（化学专业论文）基于氨基醇的成环方法及其选择性调控研究.pdf

摘要 摘要 杂环化合物广泛存在于自然界中，大多数药物以及生物活性分子都是杂环化合 物。杂环化合物简单绿色合成方法的研究与发展一直是化学合成的热点。酶促合 成反应已越来越广泛地应用于有机合成研究，特别是酶促的化学选择性反应为生 物活性分子的选择性衍生化提供了很好的应用前景。本文研究了氨基醇化合物的 环化反应以及氨基醇化合物的酶促化学选择性反应。 论文采用n a b h 4 1 2 还原反应体系，通过还原氨基酸化合物得到氨基醇化合物， 并且产物能够很好的保持原有的构型。用醛类化合物为原料通过三组分一锅法反 应合成了伊氨基酸化合物，然后采用n a b h 4 1 2 体系还原伊氨基酸化合物得到下氨 基醇化合物。通过两步反应得到较好的反应产率。 论文探索了氨基醇化合物的环化反应，发展了简单而有效的直接环化反应。研 究发现以氨基醇为反应底物，以二酸二乙烯酯为反应试剂，直接成环反应合成了 新型的八元内酯内酰胺杂环化合物。考察了不同的二酸二乙烯酯以及不同的反应 底物对环化反应的影响。并考察了反应溶剂，反应温度，反应时间对产物的结构 和反应的产率的影响。合成了十几种新型的八元杂环化合物。 论文发展了非水介质中氨基醇化合物的羟基和氨基的酶促选择性合成方法。研 究了不同底物苯甘氨醇，苯丙氨醇，3 氨基一3 苯基氨基丙醇与三种具有不同链长 的二酸二乙烯酯( c 6 ，c 9 ，c l o ) 的酶促反应。发现氨基醇和二酸二乙烯酯在d m s o 酶的a a 酶催化体系中选择性发生酰化反应，而在丙酮的c a l b 酶催化体系中 选择性发生d 酰化反应。同时考察酶源、反应溶剂、反应温度、反应时间等各种 因素对酶促选择性反应产率和选择性的影响。反应具有条件温和、选择性高、产 率好等特点。 论文总共合成了4 5 种氨基醇衍生物以及杂坏化合物，其中3 2 种氨基醇衍，生物 为新化合物，产物经1 h n m r 、”c n m r 、f t i r 、e s i m s 等手段表征分析和验 证。 关键词：氨基醇，酶促合成，化学选择性，直接环化反应，杂坏化合物 浙江人。硕 ：。侮论文 a b s t r a c t t h em a j o r i t yo fp h a r m a c e u t i c a l sa n db i o l o g i c a l l ya c t i v e c o m p o u n d sa r e h e t e r o c y c l e s s i m p l e ，c o n v e n i e n tp r o t o c o l si nt h es y n t h e s i so fh e t e r o c y c l e sp l a ya n i m p o r t a n tr o l ei nt h es y n t h e s i so f h e t e r o c y c l e s a n de n z y m a t i cm e t h o d sh a db e e nm o r e a n dm o r ew i d e l yu s e di no r g a n i cc h e m i s t r y , w h i c hh a v ep o t e n t i a li nt h es e l e c t i v e e n z y m a t i cs y n t h e s i so fb i o l o g i c a la c t i v i t yc o m p o u n d s 。i nt h i st h e s i s ，t h es y n t h e s i so f h e t e r o c y c l e sb yd i r e c tc y c l i z a t i o na n dt h ec o n t r o l l a b l es e l e c t i v ee n z y m a t i cs y n t h e s i so f a m i n o a l c o h o ld e r i v a t i v e sw e r ed e v e l o p e d t h ep r e p a r a t i o no fa m i n o a l c o h o l sf r o m 僻a m i n oa c i d sa n dt h e i rd e r i v a t i v e su s eo f c o n v e n i e n tr e d u c t i o nw e r ea p p l i e d t h es y n t h e s i so ft h et a m i n o a l c o h o l sw a ss t a r t f r o ma l d e h y d ed e r i v a t i v e su s i n go n ep o tr e a c t i o no ft h r e ec o m p o n e n t s t h e nt h e i n t e