科研常用定义.doc

1）总生存期（OS，Overall Survival）：OS是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间（对于死亡之前就已经失访的受试者，通常将最后一次随访时间计算为死亡时间），是抗肿瘤药物最可靠的疗效评价指标。总生存期的延长可以体现确切的临床获益，而且因为在研究过程中可以充分评估，可精确测量，并有死亡证明来提供依据，在终点评估上不会出现偏性，常作为期临床试验首选的主要观察指标。同时具有临床意义和统计学意义的总生存期的显著延长通常能支持新药的批准。但观察总生存期通常需要足够大的样本量和足够长的时间；后续治疗往往会干扰对药物疗效的测定；且有时包括了部分非肿瘤原因的死亡，观察不到治疗过程中临床症状的受益情况，这些都可能导致研究和评价的难度。2）基于肿瘤反应的疗效评价指标无病生存期（DFS，Disease Free Survival）：是指从随机化开始至肿瘤复发或由于任何原因导致受试者死亡的时间，常用做根治性手术或放疗后的辅助治疗的主要疗效指标。比如乳腺癌、结肠癌的手术后治疗。DFS的延长可被接受作为反映受试者临床受益的指标，因为对这类人群来讲，在疾病复发前就有治愈的希望。但评价时应当关注这种受益的程度与所遭受的毒性比较结果，也需要关注随访时间的密度是否足以评价DFS效果的持续性。相对OS而言，DFS所需时间更短且样本量更少。但其缺点是，目前对DFS存在不同定义和解释，不同研究者之间在判断疾病复发或进展时容易产生偏倚；需严密随访，及时发现疾病复发或进展；肿瘤患者常见的合并症可能会干扰对疾病复发或进展的判断，这些都可能影响到结果的可靠性。建议对DFS定义及访视计划进行具体描述，且尽可能采用双盲法减少评价的偏倚。无进展生存期（PFS，Progress Free Survival）：指从随机分组开始到肿瘤进展或死亡时间，该指标的优点是比OS观察所需时间短且样本量少，既反映肿瘤的生长，又可以在证实生存受益以前进行评价，不会使现有治疗受到潜在的其他治疗的混淆，目前认为可以接受作为可能预测OS临床获益的替代指标。其缺点是，目前对无进展生存期存在不同的定义，不同研究者在判断疾病进展时容易产生偏倚，因此，在试验设计中对其进行明确的定义是非常重要的。疾病进展时间（TTP，Time To Progress）：指从随机分组开始到肿瘤客观进展的时间。相对PFS而言，TTP在预测临床受益方面更差。因其仅考虑抗肿瘤活性，在分析时较早时期的死亡情况被删失，导致一些重要信息的丢失。在导致死亡的非肿瘤原因多于肿瘤原因的情况下，TTP也可以是一个合适的指标。同样应对疾病进展进行明确的定义。客观缓解率（ORR，Objective response rate）：是指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例（主要针对实体瘤而言），它包含了完全缓解（CR，Complete Response）和部分缓解（PR，Partial Response）的病例。客观缓解率是期试验的主要疗效评价指标，可以提供药物具有生物活性的初步证据，并提供了进一步进行期试验的可信证据。但一般不作为III期临床试验的主要疗效指标。缓解率较低的药物也不宜采用ORR作为指标。在评价肿瘤缓解时，必须同时考虑缓解持续时间。对于睾丸癌和急性白血病及一些慢性的白血病和淋巴瘤，持久的完全缓解也可以支持获得批准。治疗失败的时间（TTF，Time To Failure）：是指从随机化开始至治疗中止/终止的时间，包括任何中止/终止原因，如疾病进展、死亡、由于不良事件退出、受试者拒绝继续进行研究或者使用了新治疗的时间。由于TTF综合了有效性与毒性的评价，是一个具有综合特性的指标，不推荐作为单独支持药物批准的疗效指标。例如，假定标准对照药A可延长生存生存期，但毒性较大，许多受试者不能耐受其毒性放弃治疗。而研究药物B毒性较小，由于毒性原因出组很少，因此与A药相比能延长TTF。但单独TTF的延长并不能表明药物B是有效的。B药物被批准要求必须能够确定其有效性，如生存期生存期的改善或其他临床益处等。对于以上基于肿瘤客观反应进行评价的指标，由于研究者的阅片经验和阅片方法可能存在差异，可能会使结果存在主观偏倚；随着技术进步，影像学技术也可能会发生变化。因此在使用该类指标的试验方案中应详细注明反应和进展的标准，试验期间应对数据进行详细完全的收集。应采用与试验无关的独立外部审查委员会（Independent review committee）进行盲法评价，并保证评价尺度的一致性，以减少偏倚。3）基于症状改善的疗效评价指标 症状和体征的改善通常被认为是临床受益，如体重的增加、疼痛的减轻或止痛药用量减少等。主要可用于盲法、多数患者有症状、无有效治疗药物和较少做影像评估的试验的疗效评价指标。