仿制药药理毒理要求与问题程鲁榕.ppt

,程鲁榕（仅代表个人观点）2019.1,仿制药药理毒理要求与问题,一、概述二、技术要求与问题三、小结,仿制药,一、概述二、技术要求与问题三、小结,仿制药,我国仿制药研究水平-对被仿品种的甄别能力？仿制药的仿创结合能力-新剂型、新工艺等？创新仿制再创新,现状,张华吉ChineseJournalofNewDrugs2009,18(7),科学选择被仿制药关注当下临床价值评价（历史、审评审批、国家标准）扎实的药学研究基础数据较全面的临床安全、有效研究支持有力的非临床安全、有效研究支持优选基础上保证仿制药可替代被仿制药,仿制药研发与评价核心,IMS公司:未来5年仿制药销售额将以14%17%速度递增，比整个医药行业的销售预期多9%。2019年全球将有年销售额约200亿美元的药品面临专利过期。1中国商品网.2019年全球药品市场预测EB/OL./spbg/show.php?id=6786.2009-03-12.,机遇,药品注册管理办法第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。,拉氧头孢抗菌活性：R异构体S异构体R型与S型在体内的比值随用药时间延长而改变R异构体排出较快，故复合异构体的抗菌活性下降。报道：不同厂家产品的两种异构体在体内的行为特征有差异，而HPLC测定不能区分该差异。,药品注册管理办法第八十三条已确认存在安全性问题的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定暂停受理和审批其仿制药申请。,关注安全性问题SFDA撤销甲磺酸培高利特（1988-2019年）美撤市:增加心脏瓣膜损害的风险盐酸芬氟拉明（1973-2009年）-引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应-用于减肥风险大于利益,暂停受理和审批仿制药申请关于加强葛根素注射剂管理的通知（国食药监注2019647号）中规定暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请。关于暂停受理银杏达莫注射液等117个品种已有国家标准药品注册申请有关事宜的通知（国食药监注201952号）国家食品药品监督管理局要求，自2019年6月8日起，药品生产、经营、使用单位应暂停生产、销售和使用马来酸替加色罗各类制剂(增加心血管缺血事件)，已上市药品由生产企业负责收回；暂停马来酸替加色罗各类制剂新药和仿制药注册申请的受理，并暂停马来酸替加色罗各类制剂的审批。,关注安全性问题SFDA关注罗格列酮及其复方制剂（2000-2019）2019年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂的安全性问题及其国外采取的新监管措施。-2019年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）及其复方制剂的上市许可。已有的限制性措施无法降低其心血管风险，认为其与液体潴留和增加心衰风险有关。同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。,申报资料审查,化学药品5、6类(1253)-184（15%）-496（40%）中药、天然药物8、9类(197)-28（14.2%）-51（25.8%）问题-完整性、数据真实性药学、基本情况、管理信息生物等效性、药理毒理避免遗漏重要研究-退出审评程序-补充资料,一、概述二、技术要求与问题三、小结,仿制药,强调：仿品种而非仿标准仿制药研究目标仿制药研究不能机械套用已有国家标准，应以仿制药与被仿制药的安全、有效一致为目标，针对具体品种制定个性化注册标准不同申报者的药学基础可能不同-采用不同原料药生产工艺、制剂处方工艺的产品质量控制方法不同,仿制药,国内,国外,仿制药相关技术要求,化药:3、6类中药、天然药物：9类生物制品：15类,3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。,化药注册分类3,非临床试验资料要求国外已经上市的产品要求各申报资料基本完整-药理试验-毒理试验,化药注册分类3,药理毒理16、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。,化药注册分类3,6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。