（应用化学专业论文）甲氧头孢类药物中间体7MAC的合成研究.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 近些年来，头孢菌素以其高成长性和良好的临床表现，在全球抗感染药物市场上占 有越来越多的市场份额。我国的头孢菌素产业自上世纪8 0 年代起已经得到了长足的发 展，近几年的发展更是日新月异。各类头孢菌素中间体的市场需求也迅速增加，但我国 的头孢菌素中间体普遍存在工艺落后，三废严重，产品成本高等问题。因此，开发研究 各类头孢菌素中间体具有广阔的市场前景。 7 伊氨基7 a 甲氧基3 ( 1 甲基1 体四唑5 硫甲基) 3 头孢烯4 羧酸二苯基甲酯 ( 7 - m a c ) 是甲氧头孢菌素重要中间体，国内对合成7 - m a c 报道很少，现有的合成工艺 中由于释放甲硫醇，造成了严重的环境污染。 本文对现有7 - m a c 的合成路线进行了研究。首先制备了一系列二硫化物，并经过 优化条件高收率得到硫氯化物及硫溴化物。设计了更加环保的以7 伊氨基3 ( 1 甲基- 1 h - 四唑5 硫甲基) 3 头孢烯4 羧酸( 7 t m c a ) 为起始原料的经由烃硫基亚胺中间体的3 条 合成路线： ( 1 ) 以7 - t m c a 为起始原料，经过三甲基硅保护，氨基硫化，二苯甲酯化及甲氧基 化等几步反应合成7 - m a c ，总收率最高可达1 0 9 。 ( 2 ) 以7 - t m c a 为起始原料，先进行二苯甲酯化，然后上三甲基硅保护，氨基硫化 及甲氧基化几步反应合成7 - m a c ，总收率最高可达7 0 8 。 ( 3 ) 以7 - t m c a 为起始原料，先进行二苯甲酯化，然后直接氨基硫化及甲氧基化等 几步反应合成7 - m a c ，总收率最高可达6 7 7 。 通过实验研究，确定了以降低成本，简化操作，提高收率，节能环保为目标的合成 路线。应用i r ，1 hn m r ，m s 等对所合成的中间体化合物及得到的7 - m a c 进行了表征， 确定了这些中间体的结构并测定了熔点。 关键词：7 - m a c ；甲氧头孢菌素；中间体；7 - t m c a ；合成 甲氧头孢类药物中间体7 - m a c 的合成研究 r e s e a r c ho nt h es y n t h e s i so fm e t h o x yc e p h a l o s p o r i n si n t e r m e d i a t e 7 m a c a b s t r a c t w i t hi t sh i g hg r o w t ha n dg o o dc l i n i c a lp e r f o r m a n c e ，c e p h a l o s p o r i n sg a i nm o r ea n dm o r e s h a r i n gi nt h eg l o b a la n t i - i n f e c t i v em e d i c i n em a r k e t s i n c el a s t8 0 s ，c e p h a l o s p o r i ni n d u s t r y h a sb e e nd e v e l o p e dm o r er a p i d l yi nc h i n a , e s p e c i a l l yt h er e c e n ty e a r s t h ed e m a n do fe a c h c e p h a l o s p o r i n i n t e r m e d i a t ea l s oi n c r e a s e sq u i c k l y h o w e v e r ，t h e r ea r em a n yp r o b l e m s e x i s t i n gi nt h ei n t e r m e d i a t ep r o d u c t i o ni nc h i n a , s u c ha sd e f e c t i v ep r o c e s s ，s e r i o u sp o l l u t i o n a n dh i g hc o s t s ot h e r es h o u l db eab r o a dm a r k e tp r o s p e c tf o rt h er e s e a r c ho fc e p h a l o s p o r i n i n t e r m e d i a t e s b e n z h y d r y l7 a - a m i n o 一7 f l - m e t h o x y - 3 一 【( 1 - m e t h y l 1 h - t e t r a z o l - 5 - y 1 ) t h i o m e t h y l - 8 - o x o 5 - t h i a - l - a z a - b i c y e l o 4 2 0 o c t 2 - e n e 一2 - c a r b o x y l a t e ( 7 一m a c ) i so n eo ft h em o s ti m p o r