r m e d i a t ep r o d u c t sw e r er e d u c e dw i t hn a b h 勰2t og i v e p a m i n o a l c o h o l sw i t ha g o o dy i e l d a s i m p l ea n de f f i c i e n c tm e t h o di nt h es y n t h e s i so fe i g h t m e m b e r e dh e t e r o c y c l e s b yd i r e c tc y c l i z a t i o no fa m i n o a l c o h o ld e r i v a t i v e sw a se x p l o r e d t h ed i r e c tc y c l i z a t i o n o fa m i n o a l c o h o ld e r i v a t i v e sw i t hd i v i n y ld i c a r b o x y l a t e sg a v en o v e lh e t e r o c y c l e s b e a t i n gb o t hl a c t o n ea n dl a c t a mf u n c t i o n a lg r o u p s t h ei n f l u e n c e so ft h er e a c t i o n c o n d i t i o n sa n ds u b s t a r t es t r u c t u r eo nt h ed i r e c t c y c l i z a t i o nw e r es y s t e m a t i c a l l y i n v e s t i g a t e d t h es e l e c t i v ee n z y m a t i cs y n t h e s i so fa m i n o a l c o h o ld e r i v a t i v e s c o n t a i n i n g h y d r o x y l a n d a m i d o g e n i n n o n a q u e o u s m e d i a 2 - a m i n o 一2 一p h e n y l e t h a n o l ，2 - a m i n o 一3 一p h e n y l p r o p a n 一1 一o l w a s a n d d e v e l o p e d 2 a m i n o 。3 ( 4 一c h l o r o p h e n y l ) 一p r o p a n 一1 一o lw e r ec h o s e na ss u b s t r a t e s d i v i n y ld i c a r b o x y l a t e sw i t h d i f f e r e n tl e n g t ho fc a r b o nc h a i nw e r eu s e da sa c y ld o n o r c a t a l y s i sb yl i p a s ea c r y l i c r e s i nf r o mc a n d i d aa n t a r c t i c a ( c a l b ) i na c e t o n ec o u l df a c i l i t a t et h es i n g l es t e p s y n t h e s i so fo - a c y l a m i n o a l c o h o ld e r i v a t i v e si nm o d e r a t ey i e l d s w h i l ec a t a l y s i sb y a c y l a s e “a m a n o ”f r o ma s p e r g i l l u so r y z a e ( a a ) i nd m s o ，t h en - a c y l a m i n o a l c o h o l d e r i v a t i v e sw e r ea c h i e v e di nh i g hy i e l d s m o r e o v e r , t h ei n f l u e n c ef a c t o r so fe n z y m a t i c i i j 坚 s y n t h e s i ss u c ha se n z y m es o u r c e s ，r e a c t i o nm e d i a ，r e a c t i o nt i m e ，t e m p e r a t u r ew e r e i n v e s t i g a t e d i n t h i st h e s i s ，4 5a m i n o a l c o h o ld e r i v a r i