8 一二甲基，5 ，7 ，4 - 三羟基黄烷酮( f a r r e r 0 1 ) 所必须 的查耳酮中间体。 但是，由于f r i e d e l c r a f t s 酰化反应时，发生取代反应的芳环上的取代基 的特性、位置和数量决定了酰化的位置以及酰化反应的条件控制的难易程度； 而且副反应、副产品较多，从而影响收率；此外，酰化试剂的获得也有一定的 难度：基于以上局限性，此法合成查耳酮化合物( 尤其是2 - 羟基查耳酮) 应用 价值不大很少被采用。 1 2 2 黄烷甯化合物的文献合成方法 由于黄烷酮化合物和相应的2 - 羟基查耳酮化合物是同分异构体，并且它们 在一定的催化剂作用下能互相转化，因此，经典的黄烷酮化合物合成就是通过 相应的2 - 羟基查耳酮化合物的异构化反应环合而成，反应通式如下： 浙江大学硕士学位论文 9 r 1 r 。，r 2 为苯环上的各式取代基 此反应的经典催化剂是稀酸乙醇或稀碱乙醇啪 。g e i s s m a n 等人3 用3 的盐酸乙醇和1 的氢氧化钠水溶液乙醇作为催化剂合成了一系列的多羟基黄 烷酮。梁晓天等人阻7 1 用硼酸乙二醇作为催化剂由相应的查耳酮合成了6 ，8 一二 甲基一5 ，7 ，4 - 三羟基黄烷酮( f a r r e r 0 1 ) 。 另一个比较温和廉价的催化剂是醋酸钠醇口“，国内文献较多的用此催化 剂合成了法呢基黄烷酮( 收率：6 5 ) 口、4 _ 甲氧基一2 ，7 一二羟基黄烷酮( 收 率：6 2 ) 、4 ，5 7 ，三羟基一2 ，_ 甲氧基一6 ，8 而异戊烯基黄烷酮( 收率：7 2 ) ”“。 还有，硫酸乙醇或磷酸乙醇 3 3 1 和冰醋酸m 1 都曾被用作此反应的催化剂。 c p d u t t a 等人口4 3 用毗啶来作2 - 羟基查耳酮异构化反应制备黄烷酮的催化 剂、回流下反应6 8 小时，一般适用于多羟基黄烷酮的制各，反应物经硅胶柱 色谱分离未转化的查耳酮约占7 0 ，相应的黄烷酮约占2 5 3 0 。由此可见， 转化率也是比较低的。n a r e s hks a n g w a n 等人朝则采用硅胶g ( b d h ) 作为此 反应的催化剂、1 1 0 下反应6 8 小时制各了一系列的黄烷酮，收率为4 0 - - 8 0 不等。 然后，由于本反应从熟力学看是一个可逆的平衡反应，微弱的酸和碱都能 使之产生一定的平衡，因此，2 - 羟基查耳酮化合物几乎无法完全转化为相应的 黄烷酮化合物，并且也对产物的分离带来了很大的困难，从而导致此反应实际 收率一般都不高。 由于经典黄烷酮制备方法通常都采用酸或碱作催化剂，而黄烷酮化合物多 带羟基，在酸、碱中易发生副反应，因此，一般必须将羟基预先进行保护才能 得到较满意的结果。基于此，陈俊杰等人【3 6 m 朝提出了改良的的黄烷酮合成方法， 采用芳香醛、丙二腈为原料，在乙酸铵和乙酸的催化作用下，进行k n o e v e n a g e l 羟醛缩合，得到苯甲叉丙二腈，然后与间苯三酚在无水z n c i 。和h c l 气体的催 化作用下，进行h o e s c h 单酰基化反应，保留的一个腈基水解成羧基因是b 一 蜮，。 ) 婶 苎!垒：当厨 。 浙江大学硕士学位论文1 0 酮酸结构，故易脱羧，同时关环，顺利得到黄烷酮目标产物，收率耋6 0 。可能 的反应历程如下： 伽一c “娶o h 舯魄p ( 续上式) 亚胺盐i 岫妒 0 h0 亚胺盐 用改良法合成了一系列的多羟基黄烷酮化合物均得到满意的结果，并省略了以 往合成黄烷酮化合物方法中羟基保护的步骤。但是，当以对位带有取代氨基的 芳香醛进行反应时，得不到预期的产物，这可能是当具有强给电子效应的基团 存在时，由于共轭作用增加了腈基上的电荷密度，从而影响了其酰化性能的 缘故。 