HIV合并HCV抗病毒治疗新进展.ppt

HIV合并HCV抗病毒治疗新进展,2019/12/9,2,学习内容,2019/12/9,3,2019/12/9,4,AIDS,HCV,2019/12/9,5,全球HIV、HCV传播情况,HIV40million,HCV170million,HIV/HCV10million,2019/12/9,6,HIV/HCV混合感染在美国,HIV/AIDS中HCV的感染率10%-30%HCV感染的危险性：血友病90%IDUs70%-90%MSM5%-10%,2019/12/9,7,HIV/HCV混合感染在中国,2019/12/9,8,HCV的传播途径,血液途径（60%）输血和器官移植（19851990）静脉吸毒（6090%IDUs）性传播（主要是男性）（20%）异性恋同性恋多性伴母婴传播（025%，HCV/HIV：536%）自然分娩剖腹产母乳喂养（没有报道）,2019/12/9,9,感染HCV的高危因素,20%,10%,5%,55%,10%,IVDU,吸可卡因,性伴是HCV感染者或多性伴者,血液透析,不明原因,/ncidod/diseases/hepatitis/c_training/edu/transmissionmodes;2000,2019/12/9,10,HCV感染自然史,Normalliver,Acuteinfection,Chronicinfection(80%),Chronichepatitis,Infectionresolvesspontaneously(20%),Cirrhosis(20%),HCC(1-4%peryear),Decompensation(20%),Slowlyprogressive(75%),Stablehepatitis(80%),Rateofdiseaseprogression,(Fast),(Slow),20yearsafterinfection,co-infectionwithHIV,30yearsafterinfection,Femalesex,youngage,Lauer345:4152,2019/12/9,11,HCV合并HIV或单独感染进展为肝硬化的中位时间（年）,合并感染进展快,2019/12/9,12,HIV/HCV感染者中CD4和纤维化进展的相关性,*Macasetal.AIDS2004.,P=0.03,2019/12/9,13,使用HAART前：HCV/HIV混合感染对肝硬化进程的影响,感染10年后肝硬化比例(%),2.6%,14.9%,0,2,4,6,8,10,12,14,16,HIV,HIV+,Frequency(%),P200/mm3时，可以先治疗HCVCD4+细胞计数350抗HCV治疗CD4+TCD4+T200免疫抑制为主HAART治疗,2019/12/9,22,HCVGenotype：预测指标,HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140:346-355.Graphicreproducedwithpermission.,SVRatEndofFollow-up,24wksofRBV800mg/day+pegIFNalfa-2a,24wksofRBV1000-1200mg/day+pegIFNalfa-2a,48wksofRBV800mg/day+pegIFNalfa-2a,48wksofRBV1000-1200mg/day+pegIFNalfa-2a,26,26,28,41,75,74,70,73,29,46,45,57,87,84,81,83,100,80,60,40,20,0,Patients(%),AdvancedFibrosis,MinimalFibrosis,Genotype1,Genotype2/3,Genotype1,Genotype2/3,2019/12/9,23,治疗方案,长效干扰素alfa-2b（1.5ug/kgperweek）长效干扰素alfa-2a（180ugperweek）干扰素alfa（500600万U，隔天1次）联合利巴韦林（75kg者为1000mg/d，体重75kg者为1200mg/d；分次口服）,2019/12/9,24,治疗名词解释,GhanyMG,etal.Hepatology.2009;49:1335-1374.,2019/12/9,25,86%(n=390),75%(n=184),SVR,“全程用药”(n=245),14%(n=63),3%(n=3),12周阴性预测值高达98%，早期能够预测疗效,所有患者*(n=453),阴性预测值=97%,*PCR检测HCVRNA阴性或下降大等于2log,早期病毒学应答*,Friedetal.NEJM,2002,347:975-982,Yes,No,2019/12/9,26,LPV/rtvATV/rtvfosAMP/rtvSQV/rtv,NVP*,+Inselectedpatients,合并使用利巴韦林选择,TDF+FTCABC+3TCAZT+3TC,Raltigravir,TDF+3TC,2019/12/9,27,利巴韦林与ARV药物之间的相互作用,增加AZT相关的贫血的发生率抑制AZT、d4T的磷酸化过程，从而抑制其抗HIV的活性ddI/d4T与IFN/利巴韦林会增加其线粒体毒性和乳酸中毒的发生率,2019/12/9,28,贫血的处理,利巴韦林的主要的副作用是可逆性溶血性贫血，干扰素联合利巴韦林治疗的患者25-35%血色素低于11g/L处理措施过去：经常采用减量或停用利巴韦林来处理。现在：使用重组人促红素治疗利巴韦林引起的贫血，不仅被证明有效而且可以保持利巴韦林的治疗剂量不变。