在非盲法试验中则容易受到主观因素的影响，导致结果偏倚。对大多数肿瘤患者而言，症状的明显改善将成为衡量疗效的最好途径。因此受试者报告结果（PRO，Patient Report Outcome）是较为恰当评价方法。但有一定局限性，研究者和受试者报告中可能存在很大差别，语言因素也会导致不能准确评估。生活质量评分（QOL,Quality of Life）也可以用来评估与健康相关的生活质量。但应当注意，以QOL来衡量药物的结果可能只能说明某种产品相对其他产品来说毒性较小，但并非其有效性更好。合适的量表是准确评估药物作用的基础。用于肿瘤临床试验效果评价的量表必须是学界认可的，量表中各项目的评价应尽可能采用定量或等级来反映观察项目变化的程度，应尽可能避免采用“是或否”、“出现或未出现”这样的二分类数据。由于毒性或肿瘤进展而终止对受试者的评价，导致数据丢失，这种情况在肿瘤临床试验中较为常见。数据的丢失给评价带来了困难。因此，在试验方案中应有相应的措施尽可能避免或减少数据的缺失。4）生物标记物尽管目前许多生物标记物已经作为临床观察肿瘤反应和进展的监测测指标，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的观察，但由于尚不能肯定这些生物标记物能否合理预测临床受益，而且也存在生物标记物测定方法学上可靠性的问题，因此目前生物标记物不能单独作为上市批准的依据，但可将其作为综合终点指标的一部分。终点指标证据的适用性评价优点缺点整体生存期（OS）临床受益需要随机研究盲法并非必须普遍接受的直接反映临床受益的指标容易观察最佳指标要求更大样本的研究要求更长时期的观察受到交叉治疗的潜在影响不能捕获到症状受益包括了非肿瘤死亡无病生存期(DFS)加速通过或常规通过的替代指标随机研究需要首选盲法研究一定程度上考虑到临床受益相对于生存期而言需要更少的样本和较短的研究周期多数情况下不是证实生存期的替代指标不能保持观察的中立，易产生评价偏倚存在不同定义客观应答率（ORR）加速通过或常规通过的替代指标常选用单臂或随机研究在比较研究中需首选盲法在单臂研究中可以作出评价不是一个临床获益的直接指标通常在少量人群中即可反映药物活性与生存期相比数据稍显复杂完全应答率(CR)加速通过或常规通过的替代指标常用单臂或随机研究在比较研究中需首选盲法在一定条件下，持久的CR代表明显的获益在单臂研究中可被评价几乎没有一个药可产生高完全应答率与生存期相比数据稍显复杂无进展生存期(PFS）加速通过或常规通过的替代指标需要进行随机研究首选盲法推荐盲法复审通过观察肿瘤的应答和稳定来反映药物活性在治疗中通常评价先于变化与症状终点指标相比缺失值较少与生存期比较可用于评价更早和小样本的研究存在不同的定义不是临床获益的直接指标不是一个经证实的生存期替代指标与生存期相比不能被精确观测易产生评价偏倚需要进行频繁的放射研究与生存期相比数据庞大且复杂症状终点指标(Symptom Endpoints)临床获益通常需要随机盲法研究（除非终点指标有一个客观成份，且效应明显见正文）临床受益的直接观察指标在肿瘤临床试验中盲法实施困难缺失值常见没有一个专门用于观测肿瘤具体症状的设备与生存期相比数据庞大且复杂1、整体生存期（Overall Survival） 整体生存期定义为随机选择的时间直到死于各种原因为止，适用于对意向性治疗人群（Intent To Treat ，ITT）进行观察。生存期是最可靠的肿瘤终点指标，当研究能充分评价生存期时，它就是最佳的终点指标。生存期的改善毫无疑问反映临床受益。一旦记录有死亡时间，这个终点指标是精确的且容易观察。 作为主要终点指标的生存期关键不是置疑一个经证实了的生存期获益价值，而是难在采用大样本和足够长时间来研究生存期的改善，并由于后续的抗肿瘤治疗效应掺杂其中而难于肯定受试药对生存期的影响，或者担心药物可能对接受过治疗的人群仅有小部分有效，而难于观察出对整个受试人群的生存期疗效。2、基于肿瘤评价的终点指标 基于肿瘤评价的终点指标精确性和临床意义可因肿瘤不同而不同。例如，在恶性间皮瘤和胰腺癌中的应答率结果是不可信的，因为目前可用的影像学检查从形态特征上说很难测量这些肿瘤大小。 当批准药物的主要研究终点指标是基于肿瘤大小时（如无进展生存期或ORR），特别是当研究本身不能做到盲法时，建议肿瘤终点指标的评价通常由不知道研究治疗如何分配的主要复审者予以核实。2.1、无病生存期（Disease-Free Survival，DFS） 无病生存期（DFS）通常定义为随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡。一个重要的考虑是DFS延长是否意味着本质上的获益或仅仅是生存期延长的一个潜在替代指标。2003年12月，ODAC一致认为DFS延长代表着临床获益，但是这个利益的大小应当与辅助治疗的毒性仔细权衡比较，特别应注意对患者功能的影响。