肿瘤转移基因解析.ppt

肿瘤转移基因,肿瘤转移基因,肿瘤转移基因（tumormetastaticgenes）是指某基因改变和表达能够促进或抑制肿瘤转移的基因。主要指一些编码细胞表面受体的基因，它们的突变或失活会导致细胞粘附能力的下降或增强，从而影响肿瘤的增殖和运动，我们称这类基因为肿瘤转移基因。,肿瘤转移基因,促进肿瘤转移基因,抑制肿瘤转移基因,促进肿瘤转移的基因,促进肿瘤转移基因是指某基因改变和表达能够促进或导致肿瘤转移的基因，主要指一些编码细胞表面受体的基因，它们的突变或失活会导致细胞粘附能力的下降，促使肿瘤的发生和转移。促进肿瘤转移的基因包括EF1A基因、S100A4基因、MTA1基因、C-KIT基因等。,S100A4基因实验证明S100蛋白类可调节细胞各种功能，包括细胞生长、细胞间通讯联系、细胞收缩及细胞信号传导等。它具有EF臂型钙离子结合区，当其与钙离子结合后，S100蛋白构象发生改变，暴露出其与靶蛋白结合的位点，进而通过相应的靶蛋白发挥其生物学效应。因此S100认为是一种钙传感器蛋白，通过钙离子信号转导途径在细胞增殖、分化，内收缩、基因表达、分泌及细胞凋亡中发挥重要作用。S100A4蛋白与非肌肉的肌球蛋白相互作用，可增加细胞的运动能力，促进肿瘤细胞的侵袭转移，另外它也可影响细胞骨架动力促进细胞运动，引起E钙粘素表达下调，使其不能正常介导同型细胞的粘附，使肿瘤细胞易脱离母体肿瘤而发生转移。,MTA1基因Toh等在1995年运用13762大鼠乳腺癌模型分离了10个差异表达基因，其中之一命名为msta1,并进行了详细研究，他在转移肿瘤比在非转移肿瘤中高表达，在人乳腺细胞系MCF7和MDA中，该基因的转录物明显增加，并且与转移增强相关。最近报道，美国MartinMD等研究腋窝淋巴结阴性原发性乳腺癌，在14q31.2的1.6Mb区的杂合性丢失比阳性原发乳腺癌的频率高，净物理作图分析，该区有一些基因与乳腺癌的发生和转移相关，其中就有MTA1，并位于该区域的中心，所以它是乳腺癌转移最有利的候选基因。,c-kit基因c-kit基因是酪氨酸激酶家族III类成员之一，参与包括造血和肥大细胞的生长与发育，细胞凋亡及恶性造血等多个复杂的生物过程。最近研究发现，c-kit基因主要在急性粒细胞白血病（AML）表达，尤其是在不成熟细胞型（M0,M1,M2）血清中c-kit受体明显升高，c-kit在慢性粒细胞白血病急粒变其也明显升高；相反，在急、慢性淋巴细胞白血病时其受体水平降低。有证据表明，c-kit具有致白血病能力，基因转染发现，c-kit持续性表达增加了32D细胞的致白血病能力，慢性粒白血病的P210能替代干细胞因子（SCF）和编码145kDd的跨膜酪氨酸激酶受体（P145c-kit）的作用，c-kit持续激活可导致bcr/abl阳性造血祖细胞的长期存活。,抑制肿瘤转移的癌基因,抑制肿瘤转移基因指一些基因编码的蛋白酶能够直接或间接地抑制具有促进转移作用的蛋白，从而降低癌细胞的侵袭和转移能力的一类基因。抑制肿瘤转移的癌基因包括NM23基因家族，BRMS1基因，H2-K基因，KISS1基因，CAV1基因等。,nm23基因nm23基因于1988年由美国国立癌症研究院的Steeg等首先发现。他们利用7株具有不同转移能力的鼠K-1735黑色素瘤细胞系为研究材料,以消减杂交的方法从cDNA文库中分离到该基因,检测了这一新基因在不同细胞株的mRNA水平,发现其mRNA水平与癌细胞转移能力的相关,其mRNA水平在低转移的2株细胞系中是另外5株高转移细胞的10倍。最近一些学者还报道了nm23基因与其他基因相互作用在肿瘤转移中发挥的功能，如日本学者应用酵母双杂交研究MEN1型的MENIN基因产物功能，鉴定了一个新的肿瘤转移抑制因子nm23核苷双磷酸（NDF）激酶相关蛋白，表明MENIN两个相关基因相互作用对着肿瘤抑制的作用。,H2-K基因H2-K基因是小鼠主要组织相容性复合体系统的一个基因。H2抗原决定簇具有强大的免疫原性，细胞失去抗原表达，肿瘤细胞则可以逃脱宿主的免疫监视而增强其转移能力。研究表明，在小鼠高转移的肿瘤细胞中未见到H2K的表达，而在缺乏H2K抗原表达的小鼠肺癌中，则具有高度转移能力。如果用KMSO诱导1类抗原表达，肿瘤细胞的转移能力显著下降，而用H2K基因转染转移性肿瘤，则使细胞的转移能力下降或者丧失。,BRMS1基因2000年Seraj等将新霉素标记的人正常11号染色体导入人乳腺癌细胞MDA-MB-435中,发现癌转移潜能降低70%90%,而肿瘤本身生长不受影响。并利用差异显示法比较高转移乳腺癌MDA-MB-435细胞和11号染色体转染的MDA-MB-435细胞,发现了一种新的癌转移抑制基因,将稳定转染该基因的具有转移能力的人乳腺癌细胞MDA-MB-435注入小鼠乳腺脂肪垫(人乳腺的同源器官),仍可以形成继续生长并能发生局部侵袭的肿瘤,但其转移到肺和淋巴结的能力明显降低,因此该基因被确定为新的癌转移抑制基因,被命名为BRMS1。BRMS1基因对乳腺癌的转移抑制作用在其发现之时就已经明确,其mRNA表达下降或缺失可参与乳腺癌的转移过程,但并不影响原发肿瘤的生长过程。Meehan等发现,BRMS1能与视网膜母细胞瘤结合蛋及mSin3组蛋白脱乙酰化酶复合体