t a n ti n t e r - m e d i a t e so f7 a - m e t h o x y c e p h a l o s p o r i n s t h es y n t h e s i so f7 - m a ci ss e l d o mm e n t i o n e di n i n t e r n a lr e p o r t s e n v i r o n m e n tp o l l u t i o ni ss e r i o u s l yc a u s e db ym e t h y lm e r c a p t a nw h i c hi s r e l e a s e di ne x i s t i n gs y n t h e s i st e c h n o l o g y i nt h i sp a p e r ，r e s e a r c hi sc a r r i e do nt h ee x i s t i n gs y n t h e s i st e c h n o l o g yo f7 - m a c as e r i e s o fd i s u l f i d e sa r es y n t h e s i z e df i r s t l y ，t h e ns u l f e n y lc h l o r i d ea n ds u l f e n y lb r o m i d ea r ep r e p a r e d i nh i g hy i e l db yo p t i m i z i n gs y n t h e t i cc o n d i t i o n s t h r e es y n t h e t i cr o u t e sa r ed e s i g n e da n d 7 - m a ci ss y n t h e s i z e dw i t ht h eb e g i n n i n gm a t e r i a lo f7 f l - a m i n o - 3 - 【( 1 - m e t h y l i h - t e t r a z o l - 5 - y 1 ) t h i o m e t h y l 一3 - c e p h e m 一4 一c a r b o x y l i ca c i d ( 7 一t m c a ) a n dt h r o u g ht h ei n t e r m e d i a t eo f s u l f e n i m i n e ( 1 ) 7 - m a ci ss y n t h e s i z e dw i t ht h eb e g i n n i n gm a t e r i a lo f7 - t m c a ，a f t e rr e a c t i o n s i n v o l v i n gp r o t e c t i o no ft r i m e t h y l s i l y lg r o u p ，a m i d os u l f u r a t i o n ，p r o t e c t i o no fd i p h e n y l m e t h y l g r o u p a n dm e t h o x y l a t i o n t h et o t a ly i e l do f t h es y n t h e t i cr o u t ei s10 9 ( 2 ) 7 - m a ci ss y n t h e s i z e dw i t ht h eb e g i n n i n gm a t e r i a lo f7 - t m c a ，a f t e rr e a c t i o n s i n v o l v i n gp r o t e c t i o no fd i p h e n y l m e t h y lg r o u p ，t r i m e t h y l s i l y lg r o u p ，a m i d os u l f u r a t i o na n d m e t h o x y l a t i o n t h et o t a ly i e l do ft h es y n t h e t i cr o u t ei s7 0 8 ( 3 ) 7 - m a ci ss y n t h e s i z e dw i t ht h eb e g i n n i n gm a t e r i a lo f7 - t m c a ，a f t e rr e a c t i o n s i n v o l v i n gp r o t e c t i o no fd i p h e n y l m e t h y lg r o u p ，a m i d os u l f u r a t i o na n dm e t h o x y l a t i o n t h et o t a l y i e l do ft h es y n t h e t i cr o u t ei s6 7 7 i t sd e t e r m i n e dt h a tt h eb e s tr o u t