2004年5月， ODAC建议如果某些条件能被满足的话，DFS应被认为是手术辅助条件下抗结肠癌药物的一个可接受的终点指标。 我们建议方案应就DFS定义和研究、访视的时间作出具体的规定。因为许多原因（包括肿瘤相关症状、药物毒性、焦虑）可不按时间表评价，由于不按时间表评价在其频率或原因方面的组间差异可能产生偏倚。如果可行，这个潜在的偏倚可以采用受试者和研究者对治疗分配的双盲来将其最小化。由于未按时间表评价所导致的偏倚潜在效应可以采用比较两治疗组间的访视频率并通过对从不按时间访视到下一个预定访视的分配事件进行统计分析来给予评价。 DFS定义的另一个问题是之前没有肿瘤进展发生死亡能否记为DFS事件（疾病复发）或应在统计分析中进行审查。所有关于死亡的统计分析方法均有一定局限性。看似较小产生偏倚的方法是将所有死亡均认为由疾病复发所致。这个方法的局限性在于潜在地削减了研究中的统计作用（冲淡了非肿瘤死亡的癌症相关事件）和潜在地、不真实地延长了长期无人观察死亡患者的DFS评价。如果各研究组长期访视的频率不同或者如果因药物毒性的非随机脱落，后者可能产生偏倚。一些分析将肿瘤相关死亡认为是DFS事件和审查非肿瘤死亡。这个方法在死亡原因明确之后可能存在偏倚。而且，任何一个审查患者的方法，无论是死亡还是最后一次访视，均假定经审查的患者与未经审查的患者有同样的复发风险。这个关键的假设需在任何可能的死因上进行仔细检查。由于除了癌症之外的死因普遍存在（如研究早期转移的前列腺癌患者），故审查死因是适当的。 2.2、客观应答率（Objective Response Rate，ORR） ORR是指瘤体缩小达到预计值并能持续到预计的最低时限要求的患者比例。应答期通常是指从最初应答开始直至证实出现肿瘤进展这段时间。FDA一般定义ORR为完全应答加上部分应答之和。 一些申请人已经提议将疾病稳定作为ORR的一个组成部分。而疾病稳定作为一个独立的观察指标被提出来，实际表现为进展时间或无进展生存期的一个组成部分。决定ORR临床和调整意义的重要观点包括应答期、完全应答百分比、治疗毒性以及有关肿瘤相关症状的改善。2.3、进展时间（Time to Progression，TTP）和无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS） 过去，进展时间和无进展生存期很少用作药物批准的主要终点指标。可以清晰地反映出临床获益的症状进展时间很少被评价，但是在良好设计（通常是盲法）的试验中是一个可信的终点指标。2003年12月，ODAC讨论了TTP和PFS在抗癌药批准中潜在角色，相对于TTP而言委员会更倾向于PFS。ODAC建议依靠这些终点指标来选择临床定位，例如完全应答率很低的疾病或当在临床试验中证明生存期获益很困难时。多数患者有明显的症状时，ODAC倾向于观察肿瘤应答和症状获益。肿瘤进展的定义变化相差较大，所以重要的是应在方案中加以详细地具体说明。2.3.1、PFS作为支持药物上市的终点指标 PFS作为支持抗肿瘤药上市的一个终点指标，其优缺点在表1中已列出。PFS的优点在于它能反映肿瘤的生长（这个现象可能反映了肿瘤相关疾病或死亡的因果联系），可以于生存获益证实前被评价，不会受到后续治疗的潜在的易混淆的影响（除非血液标记物的恶化导致先于进展改变治疗）。而且，PFS的结果比生存期结果出现得更早，因此一个特定的优势，说3个月的平均改善代表一个比稍后发生的3个月平均生存获益更大的（因而更易被发现）风险比改善。但是，PFS作为许多不同恶性肿瘤的生存期替代指标很难正式确认。数据通常对生存期和PFS结果的关联性不能充分进行有力评价。肿瘤试验规模常常偏小，证实现有药物的生存获益通常有限。PFS作为支持药品上市许可的终点指标角色随不同肿瘤而变化。在一些情况下，PFS延长可能是一个支持药品常规批准的可接受的临床获益替代终点指标，在其它情况下，它可能作为加快通过的反映临床获益的替代指标。需重点考虑的是治疗效应大小、治疗中的毒性方面、临床获益以及可利用治疗的毒性。这些观点将结合具体瘤种在以后的指导原则中加以讨论。 2.3.2、 PFS试验设计问题 关于在方案和统计分析计划中加以细化PFS的评价、观察和分析等方法学是重要的。在方案中仔细定义肿瘤进展标准也非常重要。这里没有定义进展的权威的常规标准。申请人用过许多不同的标准，包括RECIST标准。在绝大多数已公开出版的PFS标准中提及的主要纲要应在方案和统计分析计划中用其它细节加以补充。为防止出现偏倚，访视和放射性评价应注意组间均衡性非常重要。研究应尽可能采用盲法。当患者或研究者的评价作为进展终点的组成部分时，盲法研究尤为重要。FDA和申请人就方案、CRF表上数据记录、统计分析计划（包括缺失值分析和方法审查）以及如可适用的一个独立的终点指标复审委员会操作流程（附录4有相关讨论）等预先达成一致是很重要的。