1 2 3 双黄( 烷) 酮让合物的文献合成方法 迄今为止，关于两个黄( 烷) 酮化合物偶联式对称的双黄( 烷) 酮化合物 的合成报道比较少，国内几乎没有相关文献报道。 合成策略上基本上是采用卤代苯结构间的伍尔曼( u l l m a n n ) 反应来偶联o ” ”，通常不易操作( 该反应都是2 0 0 以上的高温下进行的) ，产率也很低。随 着科学技术的发展，人们也在不断地充实和完善有机合成方法，陆续发现了一 些制备联苯类化合物的新方法。如w i l l i a i rs 报道苯硼酸类化合物和芳香重氮 氟硼酸盐反应形成不对称联苯“；p h i l l i pg 报道的苯硼酸和卤代芳烃在钯化 合物催化下温和地形成不对称联苯n “；s t i l l ej k 报道的苯锡烷氧化合物和 卤代芳烃形成不对称联苯 4 “。 h s m i da k h a n 等人“加以8 一碘一5 ，7 ，4 一三甲氧基黄酮为原料、活性铜作催化 剂、d m f 作溶剂回流下直接偶联制备了8 位偶联的完全对称的双黄酮化合物。 其他几乎没有相关双黄( 烷) 酮合成的文献报道，关于双黄( 烷) 酮的研究还 处于对自然界中的此类化合物的发现、分离、结构分析和生物活性的研究阶段。 浙江大学硕士学位论文 第二章卤代黄烷酮和双黄( 烷) 酮化合物的 合成路线设计 2 1 研究的目的、意义和对象 黄酮类化合物和双黄酮类化合物在自然界分布非常广泛、种类也很多，而 且绝大多数都是中草药的主要活性成份，具有很多的生物活性和很高的药用价 值( 相关介绍详见本论文第1 1 节概述部分) 。另一方面，中草药也是蕴藏黄酮 类化合物和双黄( 烷) 酮类化合物的重要宝藏。尽管传统中草药的使用已达数 千年之久，但对其定性、定量的认识与研究也只有不到一百年左右的时间。 到目前为止，对黄烷酮化合物的合成方法并不是很成熟相关文献合成方 法各有千秋。而双黄( 烷) 酮化合物的合成方法更不成熟，相关文献报道也很 少，尤其是双黄烷酮化合物的合成，几乎没有系统合成的文献报道。因此，本 论文的合成研究希望能探索出简单、方便、廉价、通用的黄烷酮和双黄( 烷) 酮化合物的有机合成方法；从而能大量地制备足够的黄烷酮和双黄( 烷) 酮化 合物以供相关生物活性研究和构效关系研究。 尽管已经发现的查耳酮和黄烷酮化合物种类繁多，结构各异，生物活性也 有差别，但是我们还是倾向于先从5 位和7 位带有甲氧基( 或羟基) 这一具有 代表性的查耳酮和黄烷酮化合物研究起，因为近年来不断有从植物界发现此类 物质和它们相关的药理活性报道锄m 7 m l m ；另一方面也是为了配合有强烈生 理活性的双黄( 烷) 酮化合物的合成研究，尤其是双黄烷酮化合物的合成研究 几乎没有文献报道具有较高的合成价值。 本论文主要研究卤代黄烷酮化合物和对称双黄( 烷) 酮化合物的有机化学 合成方法。卤代黄烷酮具体为3 - x 一5 ，7 一二甲氧基黄烷酮( x 为卤素：f ，c l ，b r ，i ) ， 双黄烷酮为3 位偶联的5 ，7 一二甲氧基对称双黄烷酮，双黄酮也是3 位偶联的 5 ，7 一二甲氧基对称双黄酮，其结构如下： c h 3 0 浙江大学硕士学位论文 xj c “3 0c 日3 0 3 - x 一5 ，7 - 二甲氧基黄烷酮3 位偶联的5 ，7 - 二甲氧基对称双黄烷酮和取黄酮 2 2 1 卤代黄烷酮化合物的合成路线设计 经过阅读大量相关文献和进行一些试验工作，我们设计了一条简单、方便、 易操作、成本低的合成路线，具体如下： c h 3 k c h 3 0 l a 1 c 1 3 生! ! c h 3 ( c h 2 c l hc h 3 2 “1 0 bh 7 “c 1 n h 2 c 1 ) a l c l 、 c h 3 c h 3 4 3 。n 一，n t 。