（化学工程专业论文）苯乙酮不对称还原为手性α苯乙醇的研究.pdf

摘要 我们周围的世界是手性的，构成生命体系的生物大分子的大多数重要的构件 仅以一种对映形态存在。生命体系有极强的手性识别能力，不同构型的立体异构 体往往表现出极不相同的生理效能。手性分子的对映体可以有几乎完全相同的物 理化学性质，甚至有相同的光谱，但是它们之间仍然存在有重要的差别，那就是 和其它手性分子间反应性的差别。因此寻求和研究有利于对映体之一的合成方 法，特别是得到所需要的单一对映体的化学合成方法不对称合成成为当前 有机化学研究的热点与前沿。 随着人们对手性分子认识的不断的深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。光学活性醇是手性物质中的一个重要组成部 分，在医药、农药、香料等精细化工方面的应用十分广泛。其中具有光学活性 的n 苯乙醇，作为一种基本的手性中间体，在手性化合物的合成中具有举足轻重的地位。n 苯乙醇的应用极其广泛，是一种应用前景很好的中间体。 本课题研究以苯乙酮为原料，以甲酸钠为还原剂，在有贵金属催化剂 存在的条件下进行的水中不对称转移加氢还原的化学反应过程。所用催化剂为以对甲基苯磺酰基修饰的乙二胺为配体和三苯基膦二氯化钌形成的 络合物。本课题探索温度、酸度及反应时间等因素对反应结果的影响，通过大量的单因素实验和正交实验进行研究，得到最佳的工艺参数，为进一步的放大实验研究奠定了良好基础。实验结果证明利用甲酸钠在水中进行苯乙酮的不对称转移加氢还原工艺是可行的。本实验具有方法简单、操作条件温和、反应时闻短、原料转化率高等优点，所以有必要在本论文的研究基础上作进一步的放大研究，以期实现工业化。关键词：手性对映体苯乙酮不对称还原 s t u d yo na s y m m e t i 喧c 1 h n s l e ri i y d l d g e n a t i o no f a c e t o p h e n o n e i nw a t e r a b s t r a c t 皿ew o r l da f o u n d 璐i sc h i | m m to fi m p o n 彻tc o m p 0 鹏n t sw h i c hc o n s t i t u t c b i o l o g i c a lm a c m m o l e c u l a 培i nt h cl i f cs y s t c mc x i s t i l lo n ee n a n t i o m e r t 1 l el i f c s y s t c mh 硒av c r ys 廿o n ga b n i t yo fi d e n t i f y i n gt h ec h j m l i t y t h o u g ht h ce n a n t i o m e 墙 o fc h i f a lm o l e c t l l 缸m a yh a v ec o m p l e i c l ys 锄cp h y s i e a l 柚dc h 咖i c a lp r o p c m c s ，e v c n s 锄es p e c t m m ，t h e r ca r es t mi m p o r t a n td 珀c c 糟n sb e 蛔e e nt h c m t h o a f ed i f ! f b n t a d i v i t i e si nr c a c t i o nw i t l lo t h 盱c h m o l c c i i l a r t h c f o 陀s c a 删n g 卸dr c s c a f c l l i l n g t h ci d e a ls y n t h e s i sm c m d di nw h i c h ec n a n t i o m c rh a v em o 托y i e l d ，船删a l l yt l l c 弱y n 衄e t i i cs y n t h e s i st h a tg c tt h c 懿p t c d ，s i n g l e 柚dp u r ce n 删o m e rh 髂b c 吼 a n f a c t i n gc o n s i d e r a b l ct e c h n i c a li n t c s t w i t ht h cl m o w l e d g eo f 曲l i 豫lm o l e c u l 甜h a v i n gb c e ni m p 加v c d ，m o r ea i l dp u r c r c l l i r a lp r 甜u c t sw e r en e e d c d a m o n g 圮m ，a l c o h o lw i m o p t i c a aa d i v i l yi se x t e 璐i