反复访视频率的结果已争论过。频繁定期的评价取决于肿瘤分期分型，以保证多数进展事件能通过放射扫描检查出来，而不是症状事件。这种方法增加了研究的费用和难度，也包括增加了研究者数据收集负担和患者的扫描数量，而且不能反映临床操作标准。2.3.3、PFS的分析 PFS分析因缺失值变得复杂。方案应详细说明制定每个患者恰当评价的具体内容非常重要（例如一次访视按计划完成对肿瘤的全部评价）。分析计划应大致描述各治疗组随访充分的比较，并应详细说明关于审查到随访不完整或有缺失时应如何处理。例如，如果先于进展事件前缺失一次或更多的随访评价，进展事件应如何确定日期？分析计划详细说明主要分析和一个或更多的敏感分析非常重要。例如，在前述例子中，主要分析可能将观察到进展的实际日期作为进展日期。敏感分析可能将最后一次充分评价的访视作为进展日期。虽然两种方法都存在问题（最好的解决办法是缺失值一个也没有），如果结论得到主要分析和敏感分析结果的支持，该结论仍可能是有效的。如果申请人能足以支持其它方法，也可考虑。分析计划应评估超过预期固定的随访时间的死亡患者例数。诸如这种死亡的不均衡可能使得PFS观察出现偏倚，使得未能充分随访的PFS人为延长。 因为进展数据从不同来源（包括未按时间计划访视时的体检和不同型号的放射性扫描）和不同时间被收集，每次评价访视的数据收集努力应被限制在先于访视的一个确定的短期间隔里很重要。当超过较长时间收集数据时，问题就会产生：什么日期能作为进展日期或审查日期？一个普遍的方法是将最早观察到进展的时间作为进展，当最后一次放射性评价表明仍未进展时作为审查时间。因为这个方法可能导致评价偏倚，特别是在非盲法试验中，我们建议进展和审查时间（censoring times）应为按计划评价访视的时间。如果采用盲法或很少按时间评价进行研究，相反，症状进展的时间研究应用观察到症状进展的实际时间。但是，PFS基于死亡的日期应是死亡日期，而不是既定的访视日期，因为发现死亡与访视时间无关，且不能用其进行解释。2.3.4、将来评价进展的方法 将来，其它进展评价方法应作为常规批准或加快批准的替代终点指标。其中一个提议的方法是（不用日期）单独的时间点评价，有助于降低进展评价的复杂性和消除时间依赖性评价偏倚。在单独的时间点分析中，进展将在基线和随机确定的预先时间进行评价。如果患者先于这个具体时间出现进展，且经放射性扫描证实，患者应从研究中被剔除。所有其他患者应在预定的随访时间中进行详细的放射性评估。统计分析应比较每个研究组随机化后预期或提前出现进展的患者比例。这个方法的潜在问题是削弱了统计作用，与之前确定时间的不同在于同时丢失了小部分获益，缺乏有关单个时间点分析和为人熟知的如无进展生存期以及整体生存期等终点指标的相关信息。虽然这种方法有一些优点并减少了评价偏倚，先于进展的脱落研究与代替所有的进展终点指标一样困难。这个方法的未来评价看似合理的地方在于预测一个重要且持续的无进展生存期结果，和完整的无进展生存期数据收集不可能或不切实际。 2.4、治疗失败时间（Time to Treatment Failure ，TTF） 治疗失败时间（TTF）是一个复合的终点指标，即随机选择某个时间直到无论何种原因终止治疗为止（包括因疾病进展，治疗毒性和死亡）。根据其定义，TTF不推荐为药物批准的终点指标，因其包括有有效性和毒性指标。例如，假设一个标准的对照药（A药），其生存获益是已知的，但是是以相当大的毒性为代价，许多患者因其毒性过大而无法继续治疗。一个非毒性的受试药（B药）可能较A药明显延长TTF，因其毒性较小很少引起脱落。这些单独的数据不能支持药物批准，因为它们不能证明B药的有效性。药物批准应要求证实B药的有效性，如生存期改善或其他临床获益。 3、包括症状评价的终点指标 症状改善一直被认为是临床获益，许多FDA批准的抗肿瘤药采用患者症状进行评价和/或认为能反映症状改善的体征（如体征增加、减少渗出）作为有效性的主要证据。目前，用得更广的健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life ，HRQL量表）已不再扮演这个角色。HRQL在一个关于患者报告结果（patient-reported outcomes，PRO）的独立的FDA指导原则草案中会被讨论。FDA依靠症状得分、体征以及反映明显获益的症状进行评价（如减轻食道阻塞症状、更少的骨折发生、减小皮损的面积和数量、医疗行为为适应骨转移疼痛需要放射治疗、医生对体力状况的评价以及患者报告的对症状程度的评价）。如果所要求的生存期获益已被证明，FDA可以基于临床获益证据更早批准抗肿瘤药上市。不言而喻，多数案例中的肿瘤患者是决定影响患者症状的最佳来源，因此PRO量表看来非常合适。正式的PRO量表被设计为集中在一些特别的症状（如疼痛程度）或一个广泛的身体、情绪和活动观察。 