ea n de a c hs t e po ft h es y n t h e s i sp o s e s s e st h eg o a lo f c u t t i n gc o s t ，s i m p l i f y i n go p e r a t i o np r o c e d u r ea n di m p r o v i n gy i e l db ye x p e r i m e n tr e s e a r c h 大连理工大学硕士学位论文 t h ep r o d u c t sa r ec h a r a c t e r i z e db ya p p l y i n go fi r ，1 hn m t lm s a n de a c ho ft h em o l e c u l a r f o r m u l ah a sb e e nc o n f i r m e d m e a n w h i l e ，t h em e l t i n gp o i n t so ft h e ma r ee s t i m a t e d k e yw o r d s ：7 一m a c ；m e t h o x y c e p h a i o s p o r i n ；i n t e r m e d i a t e ；7 - t m c a ；s y n t h e s i s i i i 大连理工大学学位论文独创性声明 作者郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下进行研究 工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经注明引用内容和致谢的地方外， 本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果，也不包含其他已申请 学位或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献 均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 若有不实之处，本人愿意承担相关法律责任。 学位论文题目： 作者签名： 甲氧头孢类药物中间体7 - m a c 的合成研究 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解学校有关学位论文知识产权的规定，在校攻读学位期间 论文工作的知识产权属于大连理工大学，允许论文被查阅和借阅。学校有 权保留论文并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，可以将 本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印、或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 学位论文题目： 作者签名： 导师签名： 大连理工大学硕士研究生学位论文 引言 头孢菌素( c e p h a l o s p o r i n s ) 于1 9 4 5 年由b r o t z u 发现，我国称为先锋霉素，属内酰胺 抗生素。近年在众多的抗生素发展中，引入临床及正在临床研究的新品种以头孢菌素类 为最多。这类抗生素除具有青霉素高效，低毒的优点外，有些还具有广谱、耐酸、对各 种细菌产生的伊内酰胺酶稳定、并且过敏反应发生率只为青霉素的1 0 3 0 等。 近年来，多内酰胺类抗生素研究获得了一定进展。自1 9 9 0 年至今，各国首次投放 市场的伊内酰胺类抗生素共1 8 种，其中有头孢菌素1 4 种，碳青霉烯2 种，青霉烯1 种 与伊内酰胺酶抑制剂复合剂1 种，还有一批颇具特色的新品种正在研究开发中。作为重 要的伊内酰胺类抗生素，头孢菌素类抗生素已经由第一代发展到现在的第四代。 2 0 世纪7 0 年代初7 a 甲氧头孢菌素被发现，这标志着对伊内酰胺类药物的研究已经进 入了新的纪元。甲氧头孢菌素是在头孢菌素c 的7 位上以乙酰噻吩基代替a 氨基乙二酰侧 链而成，它的7 吐甲氧基和3 ，甲酰氨基为其他头孢菌素所缺乏。由于这些结构上的差异， 它比头孢菌素c 的活性高，与头孢菌素i 等头孢菌素相比，其优点尤为显著。 甲氧头孢菌素对革兰氏阴性菌产生的伊内酰胺酶较稳定，这是它作为头孢菌素族一 员的特点。h a m i l t o n 与r u s s e l l 等共试验t 2 0 0 余株产生伊内酰胺酶的肠道细菌，其中钝化 甲氧头孢菌素的菌株只有7 1 1 ，而钝化头孢菌素c 、头孢菌素i 、头孢菌素i i 的菌株 数分别是它的4 倍、7 倍和1 1 倍。这种对酶的稳定性主要在于其结构上具有7 a 甲氧基。 鉴于大多数阴性菌均能产生伊内酰胺酶，故这一稳定性具有较大的临床意义。 7 口位上有甲氧基的甲氧头孢菌素对革兰氏阴性菌的作用较前几代头孢菌素更为优 越，能高度耐受肛内酰胺酶，毒性低，在体内稳定。已有文献报导了7 a 位除了甲氧基外， 其他取代基如甲基，乙基，甲硫基，乙氧基和羧基取代头孢菌素，7 及氢原子都不能改善 抗菌活性。 7 - m a c 化学全称为7 伊氨基7 a 甲氧基3 ( 1 甲基1 h - 四唑5 硫甲基) 3 头孢烯一4 羧 酸二苯基甲酯。