v e l y u s e di nf i n ec h e m i c a lc n g i n e e d n g 跚c h 懿m e d i c i l l c ，a 雩乒d c h e m i c a l ，s p i c e r ye t c a sa b a s i cc h i r a ls e m i m 雏u f a c t i 玳dg o o d s ，a p h 曲y l e t h y la l c o h o lh 雒ap r o m i n e n tp i i t i o n i nt h es y n t h e s i so fc h i r a l 啪p o 叫d s b c c 甜o fi t sw i d e l ya p p l i c a t i o n ，a p h e n y l c t h y l a l h o lh a db e e nc o n s i d c f c dt ob cap l ；0 s p o d i v cs 锄i m 纽u f h c t u r e dg o o d sw 浊 a p p l i e df 0 聆g f o u n d i nt l l i s 蛐b j e c t ，t h e 弱y m m 硎ch y d m g c n a t i o nr e d u c t i o nw 弱c o n d u c t e di nw a t c r w i mn o b l em c t a lw h i l ea c c t o p h 髓o n cb c i n gr a wm a t c r i a la n ds o d i 岫f 0 珊a t eb c i n g c a t a l y s t t h ec a t a l y s ti sac o m p l c xo ff r u c l 2 ( p p h 3 瑚锄dt s n h c h 2 c h 2 n h 2 1 1 l e i n n u e n c e so fd i f ! f b r c n tf a c t o r ss u c h 鹳t e m p e 均t u f e ，a c i d i 哆强dr e s p o n 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向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。本人允许论文被 查阅和借阅。学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据 库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学 位论文。同时，本人保证，毕业后结合学位论文研究课题再撰写的文 章一律注明作者单位为西北大学。 保密论文待解密后适用本声明。 学位论文作者签名：查塑指导教师签名： 弘f 年月j 上日厶年月k 日 西北大学学位论文独创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，本论文不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得西北大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我 一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的 说明并表示谢意。 学位论文作者签名：耋潮 必f 年月f 工日 1 1 手性 第一章导论 有机化学中把分子本身和它的镜像不能重合的分子定义为手性分子，并把 分子中的“不对称碳原子”改称为“手性碳原予” ，“不对称中心”称为“手 性中心”。手性分子呈现旋光性。不具有旋光性的“对称分子”则被称为“非 手性分子”。目前世界上研制出的新药含手性中心的越来越多。随着科技的 发展和社会的进步，人们对药物的要求越来越高。手性药物两个对映体可 能产生不同的药效，药物对殃体和它们的代谢物常常表现出不同的药理特 性，这两种对映体可能有相同的药理活性，或者一种可能是活性的，而另 一种可能是无活性的甚至有毒的，或者二者可能有不同程度的或不同种类 的活性，从而造成严重后果。因此，药品的手性问题是当今医药科学研究 人员所面临的最重要的问题之一。所以开发手性合成技术生产光学纯药物 已成为国际制药工业的共识。手性药物也因而受到世界各国的越来越多的 关注和重视，并促使手性药物的合成在工业化过程中遵循市场经济的指导 原则，发展低成本、高药效的手性药物生产工艺。 潜手性分子是指分子本身不具有手性，是可以和自己的镜像重合的，但经 过反应后可以转化为手性分子的分子。潜手性酮的不对称还原在不对称合成中占 有极其重要的地位。