三阴性早期乳腺癌治疗进展.pptx

仅在HCPs要求的场合下使用仅供医学、药学专业人士参考资料编号：P-XEL-2013.12-016ValidUntil2015.12,三阴性早期乳腺癌治疗进展,.,声明,本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。卡培他滨在中国的乳腺癌适应症为：乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量400mg/m2阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。贝伐珠单抗目前在中国没有乳腺癌适应症,仅在HCPs要求的场合下使用仅供医学、药学专业人士参考P-XEL-2013.12-016ValidUntil2015.12,目录,三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗,三阴性乳腺癌(TNBC)的定义,ParkerJS,etal.JClinOncol2009;27:1160-7FoulkesWD,etal.NEngJMed2010;363:1938-1948.OakmanC,etal.TheBreast19(2010)312e321,HER2+,BasalLike1,LuminalB,LuminalA,TNBC为ER/PR阴性，缺乏HER2过表达或基因扩增的一类乳腺癌亚型2，占乳腺癌总体人群的10-17%71-90%的TNBC是Basallike,77%的Basallike是TNBC3约90%的BRCA1突变携带者表现为TNBC或Basallike3,TNBC,TNBC临床特征（1）复发转移,2.FoulkesWD,etal.NEngJMed2010;363:1938-1948.,早期复发风险较高复发高峰多出现在诊断后的1-3年间,更多见于年轻女性容易发生内脏转移,TNBC临床特征（2）生存,9个月,22个月,TNBC,Non-TNBC,中位自远处转移至死亡的时间,4.DentR,etal.ClinicalCancerRes2007;13(15Pt1):4429-345.MontagnaE,etal.ClinicalBreastCancer,Vol.13,No.1,31-9,从转移到死亡进展快速术后5年内死亡率较高,6.Metzger-FilhoO,etal.JClinOncol.2012;30:1879-1887,TNBC的异质性,EGFR阳性CK5/6阳性,Claudin-low亚型,Basal-like亚型,TNBCER-阴性PR-阴性HER2-阴性,BRCA1突变,免疫应答相关基因表达,髓样癌、腺样囊性癌等特殊类型,进一步分型？,TNBC亚型及应用,7.LehmannBD,etal.JClinInvest2011;121:2750-67.,BL1,Basal-like1;BL2,Basal-like2;IM,Immunomodulatory;M,Mesenchymal;MSL,Mesenchymalstem-like;LAR,LuminalAndrogenReceptor；UNC：Unstable,7种亚型新辅助化疗pCR率不同,同时做了相似比检验，根据临床特征调整：年龄、临床分期、核分级、和治疗类型TNBC亚型是pCR率的独立预测因素（p=0.022）,8。HirokoMasuda,etal.2013ASCOAbstract1005.,7种亚型可能促进TNBC患者个体化用药策略的变革,目录,三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗,NCCN指南对早期TNBC治疗建议,激素受体阴性、HER2阴性乳腺癌的全身辅助治疗推荐pT1、pT2、pT3同时pN0或PNlmi(腋窝淋巴结转移灶2mm)的患者：肿瘤0.5cm或微浸润，其中对pN0者不考虑化疗，对pNlmi者考虑化疗肿瘤0.6-1.0cm，考虑化疗肿瘤1cm，应行辅助化疗(1类证据)淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm转移灶)的患者：应行辅助化疗(1类证据),NCCNGuidelinesforBreastCancer.Version3.2013,首选的辅助方案：剂量密集型AC（多柔比星/环磷酰胺）紫杉醇，多种方案TC（多西他赛/环磷酰胺）,其他辅助方案：AC（多柔比星/环磷酰胺）FAC/CAF（氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺）FEC/CEF（氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺）CMF（环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶）ACTEC（表柔比星/环磷酰胺）FEC/CEFTFACTTAC（多西他赛/多柔比星/环磷酰胺）,目前以蒽环联合紫杉为主，没有针对分子亚型推荐具体的化疗方案,MA5:CEFvsCMF,100,80,60,40,20,0,0,2,4,6,8,10,12,RFS(%),CEFCMF,63%,53%,52%,45%,P=0.009,P=0.005,淋巴