7 - m a c 在甲氧头孢菌素合成中不仅具有代表性，而且在耐酶类头孢菌素 头孢美唑、头孢米诺、头孢拉宗、头孢替坦等的合成研究中很有研究和指导价值。同时 研究关键中间体7 m a c 的低污染、低成本和高质量的清洁生产合成技术，可为新药的创 新合成提供基础，出口创汇意义重大，社会及经济效益更明显。 国内对7 口甲氧基化合物合成的报道很少，只有非常少数文献中有报道，但是其方法 步骤较长，原料制备困难，不适合工业化生产。在工厂已应用的制备方法中，会产生含 甲硫醇的尾气。而甲硫醇常温下为无色易燃气体，具有令人不愉快的臭味，很难根除， 入能感知其p p m 级的浓度，而吸入后可引起头痛、恶心及不同程度的麻醉作用，高浓度 甲氧头孢类药物中间体7 - m a c 的合成研究 吸入可引起呼吸麻痹而死亡。 所以针对以上情况，结合国内工厂原有合成路线和国外文献，以及国内原料供应情 况，设计新的7 m a c 合成路线，对路线按照工业化要求进行完善和改进，使其达到环保 的要求。 一2 一 大连理工大学硕士研究生学位论文 1 文献综述 1 1 头孢菌素药物简介 头孢菌素( c e p h a l o s p o r i n ) 是英国医生f l e m i n g1 9 2 9 年偶然发现青霉素以来，人类找 到的又一类伊内酰胺抗生素。为了克服青霉素的缺点一过敏性和耐药性，科学家们在继 续研究青霉素的同时，对世界范围内的土壤进行探查，幸运的是1 9 4 5 年b r o t z u 对意大 利的s a r d i n i a 近海污水进行药物研究，发现一种对革兰氏阳性细菌( g + ) 和革兰氏阴性细 菌( g - 3 有强抑制的新物质。 1 9 5 6 年a b r a h a m 等研究b r o t z u 菌株培养液，从中分离出头孢菌素c ( 如图1 1 ) 和头 孢菌素n 【，再深入分析后，证实头孢菌素n 就是青霉素n 。而对头孢菌素c 进行抗菌 分析实验后发现，尽管其抗菌活性只有青霉素n 的1 0 ，但是它对黄色葡萄球菌、伤 寒沙门丁菌及大肠杆菌却有强的抑制功效。1 9 6 1 年a b r a h a m 和h o d g k i n 等分别以化学 和晶体x 射线衍射等方法【z 3 j ，最后确定了头孢菌素c 的结构。 丫 n h 2 0 o v c h 3 c o o h o 图1 1 头孢菌素c f i g 1 1c e p h a l o s p o r i nc 头孢菌素类抗生素是5 0 年代开始使用的抗生素，几十年来，通过半合成改造，出 现大量新品种，先后形成一、二、三、四代头孢菌素1 4 。 第一代头孢菌素多为广谱抗生素，其特点为：对革兰氏阳性菌包括耐青霉素金葡菌 较第三代为强；对肠杆菌科细菌基本无效；对各种内酰胺酶的稳定性远较第二、三代 为差；对肾脏具有一定毒性，与氨基糖甙类或强效利尿剂合用时尤显。常用药物有： ( 1 ) 头孢菌素i ( c e p h h a l o t h i n ) 又名先锋霉素i 、头孢噻吩、头孢金素、噻孢霉素， 对g + 菌作用较强，对耐青霉素葡萄球菌、钩端螺旋体、梅毒螺旋体亦有效。用于金葡萄 球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌等所致感染，并常与庆大霉素合用。 ( 2 ) 头孢氨苄( c e p h a l e x i n ) 3 l 名头孢菌素、头孢力新，抗菌效力较头孢菌素i 、i i 弱，其特点是耐酸、口服吸收良好，对耐药金葡菌有良好抗菌作用。对肾毒性小，临床 用途较广，主要用于尿路及呼吸道感染。 甲氧头孢类药物中间体7 - m a c 的合成研究 其他还有头孢菌素i i ( c e p h a l o r i d i n e ) 、头孢菌素v ( c e f a z o l i n ) 、头孢霉定( c e p h r a d i n e ) 、 头孢菌素i i i ( c e p h a l o g l y c i n ) 、头孢乙氰( c e p h a e e t r i l e ) 、和头孢吡硫( c e p h a p i r i n ) 。 第二代头孢菌素的特点为：对革兰氏阳性菌和多数肠杆菌科细菌同具相当活性，对 绿脓杆菌无效；对各种伊内酰胺稳定；对第三代耐药的雷极氏变形杆菌和普鲁威登菌均 相当敏感：对肾脏毒性小。常用的药物有： ( 1 ) 头孢羟唑( c e f a m a n d o l e ) 亦称头孢甲氧噻吩。对g + 菌的抗菌活性( 除肠球菌外) 与 青霉素和第一代头孢菌素相似，对g 一的活性优于第一代。 ( 2 ) 头孢呋肟( c e f u r o x i m e ) 与头孢羟唑相比，其特点为伊内酰胺酶更稳定，更易渗入 炎症脑脊液中，无出血并发症。 ( 3 ) 头孢噻吩甲氧( c e f o x i t i n ) 亦称甲氧头孢菌素：本品耐酶性好，对肺炎杆菌、变形 杆菌引起的感染有高效，不良反应少，特别对脆性厌气菌所致感染有代替氯霉素之势。 其他还有头孢磺吡苄( c e f s u l o d i n ) 头孢氨甲苯唑( c e f o r a n i d e ) 、头孢羟苄磺唑 ( c e f o n i e i d ) 以及头孢噻乙氨( c e f o t i a m ) 等与头孢羟孢类似。 