n c 曲鼍n c n 。 此合成路线主要是以2 - 羟基查耳酮化合物和黄烷酮化合物合成的经典路线 为依据而设计的。以1 ，3 ，5 一三甲氧基苯为原料，经乙酰化、脱甲基化、羟醛缩 合得到一系列卤代查耳酮化合物，尔后经异构化环合得到卤代黄烷酮化合物。 其中羟醛缩合反应的另一个原料( m ) x p h c h o ( 5 ) ( x = f ，c 1 ，b r ，i ) 的获取方 x 浙江人学硕i 。学位论文 式如下：( m ) f p h c h o ( 5 a ) 和( m ) c 1 p h c h o ( 5 b ) 从商业渠道购买而得：( 1 l 】) b r p h c h o ( 5 c ) 和( m ) 1 p h c h o ( 5 d ) 则以苯甲醛为原料经苯环上的直接溴化反成和碘化反 j 衄m 衔，其合成发汁和反应式如f ： 眵。 研。 、 h o h o b r ， a l c l ， ：+ a g s 0 4 h 2 s 0 4 c l i o b r 5 c 2 2 2 双黄( 烷) 酮化合物的合成路线设计 ( 溴化反廊) ( 碘化反廊) 1 双黄烷酮化合物的合成 双黄烷酮化合物的合成实例还未见到有文献报道，我们从最直观的角度出 发，以我们上一节所合成得到的卤代黄烷酮直接通过u 1 1 m a n n 反应偶联而成。 卤素系列元素中，由于碘的原子直径最大，最外层电子的吸引力最弱，因而碘 在u 1l m a n n 偶联反应中的活性最高，由此我们可以选用碘代黄烷酮7 d 作为原 料合成3 位偶联的对称双黄烷酮8 反应式如下： c f f 3 0 7 d8 如果我们能研究丌发出这一大分子u 1 1 m a n n 反应的新技术，我们就可以推 广应用，以其他位置上的碘代黄烷酮为原料合成各种位置上偶联的对称双黄烷 酬化合物，也i j 用同样的方法和技术来合成各种位置上偶联的对称双黄酮化合 物。 芦 浙江人学删 。学位论史 4 2 双黄酮化合物的合成 班实上，2 一羟基查耳酮化合物是合成黄酮类化合物的重要中削体，根据 不同的条件可以用柬制备黄烷酮、黄酮、黄酮醇等“。我们计划从一卜节设计所 合成的卤代查耳酮化合物出发，除了用来制备一系列的卤代黄烷酮外，还可以 氧化硒为氧化剂氧化成相应的卤代黄酮化合物。因此，参照以上合成3 位对 称双黄烷酮的方法，我们还可咀合成3 位对称双黄酮，反应式如下： c h t o 卜一 此外一些其他位置上的卤代黄酮化合物已经被成功地合成，如8 一碘一5 一轻丝一7 ，4 一二甲氧基训和8 一碘一4 7 ，4 一三羟基黄酮j “： c h 3 0 o h 这样，我们可以将曲面所述的偶联方法推广运用，从而合成许多各种位置l 偶 联的对称双黄酮化合物。 夕 如 夕 椰 浙江大学硕士学位论文 3 1 前言 在上一章设计的卤代黄烷酮化合物的合成路线中，以l ，3 5 一三甲氧基苯为 原料，经乙酰化和脱甲基化后和间一卤苯甲醛进行羟醛缩合得到卤代查耳酮化 合物，然后再异构化环合得到卤代黄烷酮化合物。 本章着重讨论每一步反应的机理、反应分析和实验研究。 3 2 乙酰化反应 3 2 1 反应机理 乙酰化反应属于f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应的一种，是芳环上的亲电取代 反应 1 。间三甲氧基苯在无水三氯化铝的催化下与乙酰氯( c h 。c o c l ) 作用，则 芳环上的氢原子可以被乙酰基( c h a c o - ) 取代，生成2 ，4 ，6 - 三甲氧基苯乙酮。 进攻芳环的亲电试剂可能是乙酰氯与三氯化铝作用所生成的酰基正离子： c h 3 c o c l + a 1 c 1 3 一c h 3 c = o + a 1 c 1 4 一 或者是乙酰氯与催化剂所形成的络合物： c 8 3 c o c l + a l c l3 c h 3 c o c l 。