将体征和症状改善或QOL评价用作批准抗肿瘤药的主要终点指标时要求区别肿瘤症状和药物毒性，特别是当基于与有毒的阳性药对照比较的证据。这会引起普通HRQL量表的一些特别问题，根据定义除了身体问题外，这个量表包括别的内容，是个多维量表。一个药物优于另一个经全球HRQL方法所观察的药物具有明显的有效性优势，可能仅仅提示该制剂或其用法相对于另一药物表现出更低的毒性，这才是问题的关键，但它不是一个有效性观察指标。为批准抗肿瘤药目前所用的反映疾病状态的终点指标（Morbidity Endpoints）表面上虽具有有效性（例如，基于功能评价的终点指标如吞咽固体、液体能力或无法吞咽对于患者和医生而言具有明显的价值），但未观察相同程度下的获益和毒性。3.1、特殊症状终点 FDA给申请人建议的一个终点指标是肿瘤症状进展时间，一个类似与进展时间的终点指标。这个终点指标将直接观察临床获益而不是作为一个潜在的替代指标。申请人用这个方法时曾经遇到过几个问题。第一、由于很少的肿瘤试验采用盲法，因而评价带有偏倚且不可靠。第二、肿瘤进展和出现肿瘤症状通常是延迟的。通常在达到症状终点前，治疗出现调整，混淆了结果。许多肿瘤试验中采用的是未使用化疗的患者，此类患者几乎没有明显的肿瘤症状。第三、区分肿瘤症状和药物毒性有时非常困难，这在讨论治疗失败时间和HRQL提及过。在采用盲法治疗、多数进展的患者有明显的症状、目前缺乏有效的治疗以及很少放疗随访的条件下，采用症状进展时间和症状出现时间作为合理的终点指标是合适的。根据方案中规定的时间采用有效手段来仔细收集症状数据。 当一个药物的益处是多方面时，复合的症状终点指标是合适的。重要的是构成终点指标的成份具有关联性且一般具有相同的临床重要性。已获批准治疗肿瘤骨转移的药物是基于一个或更多骨相关事件（skeletal-related event，SRE）所组成的获益终点指标，而骨相关事件（SRE）被认为与疼痛或身体其它不适相联系。SRE被定义为病理性骨折、骨的放射性治疗及手术治疗、以及椎骨压缩。临床获益的应答，复合的终点指标包括有由患者报告的疼痛和镇痛剂的用量、由医生报告的体力状况，可部分支持抗胰腺癌药物的批准。 研究中选择恰当的研究人群是证明症状获益的关键。基线时的患者症状可以和一个绝对的症状应答分析一起被评价。这个方法对于像肺癌这类疾病是恰当的，多数患者在诊断时即有症状。无症状的患者应用最初症状发生时间进行分析。即使患者终止服用受试药或开始服用一个新的药物，如果随访到证实最初症状出现为止，症状进展仍可被评价。这个方法值得考虑，但很少被采用。 3.2、症状数据所面临的问题 递交FDA的症状数据分析中遇到许多问题。肿瘤学方面的最重要的问题是很少有试验采用盲法，以至于观察者可能的偏倚很难被排除。缺失值很普遍，以至于质疑研究结论。至关重要的是频繁的评价使得长期未被观察到的差距最小化。另外，症状的严重度应被关注，而不是只有“有”和“无”两种选择。因为毒性或肿瘤进展而终止治疗是症状数据缺失的一个原因。就理想而言，当患者终止治疗时，数据收集应继续收集信息并通知分析者。症状数据可能导致大量不同的终点指标，如果每个症状当作一个独立的终点指标治疗时，预期制定的统计计划需要修正这种多样性。4、生物标记物 目前，测定血液或体液中的生物标记物并不作为批准抗肿瘤药物的主要终点指标，虽然血液和尿液中异常蛋白水平测定可作为骨髓瘤的终点应答指标。需要做进一步的研究来证实可用测试方法的有效性并决定是否如生物标记物的改善就很有可能预测临床获益（加速批准）或作为临床获益的替代指标（常规批准）。 虽然目前肿瘤标记物仍未单独作为上市许可的依据，FDA有时会承认它们作为复合终点指标一个方面。例如，卵巢癌妇女通常在无法测量的肿瘤进展期间表现出临床恶化。在难控制的卵巢癌随机盲法对照试验中，FDA已经接受包括CA-125在内的复合终点指标。当伴随CA-125上升的某个特定临床事件（如体力状况明显下降，或出现肠梗阻）的出现应考虑到患者病情进展。最近有工作组讨论了将前列腺特异性抗原（Prostate Specific Antigen ，PSA）作为前列腺癌的终点指标，并讨论了将PSA作为终点指标的不同评估方法，包括PSA应答、PSA斜率和速度。尽管目前FDA并未承认PSA作为药物上市依据的终点指标，但在以后的专题讨论和ODAC会议中计划将作为补充数据进行评价并作为PSA终点指标进一步讨论。剂量限制性毒性 DLT（does limiting toxicities）化疗药物的剂量和疗效之间存在陡直的线性关系，即在一定范围内增加一倍的剂量可获得数倍的疗效。但化疗药物大多数因为严重副作用如：心脏毒性、肺脏毒性、肝肾毒性以及更多的骨髓抑制等副作用，而限制化疗药物的使用剂量。其中，某些主要的毒副作用成为限制继续增大化疗药物剂量的主要原因，这些毒副作用即为化疗药物的剂量限制性毒性。