特别在具有生理活性的天然产物的合成中，有着特殊的应用 价值。因此，人们一直都在对这类反应进行不断的研究探讨，以寻求更为有效、 具有更高不对称产率的反应方法。光学活性醇在药物、农药、香料等精细化工方 面的应用十分广泛，近十多年来，对其各种合成方法的研究日益增多。潜手性酮 的不对称还原作为制备光学活性醇的方法之一也得到了广泛的探索。这些不对称 还原反应大多利用手性配体与还原剂形成络合物进行反应。 l o u i s p 嬲t e u r 在1 0 0 多年前曾指出【1 l ：宇宙是非对称的，如果把构成太阳系 的全部物体置于一面跟随着它们的各种运动而移动的镜子前面，镜子中的影像不 能和实体重合生命由非对称作用所主宰。在漫长的化学演化过程中，地球 上出现了无数手性化合物构成生命体的有机分子，无论在种类上或在数量上，绝 大多数是手性分子。手性分子的对映体可以有几乎完全相同的物理化学性质，甚 至有相同的光谱，但是它们之间仍然存在有重要的差别，那就是和其它手性分子 间反应性的差别。自然界中存在许多光学对映体，这些物质就象人的左右手，立 体结构对称，左右相反，绝不能重合。其气味、味道以及作用都大相径庭；一方 有益，而另一方则有害。因此寻求和研究有利于对映体之一的合成方法，特别是 得到所需要的纯粹单一对映体的化学合成方法一不对称合成成为当前有机化学 研究的热点与前沿。 我们周围的世界是手性的，构成生命体系的生物大分子的大多数重要的构件 仅以一种对映形态存在。生命体系有极强的手性识别能力，不同构型的立体异构 体往往表现出极不相同的生理效能。例如药物的两个对映体以不同的方式参与作 用并导致不同的效果。生物体的酶和细胞表面受体是手性的，外消旋药物的两个 对映体在体内以不同的途径被吸收，活化或降解。这两种对映体可能有相等的药 理活性；或者一种可能是活性的，另一种可能是无活性的甚至有毒的，或者二者 可能有不同程度或不同种类的活性【2 1 。例如我们所熟悉的氯霉素，其中的卜对映 体具有杀菌作用，而l 一对映体却完全没有药效。有时一对对映体在体内可能具 有相反的作用。 任何物体都有它的镜象，一个有机分子的镜像也同人照镜子一样，在 镜子里会出现相应的镜象。把有机分子球棍模型放在镜子前，可以发现有 些分子的实物和镜像是可以重合的。例如：甲烷、乙烷等分子的模型与其 镜像，它们互为实物和镜像，具有对映关系。还有一些有机物，两个互为 实物与镜像关系的分子是不能重合的。例如：苯乙醇分子模型与其镜像是 不能重合的。我们把具有对映而不能重合的关系的两个分子，彼此互称为 对映异构体( e n a n t i o m e r ) i 孔。 2 1 2 平面偏振光和旋光性 1 2 。1 平面偏撅光 光是一种电磁波，并且是一种横波，即光波振动的方向与其前进的方 向垂直，而且是在无数个通过光传播方向的平面内振动的。但是当普通光 经过一个由人造的偏振片制成的透镜，或由方解石组成的n i c o l 棱镜( 一 种纯碳酸钙矿石) 时，一部分射线被挡住，只有振动方向与棱镜晶轴平行 的才能通过。这种通过棱镜后仅在一个平面上振动的光被称为平面偏振光 ( 简称偏振光) 。偏振光前进的方向与质点振动的方向所构成的平面称为 偏振面1 4 1 。普通光线和偏振光的差别是它们的这种偏振平面互相垂直，即 它们所含的光波的振动方向为相互垂直的关系【5 1 。 1 2 2 旋光性 许多有机化合物具有旋光性这一重要现象的发现，可以被认为是立体 化学的开始，而且旋光性的观测至今仍是研究立体化学不可缺少的重要手 段。根据对映体的概念：分子结构互为镜像但不能重合的两个化合物，当 不存在外部手性影响时，对映体就具有完全相同的物理和化学性质，但由 于彼此原子或原子团在空间排列上的取向不同，使得它们旋转偏振平面光 的方向相反，这个现象被称为光学活性，而且将能够使偏振光偏振平面旋转 的这种能力称为“旋光性”【岳1 0 l 。因此对映体也被称作光学对映体。它们 具有相反的光学活性：能使平面偏振光按照顺时针方向旋转的对映体称为 右旋体( d e x t f o i s o m e r ) ，记作( + ) 或d ：反之，能使平面偏振光按照逆时针 方向旋转的对映体称为左旋体( l c v o i s o m e r ) ，记作( ) 或l ； 2 3 旋光性性质产生的廉剐川 究竟什么样的分子呈现旋光性，什么样的分子不会呈现旋光性? 历史 上曾把不具有任何对称因素的分子称为不对称分子( a s y m m e t r y ) ；把含有 二重对称轴的分子称为非对称分子( d i s s y m m e t r y ) ，认为不对称和非对称 分子具有旋光性，而对称分子则无旋光性。但是随着人们对分子的对称性 问题的深入研究，人们逐渐认识到：并不是凡呈现旋光性的化合物，其分 子都不具有“对称因素”( e l e m e n to fs y m m e t e y ) ，也不是凡具有对称因素 的分子，其化合物一定不呈现旋光性。