一a c l 3 反应历程可表示如下： c h 3 + c t t 3 6 ；o + h 3 c h 3 c t h 1 3c h 伽r 叭3 出i o c h 3 h 3 + h + 3 反应后生成的是酮与a 1 c i 。的络合物，需再加稀酸处理，才能得到游离的酮2 。 浙江大学硕士学位论文 1 6 3 2 2 反应分析和实验研究 通常酰基化试剂中酰氯是比较常用的，因此我们选择乙酰氯作为本反应的 酰基化试剂。由于1 ，3 ，5 一三甲氧基苯( 1 ) 的苯环上的三个取代基都是给电子 性的基团，而且酰氯是比较活泼的酰基化试剂，因此本反应可以在相对温和的 条件下进行。另外，原料1 上的三个取代基都是相同的取代基并且在苯环上均 匀分布，因此，酰基化试剂在苯环上的任一个位置上的取代产物都是相同的， 也就是说酰基化后的产物是单一的，从这个角度上看本反应副产物相对较少。 然而虽然产物2 ，4 ，6 - 三甲氧基苯乙酮( 2 ) 苯环上的乙酰基是吸电子的 钝位基团，由于三个均匀分布的甲氧基的存在，苯环上的另2 个位置上仍然可 以比较容易地接受乙酰氯的进攻而进行苯环上的取代反应；同时，本反应的催 化剂三氯化铝也具有一定的脱甲基化作用。上面二个因素使得反应产物变得比 较复杂，我们曾从同一个反应中检测到如下副产物：2 一羟基一4 ，6 - 二甲氧基苯乙 酮、2 ，4 一二羟基一6 一甲氧基苯乙酮和1 ，3 - - - 乙酰基一2 ，4 ，6 一三甲氧基苯等。 以下是我们对这个反应的各种控制条件的分析和研究： 投料量的控制由于乙酰氯多了，容易发生二次乙酰化反应，即对产物2 ，4 ，6 三甲氧基苯乙酮( 2 ) 又进行乙酰化反应生成l ，3 一二乙酰基一2 ，4 ，6 一三甲氧基苯。 而少了原料又反应不完全，因此，我们选择乙酰氯：原料1 = 1 ：1 ( m 0 1 ) 即等摩 尔投料。 温度的控制由于原料1 的苯环上的取代基都是给电子性的活性基团，而乙 酰氯又是很活泼的酰化试剂，因此，反应比较容易进行，反应温度不宜高。而 且过高的反应温度必然会加剧二次酰化反应和脱甲基化反应的进行，使得反 应副产物变得更加复杂从而影响产物2 的收率。试验证明，在6 0 左右或以上 的温度下得到的产物不但收率低而且产物2 呈绿色而非白色( 无法用活性炭脱 色去掉) 。因此，我们选择常温下进行此反应。 因此，通过试验总结的较合理的操作是：常温搅拌下将等摩尔的乙酰氯滴 加到三氯化铝的1 ，2 一二氯乙烷溶液中，继续搅拌直到三氯化铝固体太部分溶 解。然后再滴加等摩尔的原料1 ，继续搅拌直到硅胶t l c ( 薄层色谱) 分析检测 原料基本反应完。将反应混合物在搅拌下缓慢倒入冰水中，充分搅拌后静置， 分层，水层经溶剂萃取后合并有机层，有机层水洗，活性炭脱色，无水硫酸镁 浙江大学硕士学位论文 干燥，减压浓缩，乙醇重结晶，烘干得白色固体，收率：7 0 。 3 3 脱甲基化反应 3 3 1 反应机理 脱甲基化反应可能的反应历程如下”6 m e 2 m e m e a 1 c 1 t m e o m 1 c i 2 3 首先，酮2 的酰基上的氧原子与无水三氯化铝络合形成络台物，由于4 位 上的甲氧基是给电子性基团，即甲氧基的氧原子上的未成键电子对有向苯环、 进而往乙酰基上迁移的倾向，这种电子云的迁移有利于三氯化铝的一个氯原子 的脱离，也促进了2 位上的氧原子与铝原子的结合同时使2 位上的甲基脱离氧 原子，从而形成相对稳定的6 元络合环，最后，在水的作用下络合键遭破坏 形成产物2 一羟基一4 ，6 一二甲氧基苯乙酮( 3 ) 。 3 3 2 反应分析和实验研究 本反应是一个选择性脱甲基化反应，关键催化剂的选择。