,2019/12/9,29,PIs(n=330),NNRTIs(n=316),Vispoetal.JAC2010,避免肝脏毒副作用高的ARV，如NVP、tipranavirEFV和Raltegravir具有良好的肝脏安全性，可以用于HIV/HCV合并感染患者治疗,HIV/HCV合并感染ART用药的注意点,2019/12/9,30,EFV对合并HBV/HCV患者的肝脏安全性,肝脏不良反应发生率,vanLethFetal.Lancet2004;363:12531263.,1,216例未接受治疗的患者，使用d4T+3TC作为NRTIs方案，比较EFV与NVP的疗效和安全性,EFV与NVP的3-4级肝脏不良反应比较,2019/12/9,31,目前用于HIV的一些HAART方案已显示对肝脏有不良影响推荐使用HIV混合感染HCV或HBV，用蛋白酶抑制剂时，肝功异常是单独感染的2-3倍，肝功升高反映了一种免疫重建综合症，随着HAART继续，肝功会改善,Raltigravir,2019/12/9,32,HIV/HBV合并感染增加ESLD发生率,AIDS多中心人群研究4967HBsAg-阴性MSMHIV:47%(n=2346)326HBsAg-阳性HIV:65%(n=213)HIV/HBV合并感染与HBV单独感染相比，合并感染的肝相关死亡风险增加19倍以下情况肝相关死亡率增加酗酒CD4+细胞计数低抗病毒治疗,ThioCL,etal.Lancet.2002;360:1921-1926.,*P.001,肝相关死亡率（/1000患者-年）,*PvalueisforHIV/HBVvsHBVonlyandHIVonly.,2019/12/9,33,治疗慢性乙肝，主要有两大类抗病毒药物,干扰素,核苷类药物,2019/12/9,34,1992,2008andbeyond,IFNalfa,ADV,LdT,1998,2002,2005,ETVPegIFNalfa-2a长效干扰素alfa-2b,TDFClevudine,2006,目前只有两类抗HBV药物,共种抗HBV药物被批准,2019/12/9,35,LdT,FTC,抗HBV药物,TDF,ADF,ETV,LAM,GeneticBarrier,Potency,IFN,CumulativetoxicitywithART(AZT,ddI)1LogHIVRNACD4counts=%,2019/12/9,36,0,-8,-6,-4,-2,HBVDNA(log10拷贝/毫升),恩替卡韦,替比夫定,拉米夫定,阿德福韦,-6.9,-5.4,-6.5,-3.6,不同药物抑制病毒的能力比较,TTChangetal.NEnglJMed2006;354:1001-10LaiCLetal.Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster182Marcellinetal.NEnglJMed;2003;348:808-16,强,弱,2019/12/9,37,核苷类药物的分类及其耐药特点根据化学结构,嘧啶类似物：如拉米夫定、替比夫定等耐药发生率高无环碳磷酸盐化合物（腺嘌呤）：如阿德福韦，耐药发生率较低脱氧鸟苷类似物：如恩替卡韦耐药发生率极低,2019/12/9,38,核苷类似物耐药数据的比较,对阿德福韦的基因型耐药率3,HBeAg(-)患者,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,Yearoftreatment,耐药发生累积可能性(%),对拉米夫定的基因型耐药率2,HBeAg(+)患者,23,46,55,71,65,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,耐药发生率(%),Yearoftreatment,1.ColonnoRJ,etal.EASL,2007,Barcelona,Spain,Oralxxx.2.LokAS,etal.Gastroenterology.2003;125:1714-22.3.Borroto-EsodaK.JHepatol.2006;44(suppl2):S179-80(Poster483).4.StandriggDN,etal.JHepatol.2006;44(suppl2):S191(Poster514).5.LaiCL,etal.Hepatology.2006;44(4suppl1):222A(Oral91).,HBeAg(+)和(-)患者,博路定的基因型耐药率1,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,Yearoftreatment,耐药发生累积可能性(%),1%,1%,1%,5,0,20,40,60,80,100,Yearoftreatment,HBeAg(+),HBeAg(-),替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反弹率4,5,4,22,3,9,1,2,3,4,5,500,351-500,201-350,51-200,350,200,201-350,6,2019/12/9,50,我们已经知道的：SMART:早期治疗降低患者OD、非AIDS事件,与延迟治疗相比，立即治疗显著减少临床事件发生风险减少5.4/100患者-年,*FatalandnonfatalODplusseriousnon-AIDSevents.,EmeryS,etal.JInfectDis.2008;197:1133-1144.,2019/12/9,51,来自IAS2011的新启示,早期治疗对伴侣的影响TreatasPrevention,2019/12/9,52,HPTN052:HIV单阳伴侣立即vs延迟治疗,CohenMS,etal.IAS2011.AbstractMOAX0102.CohenMS,etal.NEnglJMed.2011;Epubaheadofprint.,立即ARTCD4+细胞计数350-550/mm3开始ART(n=886对),延迟ARTCD4+细胞计数250/mm3*开始ART(n=877对),一方HIV-感染,性活动伴侣;感染者CD4+细胞计数:350-550/mm3(N=1763对),*Basedon2consecutivevalues250cells/mm3.,主要疗效终点：HIV病毒学传播主要临床终点：WHO4级事件，肺结核，严重细菌感染和/或死亡,DSMBrecommendedreleaseofresultsassoonaspossiblefollowingApril28,2011,review;follow-upcontinuesbutallHIV-infectedpartnersofferedARTafterreleaseofresults,2019/12/9,53,早期治疗降低HIV单阳伴侣之间传播风险96%,所有传播事件:39(立即治疗组4个，延迟治疗组35个;P.0001),HIV传播事件:28,非HIV传播或TB传播:11,P350/mm3的患者,2019/12/9,55,随访期间的主要临床终点,与延迟治疗组患者比较，立即治疗组患者HIV相关临床事件减少41%,GrinsztejnB,etal.IAS2011.AbstractMOAX0105.CohenMS,etal.NEnglJMed.2011;Epubaheadofprint.,2019/12/9,56,如何开展单阳伴侣的治疗？,2019/12/9,57,对患者和伴侣的教育是关键,在治疗开始前，对患者和伴侣进行有