因此，1 9 6 6 年r s c a h n 和 c k i n g o l d 和v p r o l o g 三人仔细分析和讨论了这一问题，认为引起 旋光性的唯一原因仍然是l p a s t c n r 在1 8 6 0 年提出的“分子本身的结构 和镜像不能重合”，也即“一个化合物的分子如果与它的镜像不能相互重 叠，好像人的左右手的关系那样，那么此化合物一定具有旋光性”【1 0 l 。于 是，r s c a h n 等人在6 0 年代建议用“手性”( c h i r a i i t y ) 一词来表达 这种分子和其镜像不能相互重叠的立体形象的关系1 4 l “。既然如此，何不 将不对称和非对称分子一律称为手性分子( c h i r a l m o l c c u l e ) 呢? 因此，他 们建议把“分子本身和它的镜像不能重合的分子”定义为手性分子，并把 “不对称碳原予”改称为“手性碳原予” ( c h i r a lc a r b o na t o m ) ，“不对 称中心”称为“手性中心”c c h i r a lc e n t e r ) ，不具有旋光性的“对称分子” 则被称为“非手性分子”( a c h i r a lm o l e c u l e ) 等等【1 引。手性分子亦可定 义为有对映异构体的分子，或称分子具有手性征或手性( c h i r a l i t y ，来自 希腊文c h e i r “手” ) ，因为这一对映异构体就像人的左右手一样：是对 映的，又是不能重合的1 1 6 】( 可以用右手不能戴左手手套；左手不能戴右手 手套来说明左右手的不重合性) 。并且提出了规定手性碳原子绝对构型的 新方法一一r s 构型规定法。这样，手性分子呈现旋光性，而非手性分子 则不呈现旋光性。这种理论对于旋光性的宏观解释为：平面偏振光穿过尼 科尔( n i c 0 1 ) 棱镜时，左旋和右旋圆偏振光以不同的旋转方向穿过晶体， 其折射率不相等( 即两种光的传播速度不等) ，由此而导致旋光性【1 7 】。 2 4 旋光性物质的比麓光度 偏振光通过旋光性物质，振动方向偏转了n 角度，n 称为旋光度。面 对光线入射方向观察，使偏振光向右旋转者( 顺时针方向) 为右旋，以“+ ” 符号表示；使偏振光向左旋转者( 逆时针方向) 为左旋，以“一”符号 表示l l 引。旋光度的大小，也即偏振面改变的程度可用旋光仪来进行测定。 由旋光仪测得的旋光度，不仅与物质的结构有关，而且与测定的条件 有关，比如被测样品的浓度，盛放样品的管子的长度等。为了比较不同物 质的旋光性，必须规定溶液的浓度和盛放管的长度。通常把溶液的浓度规 4 定为1g m l - 1 ，盛液管的长度规定为ld m ，并把在这种条件下测得的旋光度 叫做比旋光度，一般用 【a1 d 。表示，即j 在单位厚度和单位浓度下的旋光 度。影响测量旋光度n 的数值的因素有：样品的本质、样品的厚度( 旋光 管的长度) 、样品的浓度、溶剂、温度和波长。a 与旋光管的长度l 和溶液 的浓度c 成正比，所以有： 【a 】d “= a l ( d m ) c ( g m l - 1 ) 【a 】”d ：温度为2 0 ，光源为钠光的d 线5 8 9 3 1 0 d o m 时的比旋光度； c ：纯液体的密度或溶液的浓度。 2 5 外界条件对旋光性的影响“町 众所周知，同一种光学活性化合物，其旋光性与测定时的条件，如温 度、浓度和溶剂等因素有关。在不同条件下，不仅旋光性数值可以改变， 旋光方向也可以改变。当然，并非所有光学活性化合物的旋光方向，都因 温度、浓度和溶剂的改变而改变【2 0 抛】。 ( 1 ) 温度对旋光性的影响 温度变化时，构象平衡体系中的高能构象随温度的升高而增加，低能 构象随温度的升高而降低。不同构象中的螺旋数目虽没有改变，但螺旋方 向发生了变化，因此导致旋光度的变化。在某一特定温度下，所有构象的 旋光度代数和为零时，该温度下化合物的总旋光度为零。若以旋光度为纵 坐标，温度为横坐标来作图，在这一特定温度下，旋光度将通过横坐标改 变旋光方向。这是温度影响旋光方向的主要原因。此外，温度的改变也会 使溶液的体积发生变化，同时也会引起溶液折射率的变化，这些因素都将 影响旋光度的大小变化1 2 3 埘j 。 ( 2 ) 浓度对旋光性的影响 对予在某一种溶剂中的任何光学活性化舍物，浓度的改变将直接影响 溶质与溶剂、溶质与溶质之间的弱化学作用。例如，改变氢键的形成方式、 缔合方式，改变溶质之间和溶质与溶剂之间的偶极引力及溶剂化效应等， 这些都会影响旋 x 分子具有较大的亲和力时，那么只要有一个( + ) 一分子进行结晶，则将有其 它的( + ) 一分子在其上生长。( ) 一分子的情况与( + ) 一分子的情形相同。于 是，将分别的结晶成为( + ) 一或( ) - 一对映体的晶体，即所谓的外消旋混合物。 ( 2 ) 外消旋化合物：当一个对映体的分予对其相反的对映体的分子比对其相 同种类的分子具有较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配 对，而形成在计量学意义上的真正的化合物。这一类型称为外消旋化合物 的化合物只存在于晶体中，它与其纯对映体的物理性质大致相同。( 3 ) 外消 旋固体溶液：在某些情况下，当一个外消旋体的相同的构型的分子之间和 相反构型的分子之问的亲和力相差甚小时，则此外消旋体所形成的固体， 其分子的排列是混乱的，于是得到的是外消旋固体溶液。它与其两个对映 体在许多方面的性质都是相同的。 同时，区别三种外消旋体的一个比较简单的方法就是利用它们的熔点 或溶解度图来加以区别【2 1 。 心。许多种类不同的潜手性酮对应选择还原成手性醇的不对称合成方法已 得到飞速发展，下面对各种还原方法及其新近的进展进行讨论。+ 2 2 1 使用手性改性氢化锅锂的不对称还原 氢化铝锂可以通过各种不同手性配体进行改性，而产生不同的手性还 原试剂。可供选择的手性配体有手性醇、手性胺、氨基醇等【3 2 1 。 c h c r n g 等【”j 制备了一种新的蒎烷类型具有氨基二胺结构的三齿配体， 并把它作为氢化铝锂的改性配体应用到潜手性酮的不对称还原中去，获得 了5 0 一9 0 e c 及8 3 一9 6 化学产率的相应产物。通过对不同的芳基或芳 基烯基甲基酮的反应进行研究，都获得较好的结果。化学反应式如下： o 表2 1 r 与e c i ( ) 的关系 1 曲2 - 11 n b e l a h s h i pb e t w nr 姐d e e ( ) 由以上实验结果可以看出：当苯环a 一位上接有吸电子集团时，使反 应的e e 值降低，供电子集团则使e e ( ) 值提高。 伊承烈等用天然廉价的l ，2 ，5 ，6 一二丙酮甘露醇及另些手性醇( s ) 一( + ) 一3 一甲基一2 一丁醇或( 1 r ，2 s ，5 r ) 一( 一) 一薄荷醇所产生的一氢络合物 用于还原苯乙酮和苯丙酮，取得1 1 6 1 卜4 4 4 的中等程度不对称产率的产 物【34 1 。 2 2 2 手性催化剂控制的不对称还原 2 2 2 1 手性嚼唑硼娩类俄化剂的应用 1 9 8 7 年，c o r e y 等在i t s u n o 等人1 3 5 l 的工作基础上，由s 2 ( 二苯基烃甲基) 吡咯烷和b h 3 t h f 反应制得相应的嗯唑硼烷( 0 x a z a b o r o l i d i n e ) 。它是 b h 3 t h f 还原潜手性酮的高效手性催化剂，能使反应生成预期构型的高 9 低温有利于提高反应的对应选择性，【k o h 】与【r h 】的浓度值比在6 一1 0 之 间可达到最佳e c ( ) 值。对不厨底物的影响研究结果表明，其e c ( ) 值在2 1 一9 6 之间。 2 2 2 4 手性金一络合物催化加氯不对称还原 r o u c o u x 等合成了一类氨基膦亚膦脂类型的双齿配体【5 0 1 ，典型结构如 下所示： p p h 2 把这些配体与【r h ( p p h 3 ) c 1 2 】反应得到手性铑的络合物，这些催化剂用 于苯乙酮的不对称还原时得到4 7 一9 6 c - e ( ) 值的相应还原产物。 2 2 2 5 使用含p 手性毫毫啉配体的铑倦化的硅氢化不对称还原 冲 2 ；p h 2 i p r 3 k ( 1 ) 1 m o l l 【r h ( p p h 3 ) a 】2 1 0 m o l ll - - _ - - - - - - - - - - - - - - - - - - ( 2 ) 1 m h am e o h2 h n e w m a n 等使用手性配体1 3 在铑催化剂条件下进行不对称硅氢化 ( 如上反应式所示) 1 5 1 】，所用还原剂为：p h 2 s i h 2 。在使用配体1 时，得 到4 8 e e ( ) 值得还原产物。使用配体2 时，光学产率为1 4 ，而配 体3 的光学产率为0 。这说明催化剂中p 原子对不对称诱导起着关键性作 用。l a n g e f m j 等改变配体1 中五元环上的甲基，并用不同取代基( 如： s p h ，s e p h 等) 取代一p p h 2 ，对1 的结构与上述反应的对应选择性进行研究， 结果同样揭示该配体中p 原子对不对称诱导的重要性。同时配体l 中五元 环上取代基体积增大，对映选择性也急剧性降低。例如：当取代基为甲基 佟 酶催化还原具有反应条件温和，操作简单，立体选择性高，适用范围 广的优点。刘红霞等用四种不同的面包酵母对苯乙酮及乙酰乙酸乙醣进行 还原【5 6 1 。结果对于苯乙酮得到了7 2 1 一8 4 5 c c ( ) 值的s 构型的产 物，而乙酰乙酸乙酯的还原得到了高达8 3 1 一9 8 8 c c ( ) 值的8 - 羟基丁酸乙酯。 2 3 镧备手性口一苯乙醇的意义 2 3 1 手性药物的概述 2 1 世纪无疑将是手性的世纪。