根据文献报道“， 以无水三氯化铝、无水三溴化铝或者盐酸醋酸为催化剂，乙腈为溶剂在4 0 一5 0 下可以进行本反应。由于其中用到的乙腈是剧毒品对操作、环境都有比较 大的危害为此，经过多次试验我们对此进行了改进，决定放弃使用毒害性较 大的乙腈选择价格和乙腈差不多的1 ，2 一二氯乙烷( 沸点：8 3 ( 2 ) 作为溶剂， 并同时提高反应温度，在回流下进行反应。 脱甲基化反应具体操作如下：将等摩尔的原料2 和无水三氯化铝、l ，2 一二 1 c 1 2 浙江大学硕士学位论文 氯乙烷投入反应瓶，搅拌下回流4 5 小时，由硅胶t l c 检测反应终点。将反应 混合物在搅拌下缓慢倒入冰水中，充分搅拌后静置，分层，水层经溶剂萃耿后 合并有机层，有机层水洗，无水硫酸镁干燥减压浓缩，活性炭脱色，乙醇重 结晶，烘干得白色固体，收率为8 6 。 此外，若将催化剂无水三氯化铝的用量增加到原料2 的2 倍( 摩尔比) ，反 应温度升高到1 3 0 左右，选用氯苯( 沸点：1 3 2 。c ) 作溶剂回流下进行反应， 将使原料2 脱去2 位和4 位上的两个甲基，从而生成2 一甲氧基一4 ，6 一二羟基苯 乙酮( 4 ) ，收率：6 9 ( 文献收率：2 9 【 7 1 ) ，熔点：9 9 8 1 0 2 2 。 3 4 溴化反应和碘化反应 3 4 1 反应机理 苯甲醛的溴化反应和碘化反应都属于芳环上的亲电取代反应一一卤化反 应。芳环上的亲电取代反应历程可表示如下： 络合物。络台物 首先是亲电试剂e + 进攻苯环，并很快和苯环上的丌电子形成n 络合物，n 络合物还保持着苯环的结构。然后n 络合物中亲电试剂e + 进一步与苯环上的一 个碳原子直接连接，这样形成的产物叫。络合物，它是此反应的中间体，会很 快失去个质子，从而生成含取代基的产物。因此，反应的催化剂通常选择能 使卤素带正电荷而成亲电试剂的那些试剂。 苯甲醛上的甲酰基是第二类定位基，即间位定位基，因而溴和碘都主要是在 间位取代。又因为第二类定位基都是钝化基团，即可使苯环钝化，因而苯甲醛 的溴化和碘化都较困难，尤其是碘化，一般的卤化催化剂还难于进行。 3 4 2 反应分析和实验研究 相对于芳环上的碘化反应来说溴化反应比较容易进行，但是，由于甲酰 基对苯环的钝化作用以及溴素的易挥发性使得苯甲醛的溴化反应难度大大增 浙江大学硕士学位论文 加。我们通常使用的芳环上卤化反应的催化剂无水三氯化铝，无水三氯化 铝可以和溴结合，生成带负电荷的络合物( a l c l ，b r 一) 和可以对苯环进行进攻的 溴f 离子( b r + ) 。 有文献报道“8 】采用无水三氯化铝为催化剂，b r c l 为溴化剂，苯甲醛为原料， 在5 0 - - 7 0 下反应4 5 小时可以获得间一溴苯甲醛，收率为8 5 ，然而此法 中的b r c i 不容易获得而且操作较烦杂。更简单的方法h 朝是同样使用无水三氯 化铝为催化剂，改用溴素为溴化剂，1 ，2 - - - 氯乙烷为溶剂在4 0 。c 下反应3 小时 即可获得较高收率的间一溴苯甲醛。显然，后一种方法具有反应条件温和、反 应时间短、工艺简单、原料容易获得等优点，因此，我们决定参照这种溴化方 法，过程如下：将无水三氯化铝、l ，2 一二氯乙烷投入到三口烧瓶中，搅拌下升 温到4 0 4 5 ，然后在1 小时内滴加苯甲醛，接着在2 小时内滴加溴素，并继 续搅拌2 3 小时，将反应混合物在搅拌下缓慢倒入冰水中，静置。分层，水层 经溶剂萃取后合并有机层，有机层水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后所得粗 品再经减压蒸馏获得间一溴苯甲醛，收率为6 6 。此反应温度控制要求较高， 曾经在其他条件相同的情况下，因为温度控制不稳，在反应期间温度升到6 0 7 0 ，结果只获得4 2 的收率。 