第三代头孢菌素的特点为：对革兰阳性菌虽具相当活性，但较第一代为弱；对革兰 阴性杆菌包括肠杆菌科和绿脓杆菌均有较强作用；有一定量渗入炎症脑脊液中；对伊内 酰胺酶高度稳定：对肾脏基本无毒性。常用药物有： ( 1 ) 头孢氨噻肟( c e f o t a m i n e ，h r 7 5 6 ) 特点：对绿脓杆菌缺乏强大作用，且易在体内 代谢而降低活性。 ( 2 ) 头孢氧哌唑( c e f o p e r a z o n e ) 特点：对肠杆菌科细菌的作用较弱，且偶尔发生出血 并发症。 ( 3 ) 头孢氨噻肟唑( c e f m e n o x i m e ) 对大多数革兰氏阳性菌及阴性菌及阴性菌感染均 有满意疗效，且较安全头孢噻甲酸肟( c e t 切t z i d i m e ) 抗绿脓杆菌活性强，无出血并发症。 其他还有头孢三嗪噻( c e f t r i a x o n e ) p a 及头孢去甲噻肟( c e f t i z o x i m e ) 头孢羟羧酸( m o x a - l a c t a m ) 。 第四代头孢菌素对各种伊内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌的活性甚至超过第三代 头孢菌素及其氨基糖甙类抗生素。目前常用的药物有噻甲酸肟头孢菌素( c e t a z i d i m e ) ， 氨噻酸单胺菌素( a g t h r a o n a m ) 。 1 2 头孢菌素药物构效关系 青霉素的抗菌活性主要取决于其母核6 氨基青霉素烷酸( 6 a p a ) 的基本骨架和其中 的伊内酰胺官能团。头孢菌素和青霉素同属伊内酰胺类抗生素，其抗菌功效无疑也是由 7 氨基头孢菌素烷酸( 7 a c a ) 基本结构引起。头孢菌素作用机制与青霉素相似，可与蛋 大连理工大学硕士研究生学位论文 白结合，抑制转肽酶交联反应，从而阻碍细胞壁粘肽的合成，使细菌的细胞壁缺损，菌 体高渗膨胀裂解，进而诱导粘肤水解酶激活而溶菌。哺乳动物无细胞壁，不受该药的影 响。然而，生物活性评价表明只有母核骨架而无合适的侧链，他们的药效仍然不高，例 如6 - a p a ( 女 i 图1 2 ) 抗菌活性很低，但酰化产物抗菌活性很高。同样7 - a c a ( 如图1 3 ) 中 的氨基被酰化，所得衍生物不仅抗菌活性高( 较头孢菌素c 大1 0 0 倍1 5 1 ) ，抗菌范围宽( 即 抗g 十又抗g 一) ，且毒副作用小，对酸及b - 内酰胺酶稳定1 6 】。 h 2 掰hh 警1 ：叱蛳毗咖毗 对头孢菌素c 的改造比较容易，可改造的部位( 如图1 4 ) 有四个： t t t 捣羚磊知c f 尹n 、终c h 2 0 c o c h 3 i i 7 位酰胺基的取代基，是抗菌谱的决定基团，可拓宽抗茵谱，并提高活性。 i i 7 位氢原子以甲氧基取代可增加b - 内酰胺环的稳定性。 i 环中的s 原子，影响抗菌效力，可提高活性。 3 位取代基，既能提高活性，又能影响药物代谢动力学的性质。 头孢菌素类抗生素的发展是对上述四个部位结构改造的结果。头孢菌素类的发展实 际上是半合成口内酰胺类抗生素的发展。通过结构修饰，改进了天然抗生素的性能，如 扩展抗菌谱，增强活性，克服耐药性，改善药物代谢动力学性质，增加药物稳定性等。 构效关系的研究对结构修饰具有重要的指导意义。目前，头孢菌素结构改造己取得很大 进展，并总结出构效关系如下1 7 j ： 甲氧头孢类药物中间体7 - m a c 的合成研究 ( 1 ) 7 位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻吩、含氮杂环，并在3 位引入杂环，可扩 大抗菌谱，增强抗菌活性。对7 位的改造是依据青霉素的经验，把半合成青霉素6 位上 可扩大抗菌谱的取代基引入，同时，在3 位上搭配较优的取代基进行优化组合。 ( 2 ) 依据青霉素结构修饰的经验，7 位酰胺的a 位引入亲水性基团s 0 3 h ，- n h 2 以 及c o o h ，可扩大抗菌谱，得到广谱头孢菌素。该类药物对绿脓杆菌的外壁有很高的渗 透性。引入亲水基团不仅增加了口服吸收，还极大地改善了抗菌活性和对酶的稳定性。 研究中还发现，如果同时改变3 位上的取代基，用c h 3 ，c l 或含氮杂环取代，除改进 口服吸收外还扩大了抗菌谱，对革兰氏阴性( g ) 菌和绿脓杆菌都有效。 ( 3 ) 具有邛顺式甲氧亚氨基2 氨噻唑侧链，可提高对伊内酰胺酶的稳定性，并且 由于增强了对g 。菌外膜的渗透性，从而扩大了抗菌谱。 ( 4 ) 把7 位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏。 ( 5 ) 3 位改造，如乙酰氧甲基被c h 3 ，c 1 等基团取代时可增强抗菌活性，并改变药 物在体内的吸收分布、对细胞的渗透等药物代谢动力学性质。为了克服头孢菌素半衰期 短、代谢不稳定和对伊内酰胺酶缺乏稳定的缺点，以7 氨基头孢烷酸 ( 7 a m i n o c e p h a l o s p o r a n i ca c i d ，7 - a c a ) 为起始物，一方面在7 氨基上引入不同的酰基， 另一方面在3 甲基位置上用多种硫取代杂环取代乙酰氧基。