静脉血栓栓塞症（VTE）为癌症患者的主要并发症，发生率为4%20%，并且为导致死亡的原因。VTE包括深静脉血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）。 癌症患者DVT的风险增加数倍，住院的癌症患者及正接受药物治疗的患者发生DVT的风险更大。基于人群的研究发现，癌症患者血栓形成的风险增加4.1倍，接受化疗的患者风险增加6.5倍。肿瘤患者血液呈高凝状态，肿瘤患者抗凝血酶原、蛋白c、蛋白s水平下降或缺乏，使抗凝活性降低。导致肿瘤患者血液呈高凝状态，易形成血栓。此外，肿瘤细胞膜上可产生少量的凝血酶，引起血小板粘附与聚集或沉积于血管内膜，使其功能受损，加之内皮细胞、血小板和肿瘤细胞之间存在复杂的相互作用而发生静脉血栓。病人化疗后常有恶心、呕吐、腹泻等消化道反应，故不愿进食、饮水，导致血液粘稠，呈高凝状态。肿瘤病人化疗时，化疗药物血管内皮有明显的损伤性，可引起血管纤维化和血管内皮损伤，导致肿瘤患者容易出现血栓。促红细胞生成素EPO是促红细胞生成素（Erythropoietin）的英文简称。人体中的促红细胞生成素是由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质，能够促进红细胞生成。服用红细胞生成素可以使患肾病贫血的病人增加血流比溶度（即增加血液中红细胞百分比）。这种药物近年进入商业市场。人体缺氧时，此种激素生成增加，并导致红细胞增生。EPO兴奋剂正是根据促红细胞生成素的原理人工合成，它能促进肌肉中氧气生成，从而使肌肉更有劲、工作时间更长。1肾性贫血患者EPO水平较低，在进行治疗过程中，往往通过注射EPO来提高体内EPO水平进行治疗，从而帮助病人增加红细胞数量，此时EPO水平有所上升。2其他贫血如缺铁性贫血、巨细胞性贫血患者EPO水平不降低，但也可以使用EPO治疗。此时浓度也会有所升高。3再生障碍性贫血和骨髓造血功能不全患者EPO水平升高。总缓解率临床获益率（CBR）=完全缓解（CR)、部分缓解（PR）与疾病稳定（SD）大于等于24周的受试者所占比例。临床控制率（DCR）=完全缓解（CR)+部分缓解（PR）+疾病稳定（SD）持续时间大于等于12周的最佳总体疗效的受试者所占比例。临床稳定率（DSD）=疾病稳定（SD）大于等于24周的受试者所占比例血液学毒性血液学毒性是化疗常见的不良反应，如果没有恢复到正常或接近正常，就会影响到下一疗程的治疗。血液学毒性最常见的是白细胞，主要是中性粒细胞，血小板的下降，有时也可有血红蛋白的降低。目前没有药物进行预防，但可通过细胞因子，如G-CSF，促进中性粒细胞的恢复，IL-11和TPO促进血小板的恢复，EPO促进血红蛋白的恢复。但后两者的作用不如G-CSF那么明显，所以，临床上也可通过输血、输单采血小板来避免血红蛋白和血小板过低造成的影响。化疗方案急性及亚急性毒性分级标准（WHO标准）0级 级 级 级 级血液学（成人） 血红蛋白（g/L） 110 95109 8094 6579 65 白细胞（109/L） 4.0 3.03.9 2.02.9 1.01.9 1.0 粒细胞（109/L） 2.0 1.51.9 1.01.4 0.50.9 0.5 血小板（109/L） 100 7599 5074 2549 10N 转氨酶 1.25N 1.262.5N 2.65N 5.110N 10N 碱性磷酸酶 1.25N 1.262.5N 2.65N 5.110N 10N肾、膀胱 BUN 1.25N 1.262.5N 2.65N 5.110N 10N肌酐 1.25N 1.262.5N 2.65N 5.110N 10N蛋白尿 无 + + + 肾病综合征 10g/L 血尿 无 镜下血尿 肉眼血尿 肉眼血尿 尿路梗阻有血块口腔炎 无 疼痛、红斑 红斑、溃疡 溃疡、只能 不能进食能进食 进流食恶心、呕吐 无 恶心 间有呕吐 呕吐需治疗 难以控制的呕吐腹泻 无 短暂2天 不能耐受 血性腹泻 需治疗肺 正常 轻微症状 活动后呼吸 休息时呼吸 需完全卧床困难 困难发热 无 发烧40 发烧伴低血压过敏 无 水肿 支气管痉挛 支气管痉挛 过敏反应 不需治疗 需治疗皮肤 正常 红斑 干性脱皮、 湿性脱皮、 剥脱性皮炎水疱、瘙痒 溃汤 需手术处理之坏死脱发 无 轻微脱发 斑秃 完全脱发 不能再生之脱发可再生 感染（指定部位） 无 轻度感染 中度感染 重复感染 重复感染伴低血压心脏 心率 正常 窦性心动过速 单灶性早搏房 多灶性早搏 室性心律不齐休息心率110 性心律不齐备 心功能 正常 无症状、有异常 短暂心功不全 心功不全症状 心功不全， 心脏体征 不需治疗 治疗有效 治疗无效 局部静脉 正常 疼痛 疼痛、静脉炎 溃疡形成N：正常值上限骨髓穿刺术（bone marrow puncture）是采取骨髓液的一种常用诊断技术，其检查内容包括细胞学、原虫和细菌学等几个方面。