我们周围的世晃是手性的，它是生物系 统的基本特征，是人类赖以生存的自然界的本质属性之一，生命现象中的化 学过程都是在高度的不对称的环境中进行的，构成有机体的物质大多都具 有一定空间构型【5 7 】。天然有机化学的研究成果表明，许多有重要应用价值 的天然有机物是光学活性的，也即是具有旋光性的。例如，河豚毒素 ( t c t r o d o t o x i n ) 是一种从河豚鱼肝脏中分离出来的极毒物质，在神经生理研 究中有重要的意义，其毒性与c 9 的立体构性有关：c 9 为s 构型( 天然得 到的化合物) 是极毒的，而c 9 为r 构型则毒性很小。许多中草药的有效 成份也是具有光学活性的。例如，从治疟中草药青蒿中分离出来的有效成 份青蒿素( q i n g h a o s u ) ，其中的主要成份也是光学活性的。在合成药物中， 许多近期的研究结果表明，含有手性中心的药物，其药效与分子的立体构 型有密切关系。往往一种立体异构体有药效，而它的镜像分子则药效很小， 甚至完全没有药效或具有相反的药效。在药理研究上，将活性最高的立体 异构体叫做e u t o m e r ，而活性最低的异构体称为d i s t o m c r ( 希腊语，c u = g o o d ，d i s = b a d ) 。在许多情况下，d i s t o m e r 不但本身没有药效，还会部 分抵消e u t o m e r 的药效，有时还会产生有毒的代谢产物或引起严重的副作 用。生物体内的手性环境，如酶、受体、抗体等与药物对映体的生物活性 密切相关。生物体的酶和细胞表面受体是手性的，外消旋药物的两个对映 异构体在体内以不同的途径被吸收、活化或降饵【5 8 l 。 药物对映体和它们的代谢物常常表现出不同的药理和药代特性，这两 种对映体可能有相等的药理活性，或者一种可能是活性的，而另一种可能 是无活性的甚至有毒的，或者二者可能有不同程度的或不同种类的活性 1 4 1 59 1 ，从而造成使用外消旋体药物可能导致错误的药代行为和作用模式的严 重后果。具体情况如下所述：( 1 ) 手性药物分子两种对映体的药理作用相 同，但药效差别很大。人们最熟悉的例子就是氯霉素，一种广谱抗生素治 疟药。只有d ( ) 异构体具有杀菌作用，而l ( - ) 异构体则完全没有药效。( 2 ) 两种对映体药效相反。d i s t o m e r 部分抵消e u t o m e r 的药效。巴比妥酸盐通 常用作催眠镇痛药，一般s ( ) 异构体具有抑制神经活动的作用，而r ( ) 异构体却有兴奋作用。( 3 ) d i s t o m e r 或其代谢产物有毒或引起严重的副作 用。一个典型的例子就是六十年代西方发生的严重的药物致畸事件，即反应 停( t h a l i d o m i d e ) 事件，经过对映体特异性研究发现，t h a i i d o m i d e 的s 异 构体及其体内的两个代谢产物具有很强的胚胎毒性和致畸作用，而r 异构 体则是安全有效的【】- 【6 2 】。( 4 ) 两种对映体具有完全不同的药理作用。最 典型的例子是p r o p r a n o l o l ，其s 异构体是一种治疗心脏病的药物，称为心 得安；而r 异构体却是一种避孕药【6 3 】。因此，自从1 8 4 8 年p a s t e u r 发现 酒石酸的光学异构现象以来，立体化学( s t e f e o c h e m i s t r y ) 和对映体选择性 ( e n a n t i o s e l c c t i v i t y ) 在药物开发和评价中的重要性逐步被人们认识，同 时人们越来越认识到外消旋药物中对映异构体的错误使用是一种严重的 药物污染，其毒副作用可能远比具有医药活性的对映异构体的疗效更大得 多。从上述的实例可以看出，含有手性中心的药物分子，其外消旋体与两 个分别的对映体在药效、药理作用、代谢物的性质等方面表现出很大的差 别。目前世界上研制出的新药含手性中心的越来越多。因此，药品的手性 问题是当今医药科学研究人员所面临的最重要的问题之一。鉴于有机分子 的主体结构与其生物化学活性有特殊的关系，1 9 9 2 年美国药品食品管理局 ( f d a ) 规定，今后凡研制就有不对称中心的药物，必须给出手性拆分的结 果，必须说明每个对映体的身份并测定其活性强度、质量、纯度和药效， 欧共体也采取了相应的措施。故开发手性合成技术生产光学纯药物已成为 国际制药工业的共识。手性药物也因而受到世界各国的越来越多的关注和 重视，并促使手性药物的合成在工业化过程中遵循市场经济的指导原则， 发展低成本、高药效的手性药物生产工艺f 6 射。 自九十年代以来，手性药物市场一直保持快速增长的态势。