研究表明，硫代杂环的结构 特征和理化性质，如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性和亲水性均与活性有 关。用带有酸性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成 为长效抗生素。 ( 6 ) 4 位羧基是抗菌活性基团，不能改变。为改善药物代谢动力学性质，利用前药原 理可制成酯。不少第二代、第三代口服头孢菌素，大部分是酯型前药【8 】，改善了口服吸 收，在体内迅速被非特意性酯酶水解而释放出原药而发挥作用，延长了作用时间。这些 酯型前药均是广谱的。 ( 7 ) 第四代头孢菌素品种逐渐增多，其特点是3 位含有带正电荷季铵，正电荷增加 了药物对细胞膜的穿透力。h a n c o c k 9 】认为包括头孢匹罗( c e f p i r o m e ) 、头孢吡肟 ( c e f e p i m e ) 、头孢克定( c e f c l i c i n ) 在内的第四代头孢菌素，在3 位上含有带正电荷季铵， 结果它们穿透细胞膜的速度要比第三代的头孢曲松( c e f t r i a x o n e ) 快5 7 倍。并对伊内酰 胺酶显示低亲和性。头孢匹罗在侧链导入了双环季铵盐的2 ，3 环戊烯并吡啶 ( 2 , 3 c y c l o p e n t e n o p y r i d i n e ) 环，由于结构中有正负两种离子，亲水性高。透过g 。菌细胞膜 迅速，因此抗菌活性很强。 一6 一 大连理工大学硕士研究生学位论文 ( 8 ) 7 位引入甲氧基的衍生物是头霉素类( c e f a m y c i n s ) 。由于甲氧基的空间位阻作用， 阻止内酰胺环与酶分子接近，增加了药物对伊内酰胺酶的稳定性，并提高了对厌氧菌的 活性。 ( 9 ) 1 位s 用生物电子等排体o ，c h 2 取代时，分别称为氧头孢菌素( o x a c e f a l o s p i n ) 和碳头孢烯( c a r b a c e p h e m ) 类。碳头孢烯是一类新的伊内酰胺抗生素，不但活性没有降低， 由于空间位阻作用还使药物耐伊内酰胺酶，有广谱耐酶长效作用。c h 2 取代s 原子后， 还增加了药物在体内的稳定性。 1 3 国内外头孢菌素抗生素发展现状 1 3 1世界抗感染药物市场发展趋势 近几年，抗感染药物的销售额占世界药品销售额的1 5 左右，位居第二位。据报道， 世界各地抗感染药所占的比例大体是：美洲3 1 、亚洲3 1 、欧洲2 7 、非洲和大洋洲 l1 。近年来喹诺酮类药和大环内酯类抗生素的销售额处于明显的上升态势，这与新药 开发速度加快、新品陆续上市有关。有关权威机构认为，当前全球抗生素市场增长空间 有限，加上新品种不断上市和人们对致病菌的控制、对滥用抗生素所引起严重后果的进 一步认识，导致对抗生素使用日趋谨慎。据报道2 0 0 1 年度世界最畅销的1 0 0 种处方药中， 抗生素只有9 个( 其中头孢类药只有2 个) ，无菌头孢曲松钠排4 8 位，销售总额为1 0 0 5 亿美 元：排第1 0 0 位的是头孢呋辛，销售金额为5 8 9 亿美元。而在销售金额逾2 0 亿美元的前 1 7 种药品中，第1 7 位的阿莫西林克拉维酸，其他主要是心血管药、抗胃溃疡药及治疗抑 郁症药。抗感染药的淡出说明其发展趋势在减慢。但从整个市场来看抗感染药中抗生素 仍占最多，达2 6 0 亿美元，其中头孢类药占了4 5 左右的份额【l o l 。 国外头孢菌素类抗生素经过4 0 年的研究开发目前已上市了5 6 个品种。其中，第一代 1 3 种，第二代1 5 种，第三代2 4 种，第四代4 种。从制剂剂型分，注射用3 6 种，口服用1 8 种。2 种既可以口服用又可以注射用。发达国家使用的头孢菌素共4 0 种左右f l 。 1 3 2 国内头孢菌素类抗生素市场现状 ( 1 ) 目前经国家批准临床应用的头孢类抗生素制剂品种约2 2 种，有一半左右原料我 国能生产，其余或进口原料分装或进口成品制剂。目前市场上的头孢类药中按药品来源 分，合资药占3 5 、进口药占2 5 、国产药近4 0 ，可以说是三足鼎立。但如果关税降 到4 6 ，再加上国外医药商业介入我国药品流通领域，国内企业的仿制品由于产量小又 加上技术水平的问题是很难与国外知名品牌抗衡的。可能会出现因世界使用抗感染药的 趋势减慢导致国内医院使用抗感染药的份额相应减少，更会因为进口药、合资药的冲击 甲氧头孢类药物中间体7 - m a c 的合成研究 导致国产抗感染药的减产。 ( 2 ) 从历年的医院用药分析看，在我国城市医院中使用抗感染药的比例为医院所用 药品种类中最大，而头孢类占的平均份额约1 4 3 2 。中国医药商业协会对全国2 6 家大医 药公司所销售的1 7 2 4 只品种进行分类统计，结果是抗感染药占全部药品销售金额的 2 7 3 9 ，头孢类抗生素占其中的3 6 8 4 ，占全部销售金额的1 0 2 9 。这两个从医院使用 和商业销售渠道得到的数字是相近的，之所以略有差异是因为头孢类抗生素的注射剂 5 6 消费在医院住院部，3 8 消费在医院门诊部，仅有约6 消费在医药商店，而商业销 售恰恰包括了零售药房这部分。