适用于各种血液病的诊断、鉴别诊断及治疗随访；不明原因的红细胞、白细胞、血小板数量增多或减少及形态学异常；不明原因发热的诊断与鉴别诊断，可作骨髓培养，骨髓涂片找寄生虫等。碱性磷酸酶（ALP）碱性磷酸酶（ALP或AKP）是广泛分布于人体肝脏、骨骼、肠、肾和胎盘等组织经肝脏向胆外排出的一种酶。这种酶能催化核酸分子脱掉5磷酸基团，从而使DNA或RNA片段的5-P末端转换成5-OH末端。但它不是单一的酶，而是一组同功酶。目前已发现有AKP1、AKP2、AKP3、AKP4、AKP5与AKP6六种同功酶。其中第1、2、6种均来自肝脏，第3种来自骨细胞，第4种产生于胎盘及癌细胞，而第5种则来自小肠绒毛上皮与成纤维细胞。正常参考值：女性50135U/L；男性45125U/L。临床意义临床上测定ALP主要用于骨骼、肝胆系统疾病的诊断和鉴别诊断，尤其是黄疸的鉴别诊断。对于不明原因的高ALP血清水平，可测定同工酶以协助明确其器官来源。1.生理性增高儿童在生理性的骨骼发育期，碱性磷酸酶活力可比正常人高12倍。处于生长期的青少年，以及孕妇和进食脂肪含量高的食物后均可以升高。2.病理性升高（1）骨骼疾病如佝偻病、软骨病、骨恶性肿瘤、恶性肿瘤骨转移等；（2）肝胆疾病如肝外胆道阻塞、肝癌、肝硬化、毛细胆管性肝炎等；（3）其他疾病如甲状旁腺机能亢进。3.病理性降低见于重症慢性肾炎、儿童甲状腺机能不全、贫血等。谷丙转氨酶，简称ALT（全名谷氨酸-丙酮酸转氨酶 ,简称GPT）升高在临床是很常见的现象。肝脏是人体最大的解毒器官，该脏器是不是正常，对人体来说是非常重要的。GPT升高是肝脏功能出现问题的一个重要指标。在常见的因素里，各类肝炎都可以引起GPT升高，这是由于肝脏受到破坏所造成的。转氨酶升高有时是因为受检者服用了扑热息痛（对乙酰氨基酚）、消炎痛，以及含扑热息痛的新康泰克、白加黑等感冒药而引起的2 。一些药物如抗肿瘤药、抗结核药、抗甲状腺药3 ，都会引起肝脏功能损害。大量喝酒、食用某些食物也会引起肝功能短时间损害。谷丙转氨酶的正常参考值为040U/L。高于40u/L即称为谷丙转氨酶升高。谷丙转氨酶主要存在于肝细胞浆内，细胞内浓度高于血清中1000-3000倍。只要有1%的肝细胞被破坏，就可以使血清酶增高一倍。因此，谷丙转氨酶被世界卫生组织推荐为肝功能损害最敏感的检测指标。如果谷丙转氨酶（ALT）血清值超过正常上限23倍，并持续两周以上，表明有肝胆疾病存在的可能，但须排除嗜酒、化学药物中毒等对肝脏的损害；接触化学物质如四氯化碳、某些重金属、砒霜等可引起中毒性肝炎）及生理状态下，如过度劳累、剧烈活动（乳酸在体内大量生成、积聚，使机体相对缺氧及低血糖，致使肝细胞膜通透性增加，引起转氨酶升高）月经期时等都可能使转氨酶暂时性升高。谷丙转氨酶（ALT）升高要根据相关检查、结合病史、症状、体征等来综合判断。当乙肝患者谷丙转氨酶升高，到正常值上限的2倍以上时，就应该进行抗病毒治疗。转氨酶水平越高，说明患者体内的免疫功能越活跃，抗病毒治疗的效果也就越好。此时就是乙肝抗病毒治疗最佳时期。谷丙转氨酶，主要存在于肝脏、心脏和骨骼肌中。肝细胞或某些组织损伤或坏死，都会使血液中的谷丙转氨酶升高，临床上有很多疾病可引起转氨酶异常，必须加以鉴别。1病毒性肝炎这是引起转氨酶增高最常见的疾病，各类急、慢性病毒性肝炎均可导致转氨酶升高。2中毒性肝炎多种药物和化学制剂都能引起转氨酶升高，但停药后，转氨酶可恢复正常。3大量或长期饮酒者谷丙转氨酶也会升高。4肝硬化与肝癌肝硬化活动时，转氨酶都高于正常水平，应该积极治疗。5胆道疾病胆囊炎、胆石症急性发作时，常有发热、腹痛、恶心、呕吐、黄疸、血胆红素及转氨酶升高。6心脏疾病急性心肌梗塞、心肌炎、心力衰竭时，谷丙转氨酶和谷草转氨酶均升高，患者常有胸痛、心悸、气短、浮肿。心脏检查有阳性体征及心电图异常。7其他某些感染性疾病，如肺炎、伤寒、结核病、传染性单核细胞增多症等，都有转氨酶升高的现象，但这些疾病各有典型的临床表现，并可借助实验室检查，明确诊断。此外，急性软组织损伤、剧烈运动，亦可出现一过性转氨酶升高。所以你需要到医院做一个比较全面的检查，才能找出原因，及时处理。谷草转氨酶 谷草转氨酶，又名天门冬氨酸氨基转移酶，英文缩写 AST或GOT,是转氨酶中比较重要的一种。它是医学临床上肝功能检查的指标，用来判断肝脏是否受到损害。一个健康人正常情况下，谷草转氨酶的正常参考值为1335U/L（单位每升）。正常情况下，谷草转氨酶存在于组织细胞中，其中心肌细胞中含量最高，其次为肝脏，血清中含量极少。谷草转氨酶主要存在于肝细胞线粒体内，当肝脏发生严重坏死或破坏时，才能引起谷草转氨酶在血清中浓度偏高。谷草转氨酶偏高，肝炎患者转氨酶数值老是居高不下，反映肝细胞炎症始终未停止，肝细胞肿胀、坏死等病变持续存在。测定血清中此酶含量可用以协助诊断疾病和观察愈后。空腹12小时取静脉血。