v e sa n dh e t e r o c y c l e sw e r es y n t h e s i z e d t h e s ec o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db y hn m r ，1 3 cn m r ，f t i ra n de s i m sa n d 3 2c o m p o u n d sh a v e b e e nc o n f i r m e dt ob en e wc o m p o u n d s k e y w o r d s ： a m i n o a l c o h o l s ， e n z y m a t i cs y n t h e s i s ，r e g i o s e l e c t i v i t y , d i r e c t c y c l i z a t i o n ，h e t e r o c y c l e s 浙江大学硕七学位论文 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他入已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝姿盘堂或其他教育机 构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献 均已在论文中作了骥确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：骼万勤 签字同期：硼年月g 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解逝姿盘堂有关保留、使用学位论文的规定， 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和 借阅。本人授权澎姿叁鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 、1， 学穰论文作者签名： 陌、巧勃 导师签名：寺。步钢多 签字日期：妒翻年6 月各同签字只期：沙d s 年万月3 网 学位论文作者毕业后去向： ：佟单位： 遽讯地址：邮编： 电话： 第一章绪论 杂环化合物是一类具有生物活性的有机化合物， 疑多高效、性能好的医药新 品种中，大都弓l 入了杂环结构，使药物的生物活性或性能明显提高【1 2 1 。因此，合 成新型的杂环化合物具有很重要的意义。快速、高效、绿色的合成反应一直是化 学家追求和关注的焦点f 孓5 1 。高效的绿色催化合成杂环化合物的研究越来越受到人 们的重视。 1 1 杂环化合物的合成反应 在成千上万个有机化合物中，只有少数的有机化合物具有生理活性，藤在这 些具有生理活性的有机化合物中，大多数含有杂环。自1 8 5 7 年a n d e r s o n 从骨焦 油中分离出吡咯以来，已经有一个多世纪的历史了。杂环化合物的用途和应用范 围也不断的拓展。杂环化合物在生物工程 6 - 7 | 、医药、农药和有机合成等l s 。领域 都有广泛的应蹋，豳此，设计与合成新燮的杂环化合物受到合成化学家和药物学 家的重视。 多元含氮氧杂环化合物的合成方法很多，因前囡内外很多研究小组从事杂环合 成反应的研究主要集中在以过渡金属螯合物催化的不饱和烃复分解环化反应，重 金属p d 、c u 、f e 、c o 等催化的环化反应，各种条件催化下的重排反应等。1 9 9 2 年 g r u b b s 和s c h r o c k ”。2 】报道了高效的钼，钌，钨催化的不饱和烃复分解环化反应， 并且作了很多开创性的研究，弓| 起了合成化学家的广泛的关注。f f i r s t n e r 1 3 1 课题 组主要从事杂环虑酯内酰胺天然化合物的烯烃复分解环化反应的研究。而 h a n s o n 1 4 - 1 5 1 课题组主要从事磷硫杂环化合物复分解环仡反应的研究。在重金属催 化环化研究中，m i d d l e t o n 。7 】课题组系统研究p d 催化的h e c k 反应合成杂坏化合物。 z h u 1 8 1 等系统的研究t p d $ i c u 混合催化剂的杂环环化反应。在催化重排反应的研 究中，e v a n s 挎j 课题组对c l a i s e n 重排反应合成内酰胺化合物作了深入的研究。 a u b 6 1 2 。】课题组在光催化重排反应合成杂环化台物方面做了大量的研究。而环境科 学的迅速发展迫切要求有机工作者发艇清洁、经济和环境友好的有机合成方法。 因此，绿色高效的催化剂或无催化蠢| 的矗接成环方法合成杂环化合物具有理论意 浙江人学硕七学位论文 义和应用价值。 1 2 酶促选择性反应 酶的高效率、专一性及温和的反应条件使酶在过去的几十年问已经广泛应用 于有机合成化学中。酶催化反应已成为一种重要的绿色合成途径。特别是1 9 8 4 年，荚国k l i b a n o v 教授社l 】首次发现酶在有机溶剂中具有极高的热稳定性和很高的 催化活性以来，使得酶在有机合成种应用得到了迸一步的拓展。