但是与国外用药水平相比抗感染药占的比例是远远高出 的，在今后几年里会逐渐减少，也就是说头孢类抗生素所占用药的比例也将会有所减少。 ( 3 ) 根据国内一些权威部门分析测算，我国目前药品市场销售额约为1 2 0 0 多亿元， 其中头孢类抗生素约为1 3 0 亿元左右，按我国人口近1 3 亿推算，每人每年用于头孢类抗 生素的消费仅1 0 元左右，这是远远低于国外消费水平的( 美国每年头孢类抗生素消费金 额为5 0 亿美元) ，从消费角度来说头孢类是有市场潜力的。 ( 4 ) 目前国内能生产头孢菌素中间体的厂家集中在石药集团、哈药集团、山东鲁抗 医药集团、华北药厂等几家大厂，头孢类抗生素原料药生产厂家也只有十几家，但生产 制剂的却有上百家。这就导致目前原料药及中间体供不应求的局面，2 0 0 2 年一季度我国 进口7 - a c a 与7 a d c a 达2 1 2 3 万美元，头孢菌素类原料药4 4 9 1 万美元。 综上所述，我们可以初步得到以下结论： ( 1 ) 与国外情况不同，国内头孢菌素市场正处于发展时期，需求量的不断增加，促 进了头孢菌素工业生产发展，产量大幅增长，品种不断增加。随着国产化的比例增大， 进口不断减少，价格也不断下降，多数产品销势平稳。由于许多厂家看好这一市场，因 此竞争激烈。 ( 2 ) 预计今后几年，随着国内医药经济每年以1 5 的速度持续增长。国内头孢菌素 市场也呈高速发展态势，而且增长的速度更快，为3 0 左右f l 引。 ( 3 ) 今后3 5 年生产发展趋势。头孢呋辛钠、头孢噻肟和头抱哌酮仍然处于成长阶段， 年均增长速度维持在3 0 左右。头孢唑啉、头孢拉定针剂和头孢氨节胶囊己进入成熟期， 年增长速度明显减慢。 1 4 国内外7 及甲氧头孢菌素合成研究情况 1 4 1 7 a 甲氧基头孢菌素及其它母核改造的半合成头孢菌素 7 n 甲氧基头孢菌素及其它母核改造的半合成头孢菌素主要有7 a 甲氧基头孢菌素， 及以氧或碳取代头孢核中的s 原子的氧头孢菌素核碳头孢菌素。 一8 一 大连理工大学硕士研究生学位论文 7 a 一甲氧基头孢菌素有头孢西- j - ( c e f o x i t i n ) 、头孢美唑( c e f m e t a z o l e ) 、头孢替坦 ( c e f o t e t a n ) 、头孢布宗( c e f b u p e r a z o n e ) 及头孢米诺( c e f m i n o x ) 。这些品种由于在7 6 c 位导入 甲氧基，一般对伊内酰胺酶均有高度的抵抗力，对产酶和不产酶的细菌具有同样强的抗 菌作用，同时也提高了对厌氧菌的活性。它们的主要品种及化学结构见表1 1 。 r i o c h n 寸 。、 矿n p r 2 c 。o o h 表1 17 a - 甲氧基头孢菌素的主要品种 t a b l e 1 1m a i nv a r i e t i e so f7 c t m e t h o x y lc e p h a l o s p o r i n s 头孢母核中的硫被氧取代，使抗菌活性特别对g 一菌有明显增强，而且可以改变药物 代谢动力学性质。氧头孢菌素已用于临床的品种有拉他头孢( 1 a t a m o x e f ) 及氟莫头孢( f l u m o x e o ，其抗菌活性均有不同程度的提高。前者因易引起出血和血凝异常的副作用而影 甲氧头孢类药物中间体7 - m a c 的合成研究 响其临床上广泛使用。后者由于7 位侧链的氟原子取代，增强了抗菌活性，改善了第三 代头孢对g + 菌活性差的弱点，对氨苄西林耐药的金黄色葡萄球菌和对甲氧西林耐药的金 黄色葡萄球菌( m r s a ) 都有较高活性。头孢母核中的硫被碳取代，可增加在体内的稳定 性。目前，碳头孢菌素用于临床的只有氯碳头孢( 1 0 r a c a r b e f ) ，它的化学结构、抗菌活性、 抗菌谱和头孢克洛基本相仿，用于口服时其血药浓度比后者高。 1 4 2 几种典型7 a 甲氧基头孢菌素合成方法 ( 1 ) 头孢西丁的合成方法【1 3 , 1 4 l 头孢西丁( c e f o x i t i n ) ，化学名为( 6 r ，7 s ) 3 氨基甲酰基氧甲基7 甲氧基一8 氧代一7 - 【2 - ( 2 噻吩基) 乙酰氨基】- 5 硫杂1 氮杂双环 4 2 o 】辛2 烯2 甲酸。别名：甲氧头孢噻吩、噻 吩甲氧头孢菌素、美福仙、先锋美吩、头孢甲氧噻吩、头孢甲氧霉素、头霉噻吩、 头霉甲氧噻吩、c f x 。 目前头孢西丁钠的合成路线主要有三条：以头孢噻吩酸或钠盐为原料，先修饰 7 - a c a 的c 3 位上的侧链，然后修饰c 7 位氨基侧链；以头孢噻吩酸或钠盐为原料，先修 饰7 a c a 的c 7 位氨基侧链，然后修饰c 3 位上的侧链；以7 m a c ( 7 a 甲氧基修氨基头 孢烷酸) 为原料，先修饰c 7 位氨基侧链，然后修饰c 3 位上的侧链。 较简练的合成方法如图1 5 ： c o o h c h 3 0 h c h a o n a y c h 3 n o o c i 蚧取甲 蚧鼽甲 蚧瓢。h竺c h a c o o n a 蚧鼽。p ： ”丫v 。