也就是说，在检查谷草转氨酶前12小时，应保持空腹，不能进食，否则会引起检查结果出现偏差。临床上，如果乙肝病程过长、慢性化程度高、肝细胞实质损害重、预后较差者，通常表现为谷草转氨酶偏高，谷丙转氨酶/谷草转氨酶小于1.0。早期肝硬化及肝硬化患者也会表现谷草转氨酶偏高，谷丙转氨酶/谷草转氨酶比值均在1.0以下。谷草转氨酶高的临床症状，也是肝炎的常见症状，一般有低烧、厌油、恶心、呕吐、乏力、食欲差、肝脏肿痛等。总之，如果发现自己谷草转氨酶高了，不要过于紧张，不要担心自己患了严重的肝脏疾病，但是也一定要给予足够的重视，好好休息，及时接受正规复查和治疗 尿素氮 血尿素氮-肾功能主要指标之一 。所以尿素氮的变化对非蛋白氮数值的影响较大。临床上常选用尿素氮的检测来代替非蛋白氮的测定。正常成人空腹BUN为3.5-7.1mmol/L(9-20mg/dL)。各种肾实质性病变，如肾小球肾炎、间质性肾炎、急慢性肾功能衰竭、肾内占位性和破坏性病变均可使血尿素氮增高。多肾外因素也可引起血尿素氮升高，如能排除肾外因素，BUN)，21.4mmol/L(60mg/dL)即为尿毒症诊断指标之一。血肌酐Scr和尿素氮BuN两者分别为含氮的有机物和蛋白质代谢的终末产物，在肾功能正常的情况下，这些小分子物质从肾小球滤出，故可用作肾小球滤过功能的诊断和过筛指标。当肾小球滤过功能减低时，血肌酐和尿素氮 因潴留而增高。尿素氮的正常指标为：2.867.14mmol/L，这是我们定义上的参考值，一旦超出这个范围，我们就是尿素氮偏高。肾功能不全时血尿素氮升高，但不是唯一的临床表现，还会出现血肌酐的升高，同时还会有血压升高、食欲减退、牙龈出血、电解质紊乱、代谢性酸中毒、尿液检查异常等临床表现，所以说单凭尿素氮升高这一项不能说就是肾功能不全。尿素氮偏高的原因可见下列三种情况第一种情况：肾性偏高见于急性肾炎、慢性肾炎、中毒性肾炎、严重肾盂肾炎、肾结核、肾血管硬化症、先天性多囊肾和肾肿瘤等引起的肾功能障碍。尤其是对尿毒症的诊断有特殊价值，其增高程度与病情严重性成正比，如氮质血症期BUN超过9mmol/L，至尿毒症期BUN可超过20mmol/L，有助于病情的估计。第二种情况：肾前性偏高见于充血性心力衰竭、重度烧伤、休克、消化道大出血、脱水、严重感染、糖尿病酸中毒、肾上腺皮质功能减退、肝肾综合征等。第三种情况：肾后性偏高见于因尿路梗阻增加肾组织压力，使肾小球滤过压降 低时，如前列腺肥大、肿瘤压迫所致的尿道梗阻或两侧输尿管结石等。单纯的尿素氮升高可以因为饮食中摄入过多的蛋白质类食物引起，改变饮食结构，平衡蛋白 质、含糖类食物和蔬菜的搭配，很快就可以恢复正常。所以，为明确病因，最好跟医生咨询过后再决定治疗手段游离轻链的测定及其医学意义免疫球蛋白（Ig）轻链分为(kappa)和(lambda)2 个型别，每个Ig分子上只有一个型别的轻链，人类(kappa)和(lambda)的比例为6：4。轻链为能自由通过肾小球基底膜的小分子蛋白质，在肾小管被重吸收回到血循环中，所以正常人尿中只有少量轻链存在。当代谢失调和多发性骨髓瘤时，血中出现大量游离轻链，并由尿中排出，即为Bence-Jones蛋白（本周蛋白）【正常参考值】血清游离轻链：319 mg/L型游离轻链：626 mg/L/比值为0.261.65。需要注意的是：游离轻链目前尚无国际参考品，检测方法也没有统一，所以，不同厂家试剂盒的检测结果无可比性。【临床意义】对单克隆性球蛋白增多症（monoclonal gammopathies, MGP）的敏感性为88%98%；对非分泌性骨髓瘤（nonsecretory myeloma, NSM）的敏感性为65%70%，有助于单克隆轻链病、AL-淀粉样变的早期诊断，也可用于化疗或自身外周血干细胞移植后是否复发的监测。 总胆红素 总胆红素total bilirubin，英文缩写TBIL或STB。参考值：3.417.1mol/L。总胆红素是直接胆红素和间接胆红素二者的总和。总胆红素升高就是人们常说的黄疸。总胆红素主要用来诊断是否有肝脏疾病或胆道是否发生异常，总胆红素正常值在3.420.5mol/L之间，17.1-34.2mol/L可视为隐性黄疸;34.2-170mol/L之间为轻度黄疸;170-340mol/L为中度黄疸;大于340mol/L则为重度黄疸。血清中的胆红素大部分来源于衰老红细胞被破坏后产生出来的血红蛋白衍化而成，在肝内经过葡萄糖醛酸化的叫做直接胆红素，未在肝内经过葡萄糖醛酸化的叫做间接胆红素，二者的和就是总胆红素。临床意义：临床上主要用于诊断肝脏疾病和胆道梗阻，当血清总胆红素有很大增高时，人的皮肤、眼睛巩膜、尿液和血清呈现黄色，故称黄疸。当肝脏发生炎症、坏死、中毒等损害时均可以引起黄疸，胆道疾病及溶血性疾病也可以引起黄疸。以直接胆红素升高为主常见于原发性胆汁型肝硬化、胆道梗阻等。以间接胆红素升高为主常见于溶血性疾病、新生儿黄疸或者