尤其是酶在有机 介质中的催化选择性反应是非水酶学中一个非常活跃的研究领域，显示出重要的 理论意义和实际应用价值。 酶作为一种高选择性的催化剂，可实现在某一特定位置或者特定基团的选择 性反应，特别是对含有多种不同基团的化合物的反应，不需要传统化学方法繁琐 的保护和去保护步骤，就可以实现定点反应；酶促合成方法具有绿色合成反应的 特点，使它在有机化学合成中和绿色化学工业生产中也具有很好的应用酶景弘翻。 国内外很多研究小组扶事酶键选择性合成反应的研究。美国的d o r d i c k 教授课题 组从事酶促合成药物的含糖衍生物等方面的研究。意大利的r i v a 教授课题组删 在酶促合成天然产物衍生物方甄作了大量的研究工作并取得较好的进展。西班牙 的g o t o r 教授f 2 5 】主要对酶促合成核萤类化合物及酶促不对称合成方法等进行了大 量的研究。s h e l d o n 课题组【2 6 】从事于酶催化方法合成伊内酰胺抗生素合成以及氨 基酸的酶催化衍生化反应方面的研究。因此，酶催化选择性的研究不仪在合成上 有重要的研究意义，而且在生物活性分子的选择性合成上有重要的应用价值。 1 3 本论文的研究翟的与内容 基了酶催化化学选择性反应与杂环绿色合成方法的新发现，本论文以氨基醇 化合物为底物研究酶促化学选择性反应以及杂环绿色合成薪方法，内容主要包括 以下几个方蓖： ( 1 ) 合成了多种b 氨基醇和y 氨基醇化合物 通过还原反应合成了一系列1 3 氮基醇化合物，并通过一锅法合成p 氦基酸化 合物并通过进步还原得到y 氨基醇化合物。 第一章绪论 ( 2 ) 探索了八兀杂环化合物的绿色合成方法 探索了一条无催化剂的杂环化合物绿色合成方法：应用该方法合成一一些结构 新颖的八元内酯内酰胺杂环化合物。考察反应条件、底物结构、单体结构对这些 环化反应的影响： ( 3 ) 研究了氨基醇的酶催化选择性反应 以三种具有不同链长结构的二酸二乙烯酯( c 6 、c 9 、c 1 0 ) 作为酰基供体， 研究有机介质中氨基醇化合物在酶催化下的氨基和羟基选择性反应，合成了系 列- 酰化和d - 酰化的氨基醇衍生物；考察各种反应条件如：酶源、溶剂、反应 温度、反应时间、底物摩尔比等对酶促化学选择性反应的影响。 浙i l ：人学硕一卜z 位论文 参考文献 1 m u r r a yp j k r a n zm ，l a d l o wm j b i o o r g m e d c h e m l e t t 2 0 0 1 ，1 1 ，7 7 3 2 k o n d ok s o n o d an ，s a k u r a ih t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 7 4 ，1 5 ，8 0 3 3 p o l i a k o f f m ，l i c e n c ep n a t u r e 2 0 0 7 ，4 5 0 ，8 1 0 4 h o f e rr b i g o r r aj g r e e nc h e m 2 0 0 7 ，9 ，2 0 3 5 b r a d l e yd s c i e n c e 2 0 0 3 ，3 0 0 ，2 0 2 2 6 李在国，黄润秋等农药1 9 9 8 ，3 7 ，3 7 黄小风，李小东等化学通报1 9 9 5 ，8 ，1 8 s a n e h e z - q u e s a d a3 ，g h a d i f im r ，b a y l e yh ，b r a h ao j a m c h e m s o c 2 0 0 0 ，1 2 2 ，、1 7 5 7 9 b o n gd t ，c l a r kt d ，g r a n j aj r ，g h a d i r im r a n g e w c h e m ，i n t e d 2 0 0 1 ，4 0 , 9 8 8 1 0 j a r v oe r 。，m i l l e rs j 。t e t r a h e d r o n 2 0 0 2 ，5 8 ，2 4 81 1 1 f ug c ，g r u b b sr h za m c h e m s o c 1 9 9 2 ，1 1 4 ，5 4 2 6 1 2 f ug c ，n g u y e ns t ，g r u b b sr h za m c h e m s o c 1 9 9 3 ，1 1 5 ，9 8 5 6 1 3 f i i r s t n e ra ，r a d k o w s k ik ，w i r t zc ，rg o d d a r d ，l e h m a n nc w ，m y n o t tr za m c h e m s o c 2 0 0 2 ，1 2 4 ，7 0 6 1 1 4 h a n s o np r ，s t o i a n o v ad s t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 9 9 ，4 0 ，3 2 9 7 1 5 h a n s o np r ，p r o b s td a ，r o b i n s o nr e ，y a um t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 9 9 ，4 0 ，4 7 6 1 1 6 g i b s o ns em i d d l e t o nr j c h e m s o c c h e m ，c o m m u n 1 9 8 5 ，j 7 4 3 17 g i b s o ns e 。