一般不要求进行动物研究16、药理毒理研究资料综述。+关注：-异构体、多晶型等影响-注射剂、外用制剂、特殊制剂必要的动物试验,化药注册分类6,6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。仿制药和原创药的五个一致（成分、剂型、标准、有效性、安全性）必须是大生产条件下的样品参比制剂的对照研究,化药注册分类6,-特殊制剂潜在影响药物体内特征-有效/安全考虑:药效、毒性试验-注射剂、外用制剂考虑:局部毒性（刺激、过敏、溶血）,化药注册分类6,注册分类9仿制药指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。,中药,注册分类9第十一条仿制药的注册申请，应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方保持一致，质量可控性不得低于被仿制药品。如不能确定具体工艺参数、制剂处方等与被仿制药品一致的，应进行对比研究,中药注册管理补充规定国食药监注20193号,1/08,中药外用制剂相关问题的处理原则（二）处方中含有现代研究发现有严重毒性的药材，如含有马兜铃酸成分药材的制剂，在仿制和减免临床研究的改剂型时，应提供充分的研究资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型在安全性方面的一致性。（三）处方中含有化学药物（维生素等除外）或单一中药有效成分的中药外用制剂，在仿制和减免临床研究的改剂型时，应注重辅料改变对药物吸收利用的影响，应提供充分的研究资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型在安全性和有效性方面的一致性。,中药、天然药物仿制的必要性？处方：含重金属历史：无规范安全性研究全面的毒理试验？安全性如何评价？临床考虑治疗疾病的轻重程度同类上市药品比较,必要性,例,中药、天然药物仿制促孕、保胎、催乳类制剂，处方中含现代报道有遗传毒性、生殖毒性或可疑阳性的中药-遗传毒性?-生殖毒性？,成份占总固体90%,过敏性溶血性刺激性,一般药理急性毒性长期毒性过敏性溶血性刺激性,成份占总固体2株,例,复方XXX仿国外适应证女性非感染性外阴瘙痒和皮肤疾病所致的瘙痒症状A（局麻药）+B（抗过敏药）+C（抗菌药）正常生理状态：局部菌群的平衡？资料：缺乏本复方人体系统规范的安全有效试验资料缺乏除局部安全性试验资料外的其它药理毒理试验或文献资料无法评价本品的安全有效性,例,BP2000年版明确记载某药物的晶型存在多晶型要求：检索本品有关晶型的文献资料，提供艺产品晶型是否可保持药物稳定的试验，并注意晶型是否与国外上市产品晶型相同?-必要的药效比较试验?医学研究：决定生理活性的因素不仅取决于药物分子组成，还受分子排列及物理状态影响，如氯霉素、利福平等抗菌药都有可能形成各种类型的晶体，通常仅其中一两种特定晶型有药理活性。,例,多晶型,可能改变体内分布、代谢的特殊制剂-脂质体、乳剂、微囊（球）等质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大潜在体内分布和消除等方面的差异非临床研究-药动学-毒理研究,脂质体注射剂仿制特殊剂型关注分布、靶向、消除的等同性？PK比较有变化毒性？,例,注射用XXX纳米粒目的：缓释、靶向试验：药效、急毒、过敏刺激、溶血问题：PK特征？组织分布、代谢？长期毒性？,例,长毒试验关注试验结果的评价原发者:结晶型申报者:无定形比较:无定形组:高剂量组雌性动物肾脏重量轻度升高，肠系膜淋巴结病理学检查见动物副皮质体积轻、中度增生发生率高于结晶型-毒代：在0、84天，高剂量无定形组比结晶型组血浆暴露量高1.34.8倍结论：本品无定形的暴露量高于结晶型，与毒性增加有关临床用法用量的调整？人体药代动力学与结晶型的比较？,例,遗传毒性试验关注已知有遗传毒性的杂质原料药质量标准：增加了2个有遗传毒性杂质的监控。对遗传毒性杂质B的控制制定的限度为10ppm，大于欧盟限度-进一步补充提供毒理学研究。,例,遗传毒性试验关注结果确认的资料XXX降压药（1988年仅一国上市）补充：遗传毒性和致癌性文献遗传毒性：未提供常规组合试验致癌性试验：高剂量组见肿瘤发生率增加具体剂量？提供了相似结构药品的相关资料，但两者安全范围的可借鉴程度有限。结论：现有临床前药理毒理信息不能支持其用于临床研究的安全性。,例,关注手性药物对映体的毒性差异“反应停事件”-酞胺哌啶酮（Thalidomide）混有左右两种手性分子的外消旋体药物的两面性体现导致万名畸形儿“S-对