y 吖 图1 5 头孢西丁的合成路线 f i g 1 5 s y n t h e t i cr o u t eo fc e f o x i t i n 大连理工大学硕士研究生学位论文 ( 2 ) 头孢美唑的合成方法【1 5 , 1 6 】 头孢美i i 坐( c e f i m e t a z o l e ) ，化学名为( 6 r ，7 s ) 7 2 一【( 氰甲基) 硫代】乙酰胺基】- 7 一甲氧基一3 一 【( 1 甲基- l h 四唑一5 一基) 硫代】甲基 一8 一氧代- 5 一硫杂一l 一氮杂双环 4 2 0 】辛- 2 一烯- 2 一羧酸钠 盐，其他名称还有头孢美唑钠、甲氧氰甲硫头孢菌素、头孢美他唑等。 目前应用的合成路线如图1 6 ： h 九 h 9 n d n c h 2 c s h z c o c h o n s j c n c h z c s h 2 c o c h c f 3 c o o h 心删：洲：c 洲 9 叫囝 图i 6 头孢美唑的合成路线 f i g 。i 6s y n t h e t i cr o u t eo fc e f i m e t a z o l e ( 3 ) 头孢替坦二钠的合成方法【1 7 】 头孢替坦二钠( c e f o t a n ) ，化学名为【6 r 一( 6 a ，7 口) 】7 一眦4 一( 2 一氨基一1 羰基一2 一氧代乙烯基) 1 ，3 二硫杂环丁烷2 基】羰基】氨基】7 甲氧基一3 【 ( 1 - 甲基- 1 b 四唑一5 一基) 硫】甲基 - 8 一氧代 5 硫杂- 1 - 氮杂- - 环 4 2 o 】辛2 烯2 羧酸二钠。其他名称还有头孢替坦、双硫唑甲氧头 孢菌素。 心，北耻咖 - 一 一 一 n n 队气， s 心， s w n 妒芦 甲氧头孢类药物中间体7 - m a c 的合成研究 目前应用的合成路线如图1 7 ： h z 矿n , t _ 1 n 凡s - 删 矿一n 丫心 n ( c h 3 ) 2 鱼 b r h 2 c o c h o c h a e 洲乒洲努卜c o o h n - n 磷 h 2 n + b r c h z c o b r 笪 c f a c o o h 1 n a h c o a 2 h c i 图1 7 头孢替坦二钠的合成路线 f i g 1 7s y n t h e t i cr o u t eo fc e f o t a n c 0 0 n a ( 4 ) 头孢布宗钠的合成方法f l s ，1 9 j 头孢布钠( c e f b u p e r a z o n e ) ，化学全称( 6 r ，7 s ) 7 - ( 2 r 3 s ) - 2 一【( 4 - 乙基- 2 ，3 - 二氧代哌 嗪1 甲酰) 氨基】3 羟基丁酰】氨基】- 7 甲氧基3 【( 1 甲基四唑5 基) 硫甲基卜8 氧代一5 - 硫杂 1 氮杂双环【4 2 0 】辛2 ，烯2 甲酸钠，别名：头孢拉宗、头孢拉宗钠、头孢羟哌嚷钠、 乙氧哌甲氧头孢菌素。 n n 队， w n ， s 喇n 、， s n n 队， 大连理工大学硕士研究生学位论文 目前应用的合成路线如图1 8 ： 7 a c a h a c + h 3 c i ：! ：；撬。h c f 3 c o o h h 3 c 飞蝮s 帮h 3 c 磁姨s 帮 图1 8 头孢布宗钠的合成路线 f i g 1 8s y n t h e t i cr o u t eo fc e f b u p e r a z o n 几种典型的7 a 甲氧基头孢菌素的合成过程，共同点是均可以从原料7 - a c a 出发， 并经历了重要中间体7 - m a c 。 1 4 37 a 甲氧基头孢菌素重要中间体7 - m a c 的合成综述 7 - m a c 化学全称为7 伊氨基7 6 【甲氧基3 ( 1 甲基1 h - 四唑5 硫甲基) 3 头孢烯4 羧 酸二苯基甲酯。7 - m a c 在甲氧头孢菌素合成中不仅具有代表性，而且在耐酶类头孢菌素 头孢美唑、头孢米诺、头孢拉宗、头孢替坦等的合成研究中很有研究和指导价值。 ( 1 ) 国外对7 m a c 的合成研究 k u n i oa t s u m i 2 0 】等人以7 t m c a ( 7 p - 氨基3 ( 1 甲基1 厚四唑5 硫甲基) 3 头孢烯4 羧酸) 为原料，通过二苯甲基保护后，先在邛位进行氨基修饰，然后再在7 a 位上甲氧基， 最后再脱去氨基保护基，得到7 m a c 。总收率最高可达5 1 7 。合成路线如图1 9 ： 州n 、， 甲氧头孢类药物中间体7 - m a c 的合成研究 h 2 c o o h c - 晶：n 拱h9 括 辩h 蟛c i 飞l 昧聚n 广- n 9 勺 l i o c h 3 c h 3 0 h p - t o l u e n e s u l f o n i ca c i d h 图1 97 - m a c 合成路线一 f i g 1 9s y n t h e t i cr o u t eo n eo f7 一m a c d a l l ，a s t a ，l e o n e 等人同样以7 - t m c a 作为起始原料，先通过二苯甲基保护后， 在氨基进行甲硫基保护，随后上甲氧基的同时脱去甲硫醇，从而得到目标产物7 - m a c 。 总收率6 4 2 。合成路线如图1 1 0 ： c o o h 南；n 1