相对而言，苯甲醛直接碘化合成间一碘苯甲醛比较困难，收率也比较低。 有文献报道h 2 s o 。h n o 。a c o h 咖1 可以作为苯甲醛直接碘化的催化剂，该方法操作 麻烦，反应时间长( 7 8 小时) 浓硫酸与浓硝酸的组合使用不但容易氧化苯环 上的甲酰基而且也容易使原料部分硝化，从而使反应复杂化，副产物也相对较 多，收率仅为2 0 。1 9 5 0 年，d e r b y s h i r e 等人”“使用h 2 s o j a 9 2 s 吼作为芳环上 直接碘化的催化剂并将苯甲酸直接碘化合成了间一碘苯甲酸。接着，b a r k e r 等 人利用晴钔这一方法成功完成了一系列芳香化合物的直接碘化反应，包括苯甲醛 的直接碘化合成间一碘苯甲醛，收率为2 8 4 。 我们参照后一种直接碘化的方法，使用s o j a g 。s q 作为芳环上直接碘化的 催化剂。将过量苯甲醛，硫酸银，浓硫酸倒入三口烧瓶中搅拌下，在6 5 7 0 下分批量加入碘粉2 小时内加完后继续搅拌2 3 小时。经过一系列后处理 后得白色晶体收率为3 1 ，比文献收率“( 2 8 4 ) 略高。 浙江大学硕士学位论文 3 5 羟醛缩合反应 3 5 1 反应机理 本反应通常是在碱催化下，酮3 的。氢加成到醛5 的羰基氧原子上去，而 其余部分则加到羰基碳原子上去脱去一分子水形成查耳酮( 属于a 、b 一不 饱和酮) 。 这个反应历程是：首先，碱夺去一分子酮3 中a 碳上的一个质子，生成烯 醇负离子： o h o 一+ h c l j 2 c r ；2 2 = 2h 2 0 + h - c c r 然后这个负离子作为亲核试剂与另一分子苯甲醛发生亲核加成反应，生成一个 烷氧负离子烷氧负离子个碱性很强，它能从水分子中夺取一个质子而生成羟 基酮： 。，2 f i + 。一。；一。，h o - 。h 2 c 0 r - - 。蔗。h 2 c 。+ o h _ a 这个b 一羟基酮因其活泼的a 氢而容易脱去一分子水生成比较稳定的a 、且一 不饱和酮查耳酮： r ，e o h h c h ，c o r 二! 1 2 旦，r ，c h ：c h c o r ( 注：以上三式中的r ，r 分别为酮3 和醛5 上的苯环) 3 5 2 反应分析和实验研究 3 - x 一4 ，6 一二甲氧基一2 一羟基查耳酮( 6 ) 的合成是本论文研究的重要环节， 它是合成3 - 卤代黄烷酮7 和3 位对称双黄烷酮9 的重要的中间体。因此，我 们对本反应的分析和实验研究都比较详细。 1 台成路钱的选i 择 本论文第1 2 1 节对2 一羟基查耳酮化合物的文献合成方法有过比较详细 的论述，该节介绍了合成查耳酮化合物的两个方法：羟醛缩合法和f r i e d e l c r a f t s 酰基化法。然而假如采用酰基化法制备2 一羟基查耳酮，则原料中羟 基的存在使得反应副产物增加，所以2 一羟基查耳酮化合物的合成一般不用这 浙江大学硕士学位论文 种方法。而且，由于酰化反应时，发生取代反应的芳环上的取代基的特性、位 置和数量决定了酰化的位置以及酰化反应的条件控制和难易程度，因此，该法 的应用具有很大的局限性。 综上所述，从特定的2 一羟基查耳酮化台物的合成角度看，f r i e d e l c r a f t s 酰基化法不适合：从实际应用、方法的推广和研究价值来看，酰基化法也不具 有很高的研究价值。因此，我们主要选择更具有通用性和推广性的合成方法一 一羟醛缩合法作为制备2 一羟基查耳酮化合物的方法。 2 催化荆的选择 从查耳酮化合物的文献合成方法综述( 详见本论文第1 2 1 节) 来看，羟 醛缩合法制备2 一羟基查耳酮化台物的关键是催化剂的选择。从以往的文献报 道看，反应收