g u i l l on ，m i d d l e t o nr j ，t h u i l l i e za ，t o z e rm j zc h e m s o c ，p e r k i nt r a n s j1 9 9 7 ，8 ，4 4 7 1 8 c t m yg ，b o i s c h o u s s ym ，z h uj p za m c h e m s o c 2 0 0 4 ，1 2 6 , 1 4 4 7 5 1 9 e v a n sp a 。h o l m e sa b ，m c g e a r yr p ，n a d i na ，r u s s e l lk ，o h a n l o np j ，p e a r s o nn d c h e m s o c p e r k i n t r a n s j1 9 9 6 ，2 ，1 2 3 2 0 w o l f em s ，d u t t ad ，a u b d j zo r g c h e m 1 9 9 7 ，6 2 ，6 5 4 2 1 z a k sa k l i b a n o va m p r o c n a t l a c a d s c i usa ，1 9 8 5 ，8 2 ，31 9 2 2 2 张玉彬，生物催化的手性合成，化学上业出版社，北京，2 0 0 2 2 3 k h m e l n i s k yy l ，b u d d ec ，a r n o l dj m ，a m c h e m s o c 1 9 9 7 ，1 1 9 ，1 1 5 5 4 2 4 r i v as ，c u r to p i n ，c h e m b i 0 1 2 0 0 1 ，5 ，10 6 2 5 g a r c i a u r d i a l e se ，a i f o n s oi ，g o t o rv i ，c h e m r e v 2 0 0 5 ，3 1 3 2 6 。w e g m a nm 。a ，j a n s s e nm h 。a ，s h e l d o nr 。a a d v s y n t h c a t a l 2 0 0 1 ，6 - 7 ，3 4 3 ， 4 笙曼兰型丝塑坠塑型墅塑堕l 国 沁鲁少 第二章多元杂环化合物的合成与酶促反应的研究进展 2 1 引言 到目阿为止杂环化学是有机化学中传统的一个分支。杂环化合物特别是7 1 1 元中等大小的杂环化合物广泛存在予自然界，与生物学有关的重要化合物多数为 杂环化合物，例如核酸、某些维生素、抗生素、激素、色素和生物碱等【m l 。此外， 我们的生活中杂环仡合物作为药物、杀虫荆、除草剂、农药、生物铡荆等睁默，在 人类社会整个发展的过程中都有着非常重要的作用。因此，杂环化合物的合成倍 受有机化学家的关注。 酶具有的选择性，专一性，高效性，使得酶促合成方法已经成为有机合成中 一种非常重要的工具f 9 1 0 】。近年来，非水介质的酶促合成以其诸多的优点已经成 为有机合成化学中个重要的研究领域那1 。生物催化合成方法，尤其是其区域选 择性和立体选择性等的合成方法，已经成功地应用于药物及其有生物活性化合物 的选择性合成中l l 盈，具有广阔的理论意义和实际应用价值。 本章内容将主要阐述了7 1l 元杂环化合物的合成反应的研究以及非水介质 中各种具有多官能团的生物活性化合物的酶促选择性的调控合成。 2 2 多元杂环化合物的合成研究 多元杂环化合物的合成方法很多，豳前的研究主要集中在过渡金属螫合物催 化的不饱和烃复分解环化反应，重会属催化环化反应，以及不同催化条件下的重 排反应等。其中研究最为多的是不饱和烃的复分解反应。复分解反应可以用于各 种杂环化合物的合成，如环醚化合物，内酯化合物，内酰胺化合物，磺胺化合物， 含磷含硅化合物的合成。在天然产物的全合戒卜也得到了广泛的应用。其次是会 属催化环化反应，其中研究最多的催化剂有p d 、c u 、f e 、c o 等。重排反应在多 元杂环化合物的合成中也运用的比较多，如c l a i s e n 重排反应、b e c k m a n n 重排反 应等。 浙江人学硕一 ：学位沦文 2 2 1 不饱和烃复分解环化反应合成多元杂环化合物 不饱和烃复分解环化反应( r c m ) 早在1 9 6 0 s 就已经由y v e sc h a u v i n 提出， 到了1 9 9 0 s ，r c m 反应发展成为有机合成中是一个重要的杂环合成反应。