1 9 9 5 年 全球手性药物的销售额为5 5 7 亿美元，比1 9 9 4 年增长2 3 ，占世界药品 市场总额2 5 8 5 亿美元的2 2 ；1 9 9 6 年全球手性药物的销售额为7 2 9 亿美 元，增长3 0 9 ；1 9 9 8 年为9 9 4 亿美元，占世界药品市场总额3 3 5 0 亿美 元的3 0 ；1 9 9 9 年手性药物市场第一次超过一千亿美元，单一异构体药物 销售额达到1 1 5 0 亿美元，比1 9 9 8 年增长1 6 ，占世界药品市场3 6 0 0 亿 美元的3 2 份额。这是一个重要的里程碑。1 9 9 5 1 9 9 9 年的5 年内全球单 一异构体药物销售额翻了一番，占世界药品市场份额从1 5 到1 3 。而到了 2 0 0 3 年全球单一异构体药物销售额达到1 4 6 0 亿美元，并以8 的速度增长 【6 5 1 。另外，手性化合物还在功能材料领域，如液晶、非线性光学材料、导 电高分子等方面显示出诱人的前景。随着人们对手性分子的认识的不断的 深入，人们对单一手性物质的需求量也越来越大，对其纯度的要求也越来 越高。广阔的应用前景和巨大的市场发展推动了探索新的更有效的获得单 一手性化合物方法的研究，本论文的研究课题就是在这一背景下开展的。 2 3 2 课曩研究的内容 手性药物两个对映体可能产生不同的药效，如何得到单一的手性药 物，就成为世界各个研究机构关心的重点。其中一种重要的方法就是不对 称合成。本课题中所研究的光学纯手性苯乙醇，是一种在药物、农药、香 料等精细化工方面应用十分广泛的中间体。如果可以成功制造这种中间体， 将对医药、农药、香料等化学工业方面有着不可估量的推动作用。本课题 是以苯乙酮为原料，以甲酸钠为还原剂，在有贵金属催化剂存在的条件下 进行的水中不对称转移加氢还原的化学反应过程。所用催化剂为以对甲基 苯磺酰基修饰的乙二胺为配体和三苯基膦二氯化钌形成的络合物。本课题 探索温度、酸度及反应时间等因素对反应结果的影响。通过大量的单因素 实验和正交实验进行研究，以得到最佳的工艺参数，为后续禧出最佳的生 产工艺路线奠定基础。 2 3 3 研究的现实和社会意义 对于外消旋体药物来讲，由予两种对映体各有一半，等于有5 0 的 杂质，增加了药物的毒副作用。因此用单一对映体( 即手性药物) 供药成 为现代医药行业的一项迫切任务。自1 9 世纪f i s c h e r 开创不对称合成领域以 来，不对称反应技术得到迅速发展，一些手性技术在制药工业中也得到了广泛应 用。现行手性药物的制造途径主要有3 种：从天然产物中提取手性药物：拆 分法分离手性药物；不对称催化合成手性药物。目前应用最广的是不对称催化 合成法，即是利用手性技术来合成手性药物，它也是近期研究最多的单一手性化 合物的合成方法。传统的手性技术在社会发展的不同阶段对人类进步均作出了巨 大贡献，同时也推动了世界制药工业潮流的兴起。目前，不对称催化反应技术以 其立体选择性好，产率高的独特优势而备受有机合成工作者的青睐，成为2 0 世 纪最令人瞩目的研究领域，而不对称催化技术在制药工业的应用也成为一大热 点。本课题组通过对苯乙酮水中不对称转移加氢成手性醇过程的研究，实 现了将潜手性酮转化为光学纯醇的的工艺过程，并找到了最佳的工艺参 数，提出了一种新的工艺方法，此方法不仅可以提高生产厂家的经济效益， 而且可以提高药效，节省原料，减少污染，保护环境，造福人类。 第三章检测方法 本实验是以最终实验结果的光学异构体对映体过量值( e e 值) 和实验转 化率为评判指标的。所以对实验结果的测定是十分重要的。 3 1 产物o o ( ) 位的测定 c c ( ) 值即光学异构体的对映体过量值，是衡量手性化合物光学纯度的 指标。e c ( ) 值越大。则光学纯度越高。 对映体过量值可以用比旋光度的测定值与已知的最大比旋光度值之比求 得，即：c c ( ) = 【o 】d 一定【a 】d - 1 0 0 。已知r - ( + ) 一p h a 帕h m e 的最大旋 光度【a 】d 为+ 4 3 1 。，根据产物的【a 】尹测定值就可以计算出c c ( ) 值。 根据相关资料显示，由于实验产物中含有未反应的原料苯乙酮，这样会导 致【a 】尹的测定值偏大，引起较大的误差。因此，必须对实验结果以下图为标准 进行校正【“】，此图的函数关系式为y = o 1 8 1 7 x + 4 3 1 。 6 0 5 5 三5 0 4 5 4 0 o 苯乙酮的质量分数( ) 圈3 1 比旋光度与卜苯乙醇和苯乙酮含量的关系 f i g - 3 - 1t h e 糟l a t i o 地h i pb c t 啪e nt h ep e f c e n to fa c e t o p h e n o n e 姐d 【a 】 3 2 实验转化率的测定 将反应后的混合物用乙醚分三次萃取，合并萃取相，用m g s 0 4 干燥，然后 用旋转蒸发仪蒸发浓缩得到淡黄色油状物。将此得到的淡黄色油状物用气相色谱 进行检测，再由检测结果进行计算，即可得出该实验的转化率。 第四章实验部分 4 1 实验方案的确立 随着科技的发展和社会的进步，人们对药物的要求越来越高。