结阳性乳腺癌绝经前N=710,CEF辅助治疗,CMF辅助治疗,中位随访10年主要终点：RFS;OS,R,CEF超越CMF成为乳腺癌辅助化疗标准方案,9.LevineMN,etal.JClinOncol2005;23:516670.,MA5：Basallike亚型患者中CEF与CMF的RFS没有统计差异,10.CheangMCU,etal.ClinCancerRes2012;18:2402-2412.,蒽环在TNBC辅助化疗的疗效存在争议,CALGB9344:AC*4vsAC*4-P*4,11.HendersonIC,etal.JClinOncol2003;21(6):976-83.,DFS,含紫杉：64%,不含紫杉：58%,P=0.0023,OS,含紫杉：74%,不含紫杉：68%,P=0.0064,CALGB9344：AC紫杉醇(q3w)TNBC受益含紫杉方案,12.HayesDF,etal.NEnglJMed2007;357:1496-1506.,GEICAM9906：FEC+紫杉醇周疗TNBC从紫杉醇周疗中获益最大,13.MartinM,etal.BreastCancerResTreat2010;123:149-157.,时间(月),时间(月),时间(月),时间(月),紫杉类特别是剂量密集型方案在早期TNBC辅助化疗中具有重要价值,如何使TNBC患者进一步获益,从上述临床研究结果来看：蒽环类药物疗效可能有限紫杉类药物疗效比较明确,尽管接受紫杉联合蒽环辅助化疗，早期TNBC患者预后仍然比其他亚型差，如何使TNBC患者进一步获益？,目录,三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗,FINXX：TX-CEXvsT-CEF,主要研究终点:RFS次要研究终点:OS，安全性,分层:-中心-淋巴结数量-HER2状态,淋巴结阳性或淋巴结阴性且T2cm,PR-N=1500,14.JoensuuH,etal.JClinOncol2011;30:11-18.,FINXX：无复发生存（5年随访）,T+CEF745727693662516324940TX+CEX7517397176945383191050,92.4%,88.9%,TX/CEX,T/CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100806040200,86.6%,84.1%,6,7,HR=0.79(95%CI:0.60-1.04)P=0.087,14.JoensuuH,etal.JClinOncol2011;30:11-18.,RFS,随访时间,FINXX：总生存（5年随访）,T+CEF7457387237105613471010TX+CEX7517457377225673451100,96.1%,95.3%,TX/CEX,T/CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100806040200,92.6%,89.7%,6,7,HR=0.73(95%CI:0.52-1.04)P=0.080,14.JoensuuH,etal.JClinOncol2011;30:11-18.,OS,随访时间,FINXX分子亚型探索性分析：卡培他滨显著提高三阴性RFS,0,100806040200,1,2,3,4,5,6,7,ER+和/或PR+,HER2-,P=0.591HR=0.91n=1009,ER+和/或PR+,HER2+,0,100806040200,1,2,3,4,5,6,7,P=0.845HR=1.11n=163,0,100806040200,1,2,3,4,5,6,7,P=0.786HR=0.91n=122,ER-/PR-,HER2+,ER-/PR-,HER2-,P=0.018HR=0.48n=202,100806040200,0,1,2,3,4,5,6,7,T/CEFTX/CEX,TNBC患者复发风险下降达50%以上,14.JoensuuH,etal.JClinOncol2011;30:11-18.,USON01062:AC-TXvsAC-T,18,21,T75,T100,X825,15.OShauhnessyetal.2010SABCS.AbstractS4-2,主要研究终点:DFS次要研究终点:OS,安全性,淋巴结阳性；如果淋巴结阴性：肿瘤大小2cm或者1cm但ER/PR阴性,1.00.20,0,6,12,18,24,30,36,月,42,48,54,60,66,72,78,84,No.left:ACT13041247121211651131109410651023943780589410265851ACXT13071243121611791135109710711041967820638472297944,HR0.8495%CI:0.67-1.05P=0.125,治疗组,ACXTACT,87%ACT,89%ACXT,生存率,USON01062：DFS两组相似,15.OShauhnessyetal.2010SABCS.AbstractS4-2,USON01062：AC-TX显著提高OS,1.00.20,生存率,0,6,12,18,24,30,36,月,42,48,54,60,66,72,78,84,HR0.6895%CI:0.51-0.