1 9 9 2 年 g r u b b s 和s c h r o c k l l 3 - 1 4 1 报道了高效的铝，钉，钨催化的不饱和烃复分解环化反应， 将反瘟真正的带入了实用阶段，并且在生物活性优合物的合成以及天然药物的全 合成上的到了运用。不饱和烯烃反应的发生需具备有两个条件：一是有离效的催 化剂，二是底物具备不饱和键。因此，不饱和烃复分解反应的研究主要集中在改 进催化剂对底物的兼容性和反应活性方面以及如何反应得到具有两个以上不饱和 键的化合物。近几年在复分解催化剂上的研究主要发展了两种类型的催化剂，第 一种是含有钌的催化剂( 如图2 1 所示) 如：a 、b 、e 、f 。第二种是含有钼的催 化剂如：c 、d 。这些高选择性相反应活性的催化荆通过| 蟊的碳碳1 i 键断裂和新的 碳碳键的生成，合成各种不同大小的杂环化合物。 ， c a i 嚣p c y 3 h p h ,醍pcy3p h 繁絮 醛1 l 纠3 d 图2 薹几种常瘸麴r c m 反赢继纯捌 f i g 2 1t h en o m a a lc a t a l y s t so fr c m r e a c t i o n f 在r c m 反应中，底物与催化剂中会属原f 进行配合，使不饱和键发生电子 偏移而易于发生环化反应。常见的r c m 反应如图2 2 所示，根据反应的底物小同 可以分为烯烃复分解反应，炔烃复分解反应( e q l ) ；烯炔烃复分解反应( e q 2 ) ； 烯烃复分解丌环关环串联反应( e q 3 ) ；炔烃复分解丌环关环串联反应( e q 4 ) 。 n沙扭e a = 台 q 繁c r c k 鼍 嘞帆c n | | | e n y n er c m 叽一胭 ( e q 4 ) e n y n er c m r o m 篓2 2 不饱和烃复分解反应 f i g 2 2t h ee q u a t i o no f t h er c mr e a c t i o n s ( 1 ) 七元杂环化合物的合成 不饱和烯烃复分解反应对于那些有相对稳定构象的二烯类化合物能够褥到比 较好的成坏产物。例如，苯环对化合物的对构象有很强的稳定作用，能发生r c m 反应得到坏化产物。g r u b b s 等【1 5 1 报道了用r c m 反应合成具有抗菌活性的七元含 氧杂环醚p t e r u l o n c5 ( 图2 3 ) 。4 乙酰水杨醛通过三步反应生成二烯化合物2 。化 合物2 在催化剂b 的催化下发生r c m 反应生成3 ，在经过几步反应生成天然药 物p t e r u l o n e5 。 s 2 4 7 4 b r o m o b u t e n e 。k 2 , c 0 3 2 p h 3 p c h 3 b r , k o t b u _ _ _ - _ 。_ _ h _ _ _ - - _ _ _ - _ _ _ _ _ - _ _ _ - 。_ 3 ( c h z o h h p t s o h 6 0 2 。p h 3 p c h i c i b r ，n - b u l l 2 1 2 。h v 5 9 可stsmo)chr t 粉 ，v 、v1 、 疋b 1 l，l， o o o 圈2 3 天然产物p t e r u l o n e 麓合成反宠 f i g 2 3s y n t h e s i so ft h en a t u r ep r o d u c tp t e r u l o n e 毗哺酮环氯化物是具有生物活性的分子，但足关于7 一ll ，乏毗哺酬坏氰化物 的报道印很少。m a j u m d a r 等【1 6 峙艮道了用r c m 法合成吡h | ! i 利环氰化物的方法。如 图2 4 所示，艿氰醚l a - c 在g r u b b s 催化剂a 的催化下得到产：率很高的毗响酮环 成一 合一 赫= 尹 翌 一 隰 搿趣 一 曛 浙江人硕。 = 学何沦文 瞪化合物。专取 宅肇r 为疆时，反随的产率较其它取代基化合物低，这楚j h 取代基划。产物的l 毒定作用小导致产物昀产率降低。 a ( 1 0 m 0 1 d c m f t 。5 8h 1 a r ：h r 2 = h 1 b 。r = m er 2 = h 1c r = h r 2 ：c h j r o ( 2 4 - m e c 畦h 3 ) 1d ：r = h 。r 2 = c h 2 0 ( 4 o - c 6 h t ) 1er ：h r 2 = c h 2 0 ( 2 4 c 1 2 - c 6 h 3 ) 2a ：8 2 2b ：8 0 2c ：8 7 2d ：9 0 2e ：8 8 图2 4 毗喃酮环氧化物的合成反应 f i g 2 4s y n t h e s i so fp y r a n o n ec y c l i ce t h e r s f t i r s m c r 等f 碍报道了用r c m 反应合成天然化合物( 。) b a l a n o l5 的重要中间体 产物七元氮杂环亿合物4 。一) - b a l a n o l 是蛋自激酶c p k c ) 选择性的抑制剂。女嚣图 2 。