92p=0.011,治疗组,ACXTACT,92%ACT,94%ACXT,No.left:ACT1304126412411215119011551129109910188606584693051011ACXT1307125012341213118211551129110910428997035203331135,15.OShauhnessyetal.2010SABCS.AbstractS4-2,01-34,所有,亚群,白人黑人西班牙人,阴性阳性,阳性阴性,是否,偏AC-XT,偏AC-T,所有,范围,阳性淋巴结,种族,ER/PR状态,HER2状态,三阴性乳腺癌,12345610,风险比,USON01062亚组分析：AC-TX显著改善TNBCOS,15.OShauhnessyetal.2010SABCS.AbstractS4-2,亚组分析提示卡培他滨可以使TNBC在紫杉蒽环基础上进一步生存获益，今后的研究方向是在前瞻性试验中验证卡培他滨对TNBC的疗效,T-FECvsTX-XEC,TNBCN=520,R,主要终点5年无疾病生存次要终点安全性生活质量疗效5年无复发生存5年无远处转移生存5年总生存,卡培他滨剂量：1000mg/m2bid,d1-14,q21d,发起方：CBCSPI：邵志敏教授参加中心：38个N=560启动时间：2012-06-15入组时间：2012-06至2013-12试验完成：2012-06-2016-06,NCT01642771,SYSUCC-001,TNBCIb-IIIb期按LN状况分层,R,对照组：观察随访,实验组：卡培他滨650mg/m2，bid，连服1年,完成标准的局部、系统治疗,筛选、登记、签署知情同意书,主要研究终点：无病生存率（DFS）,发起方：中山大学肿瘤医院PI：袁中玉教授参加中心：24入组计划：424例入组时间：2010-10-2014-06,NCT01112826,多中心、III期、随机试验至2011年9月，8个国家（西班牙、巴西、墨西哥、智利、秘鲁、厄瓜多尔、哥伦比亚和委内瑞拉）入组876例TNBC患者,TNBCN=876,完成标准的局部、系统治疗,R,对照组：观察随访,实验组：卡培他滨1250mg/m2bid，服2周停1周，8程,主要研究终点：无疾病生存期（DFS）,CIBOMA,NCT00130533,2006.1-2013.12,铂类药物在早期TNBC的应用,16.ByrskiT,etal.JClinOncol2010,28:375-379.17.MinckwitzGV,etal.2013ASCOAbstract1004,BRCA1基因与DNA双链断裂修复有关,铂类药物可以与双链DNA交联，导致双链DNA断裂,铂类药物在BRCA1突变TNBC中可能会更有效,一项针对针对BRCA1突变乳腺癌新辅助化疗的亚组分析显示顺铂的pCR达到83%,AT+BevvsATC+Bev,统计水平=0.2,GeparSixtoII期研究的结果显示，在0.2水平，增加卡铂可显著提高TNBCpCR率（从37.2%到46.7%）,CALGB40603,18.SikovWM,etal.SABCS2013.AbstractS5-01,WeeklyP-ddAC,R,TNBC,WeeklyP+BevddAC+Bev,WeeklyP+CarbddAC,WeeklyP+Bev+CarbddAC+Bev,手术,2009.5开始,主要终点：pCR,卡铂将pCR(breast)从33.7%提高到47.8%，加上贝伐珠单抗pCR达到60.6%,紫杉和蒽环基础上加入卡铂进一步提高了TNBC新辅助化疗的pCR率,伊沙匹隆在早期TNBC的应用,第一个半合成的epothilone内酰胺类似物，导致致微管的稳定、细胞周期停滞和细胞的凋亡。与紫杉不同，伊沙匹隆可以抑制-tubulin的多个同源异构体，临床前研究显示对紫杉耐药的细胞伊沙匹隆仍然有效19,19.PivotXB,etal.EurJCancer2009;45:2940-2946.20.BaselgaJ,etal.JClinOncol.2009Feb1;27(4):526-34.21./show/NCT00630032,一项新辅助研究中伊沙匹隆单药在TNBC的pCR率为26%20,TNBC,FEC100q3wX3-D100q3wX3,FEC100q3wX3-Ixabepiloneq3wX3,R,NCT00630032,正在进行的研究21PACS08：新辅助化疗FEC100伊沙匹隆vs.FEC100多西他赛,伊沙匹隆有希望成为TNBC新辅助化疗的新选择,TNBC患者进一步获益的新探索,卡培他滨使早期TNBC患者进一步生存获益铂类、伊沙匹隆有希望成为TNBC新辅助化疗的新选择,有哪些针对TNBC的靶向治疗药物？,目录,三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗,靶向治疗药物,22.OShaughnessyJ,etal.NEnglJMed.2011Jan20;364(3):205-1423.OShaughnessyJ,etal.2011ASCOAbstract100724.TelliML,etal.2013ASCOAbstract100325.CareyLA,etal.JClinOncol201330:2615-2326.GucalpA,etal.ClinCancer