5 所示，戊二烯酵经过三步反应得到r c m 反应底物，然后在二氯甲烷溶液的 g r u b b s 催化剂f 的催化体系中发生复分解反应，得到的环化产物在经过几步经典 的反应得到( ) 一b a l a n o l5 中间体产物4 。 p3 妇滞3 r 邵 o 翌为- 於x - t 署 o r 2 u a b o c 8 7 1 2 3s t e p s h波o h , p # 枷 4 图2 5 天然化合物( ) 一b a l a n o l 5 的合成反应 f i g 。2 5s y n t h e s i so f ( - ) - b a l a n o l5 t a e 等i l s 】洛次搬逆了用烯戈匙化合物通过r c m 反应合成6 一，7 ，r 羊| | 8 一死联氨 杂环化合物。幽 二；醚多鑫勺z t 物活+ 建的化含物鄙具备弘键的构架，所以贪成此类 化合物有若夔要的意义。用已知的方法合成r c m 反应底物l a c 。浓度为0 0 6 m o l l 。的l a 香j1 0 的g r u b b s 媸化剂a 的作坍f 反心，4 小时后得到产率为9 9 昀 六元联氨环化产物，反应如图2 6 所示。而合成7 ，和8 元联氨杂环化合物的时 - 8 h 饿 ， ，n k 3 。 一帕 l b 州比六厄坏的要长，l b 和l c 和 | i 旧的条件l 、- 分别反应8 小时和1 0 小时得到7 0 的产率。 咖、i ：l 蕊 b o c j n 下f l a c b ( 1 0m 0 1 ) d c mr e f l u x 。 4 1 0h 00 2m c b z 、 、n ，n b o c 7 图2 6 联氨杂环化台物的合成反应 f i g 2 6s y n t h e s i so fh y d r a z i n eh e t c r o c y c l e h s u n g 等1 9 1 报道了在强碱作用下，将末端的炔烃异构为非末端炔烃，然后在 催化剂作用下环化的反应，反应的过程与未异构化的产物有很大区别。如图2 7 所示，烯炔化合物在强碱叔丁醇钾的作用下发生异构化反应得到非末端的炔烃， 然后在g r u b b s 催化剂b 的作用下生成杂环产物。在反应中发现取代基对反应有 着重要的影响。 专科0 阳妻 3 a ：n = 1 3 b ：n = 2 图2 7 烯炔烃异构化复分解反应 f i g 2 7r c m r e a c t i o nu s es u b s t i t u t e de n y n a m i d e s 发现这种方法之后h s u n g 研究了烯炔烃复分解串联反应在合成双环化合物中 的应用( 如图2 8 ) 并且进一步研究了反应中不同取代基对反应的影响。当取代 基r = h 的烯炔烃化合物1 a 用催化剂b 催化时得到产物2 和3 的比例为1 ：1 。而 r = m e 时，由于两边烯烃和催化剂反应的位阻不一样，使得产物2 和3 的比例为 6 ：1 。由此反应的结果可知，通过控制两边的烯烃取代基可以选择性的合成不同结 构的双环产物。 p ，、 ：人盟伯佃 浙江人学硕l j 学位硷文 8 - t o l u e n e 7 5 。c r 7 0 - 7 7 o o la ：r = h 1b ：r = m e 2 3 图2 。8 烯炔烃袈铃蛾率联反应 f i g 。2 8p r e p a r a t i o no fb i c y c l i cp r o d u c t su s i n gat a n d e mr c m r e a c t i o n y 戡喜一哆霉亡酽去宾之挚狞， 翥1pc|3then h 2 0 r 坳曼y 誓艾c 叩。一f t 9 5 - - 9 9 ( i i ) h c i m e o h 只w 三n h h j - l f c 蛳， 竺竺r 坳入n ，p 、n 人c 。妒 只屯入n hh nc 虢舻 2 o堞hm805帅弋弋，i n = = ， 2 3 r = b ub n 。 1 9 9 5 年b a s s e t 等【2 3 之4 1 第一次报道了用烯烃复分解反应合成含硫的杂环化合 物。然而对于含r - s r 型的含硫化合物多见于六元环以下的杂环化合物，大于六 元环的含r s r 型的含硫化合物由于化合物的稳定性较差，比较难制备。砜杂环 化合物相对于硫更加稳定，更加容易发生复分解反应。1 9 9 8 年p i s c o p i o 等【2 5 】第一 次报道了磺化物的r c m 合成反应。2 0 0 2 年y a o 等f 2 6 】系统的研究了磺化物的复分 解反应，合成5 7 元杂环磺化物。他们研究发现二烯烃磺化物烯丙位的取代的基 团对复分解反应没有影响。如图2 1 1 所示，当r 1 为氢取代时，能有效的合成5 7 元杂环产物。并且得到很高的产率。而在复分解反应合成八元环时需要更多的催 化剂和更长的反应时间。当r 1 为甲基取代时，催化剂a 不发生复分解反应，改 用催化剂b 后复分解反应效果很好，得到产率较高。无独有偶，m e t z 等f 2 7 粥j 也报 道r 用相同的方法合成5 7 元磺内酯杂环化合物的反应。 a 。 r c h 2 c 1 2 ，柏一 r l n = 0 1 m = 1 2 3 图2 1 1 不饱和烃复分解反应合成磺化合物 f i g 2 1 1s y n t h e s i so fc y c l i cs u l f o n e 磺胺类药物是比较常用的抗菌药物，具有抗菌谱广、有的能通过血脑屏障渗 入腩脊液、较为稳定等优点。与抗生素相比很少引起严霞毒性反应( 特别是对听觉、 造血系统等的严重损害) 及二重感染。细菌耐药性及过敏反应也不象某些抗生素那 样频繁、严重。近年来许多高效磺胺药及增效齐t j ( t m p ) 等的出现，为磺胺类药物 的临床应用开辟了一个新的广阔前景。 1 9 9 9 年h a n s o n 等【2 9 j 首次报道了用r c m 法有效的合成了5 一，6 ，7 一元的磺胺 n j 呈n_? 步 q带 p 永 夫n 夸 疆骅铲黜 e 弋( 浙江人。硕l ：学位论文 化合物。如图2 1 2 所示，磺酰氯化合物与伯氨衍生物合成链状磺胺化合物，然后 在烯丙基溴或烯j 。基溴的作用下得到r c m 底物。底物在含催化剂a 的c h 2 c 1 2 体系中u j 流反应得到磺胺环化产物。研究中还发现，磺胺化合物3 中的h 对于 环化反应并没有影响。环外的n 取代基对磺胺化合物的复分解反应的有效进行没 有直接的影响，因此，可以通过这种反应合成不同氮取代的杂环化合物。 oo 刚喵a l m - - - o 1 塑州吨乞去。c 。文00kr22coa 夕k 帅1 州、，上m ( ，8 、， 一) n 洲2 c 1 2 ，舻c 酬k c h a c n 3 i i 4 a 啼 图2 1 2 不饱和烃复分解反麻合成磺胺化合物 f i g 2 1 2s y n t h e s i so f c y c l i cs u l f o n a m i d e s ( 2 ) 八元杂环化合物的合成 将r c m 反应应用到八元杂环的合成中，其意义尤其重要。在生物体中很大 一部分的生物碱都具有八元杂环的结构，烯烃复分解反应在八元杂环合成上的应 用将反应带入了生物碱的合成研究领域中。s h i s h i d o 等【3 0 1 报道用催化剂b 合成了 天然手性醚化合物( ) h e l i a n n u o la5 。( 一) 一h e l i a n n u o la 是一种类倍半萜烯化合物， 它可以抑制双子叶植物发芽，从而具有除草活性，能抑制萆草，马唐等杂草的新 芽生长最终导致杂草死亡，达到除草的目的。二烯化合物3 通过十步反应合成， 其中c 7 上的手性由酶促水解得到。然后在催化剂b 作用下发生复分解反应得八 元含氧杂环4 ，由于二烯化合物3 具有苯环和支链甲基取代使其构象确定，从而 使其产率高达8 8 。4 再经过还氧化作用和开环反应得到目标产物5 。开环反应 从位阻小的一边进行得到手性的产物。m a r t i n 等【3 1 l 也报道了用相同的方法合成类 似结构的联苯氮杂环药物f r 9 0 0 4 8 2 。 7 8 0 b m 渊o 、，气f 、 嘛，n j ! 式? 8 8 l 4 一勰o h t on e p 0 l ii _ 呻m e 、n 困 图2 1 3 天然产物( 一) - h e l i a n n u o la 的合成反应 f i g 2 13 s y n t h e s i so fe i 曲t m e m b e r e dc y c l i ce t h e r s 1 2 第二章多元杂耶化合物的合成和酶促反应的研究进展 对于比较大的坏状化合物，当没有稳定化合物构象的基团时，r c m 反心往 手 比较难以发生。l i n d e r m a n 等1 3 2 1 报道了在不饱和直链醚化合物氧原子的a 位上导 入一个可离去基团三丁基锡后，可以比较容易的通过r c m 反应得到八元杂环醚 化合物。如图2 1 4 所示，三丁基锡取代的不饱和直链醚类化合物l a d 在3 1 0 催化剂a 催化下很容易就得到环醚化合物2 5 。当用叔丁基作为取代基时，环化 反应也可以发生，只是其产率比较低。这可能是碳原子相对于锡原子来说要小很 多，对空间构象的稳定作用相对较弱的缘故。 叶翻呐 忒耿，o ( 孓1 0t 0 0 1 b e n z e n e r t 1 2h s 峨q s 幅啦q 溉 4 泓 5 ( 图2 1 4 锡取代八元杂环醚化合物的合成反应 f i g 2 1 4s y n t h e s i so f e i g h t m e m b e r e do x a c y c l e s w h i t e 等f 3 3 - 3 4 1 报道用r c m 反应和跨环环化作用合成具有抗滤过性病原体活 性的生物碱( + ) - a u s t r a l i n e4 ( 如图2 1 5 所示) 。它是p y r r o l i z i d i n e 生物碱中的一类， 具有p y r r o l i z i d i n e 生物碱的母核。反应从环氧醇化合物经过四步反应转化为二烯 化合物2 ，在g r u b b s 催化剂a 的作用下，二烯化合物转化为环化产物。然后经过 环氧化反应和跨环环化反应得到目标产物生物