众所周 知：手性药物两个对映体可能产生不同的药效，药物对殃体和它们的代谢 物常常表现出不同的药理和药代特性，这两种对映体可能有相等的药理活 性，或者一种可能是活性的，而另一种可能是无活性的甚至有毒的，或者 二者可能有不同程度的或不同种类的活性【5 9 1 ，从而造成使用外消旋体药物 可能导致错误的药代行为和作用模式的严重后果。具体情况如下所述：( 1 ) 手性药物分子两种对映体的药理作用相同，但药效差别很大。人们最熟悉 的例子就是氯霉素，一种广谱抗生索治疟药。只有d ( ) 异构体具有杀菌作 用，而l 一( - ) 异构体则完全没有药效。( 2 ) 两种对映体药效相反。d i s t o m e f 部分抵消e u t o m e r 的药效。巴比妥酸盐通常用作催眠镇痛药，一般s ( 一) 异构体具有抑制神经活动的作用，而r - ( ) 异构体却有兴奋作用。( 3 ) d i s t o m e r 或其代谢产物有毒或引起严重的副作用。一个典型的例子就是六 十年代西方发生的严重的药物致畸事件，即反应停( t h a l i d o m i d e ) 事件，经 过对映体特异性研究发现，t h a l i d o m i d e 的s 异构体及其体内的两个代谢 产物具有很强的胚胎毒性和致畸作用。而r 异构体则是安全有效的【4 0 l 【4 外。 如何得到单一的手性药物，就成为世晃各个研究机构关心的重点。其 中一种重要的方法就是不对称合成。本课题中所研究的光学纯手性苯乙 醇，是一种在药物、农药、香料等精细化工方面应用十分广泛的中间体。如果 可以成功制造这种中间体，将对医药、农药、香料等化学工业方面有着不 可估量的推动作用。本课题是以苯乙酮为原料，以甲酸钠为还原剂，在有 1 9 贵金属催化剂存在的条件下进行的水中不对称转移加氢还原的化学反应 过程。所用催化剂为以对甲基苯磺酰基修饰的乙二胺为配体和三苯基膦二 氯化钌形成的络合物，结构式如下： 4 2 实验所用试剂和仪嚣 4 2 1 苯乙酮的物理化学性质 苯乙酮又名乙酰苯，相对密度1 0 3 ( 2 0 2 0 ) ，熔点1 9 7 ，沸点2 0 1 7 ，微溶于水，易溶于乙醇和乙醚等有机溶剂。其结构式如下： 4 2 2 乙二胺的物理化学性质 乙二胺为无色粘稠的液体，有氨的气味，能与蒸汽一同挥发在空气中 发烟。相对密度为：o 8 9 9 4 ，熔点8 5 ，沸点1 1 7 1 ，溶于水和乙醇， 不溶于乙醚和苯( 有毒，易燃) 。其分子式为：h 2 n c h 2 c h 2 n h 2 。 4 2 3 乙醚的物理化学性质 乙醚为无色、可燃、易挥发的液体，有芳香味，相对密度0 7 1 4 ，沸 点3 4 5 ，难溶于水，易溶于乙醇和氯仿。乙醚的蒸汽与空气的混合物极 易爆炸，爆炸极限为：1 8 5 3 6 5 。其分子式为：h 5 c 2 o c 2 h 5 。 4 2 4 三乙胺的物理化学性质 三乙胺为无色易挥发的液体，有氨的气味，溶点1 1 4 7 ，沸点8 9 3 ，相对密度o 7 2 7 5 ( 2 0 4 0 ) 。溶于水和乙醇等有机溶剂，有碱性，和 无机酸能生成易溶于水的盐类。有鱼腥味，在空气中易发烟，能与醇醚混 溶( 有毒、易燃) ，分子量为1 0 1 1 9 。其分子式为：n ( c 2 h 5 ) 3 。 4 2 5 对甲基苯磺酰氯的物理化学性质 q 似 珊 附i 吡i 阡 眦n 儆l 。扩 对甲基苯磺酰氯为无色晶体，熔点6 9 ，沸点1 4 6 ，不溶于水，易 溶于乙醇和乙醚。其结构式为： 鸭c 4 2 6 二氯甲烷的物理化学性质 二氯甲烷为无色透明易挥发的液体，有类似乙醚的气味，相对密度 1 3 3 5 ( 1 5 4 ) ，熔点9 7 ，沸点4 0 1 ，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚。 与空气能形成爆炸性混合物，爆炸极限为：6 2 一1 5 ( 体积) 。二氯甲烷由 一氯甲烷经氯化后蒸馏而制的。主要用作代替易燃的石油醚和乙醚作为脂 肪和油的萃取剂，也用作制冷剂、灭火剂和麻醉剂。其分子式为：c h 2 c 1 2 。 4 2 7 实验所用仪器 d 一7 4 0 l 型电动搅拌器天津市华兴科学仪器厂 电热恒温水浴锅 北京化玻医疗器械有限公司 s h b 一循环水式多用真空泵 郑州长城科工贸有限公司 f a 2 0 0 4 电子天平 w z z 一1 s 数字式自动旋光仪 上海精科天平公司 上海精密科学仪器有限公司 r e 一5 2 旋转蒸发仪上海亚荣生化仪器厂 4 3 实验原理 本课题是以苯乙酮为原料，以甲酸钠为还原剂，在有贵金属催化剂存 在的条件下进行的水中不对称转移加氢还原的化学反应过程。所用催化剂 为以对甲基苯磺酰基修饰的乙二胺为配体和三苯基膦二氯化钌形成的化 合物。 根据文献报道【6 7 1 ，【r u c l 2 ( p p h 3 ) 3 】在溶液中极易发生如下所示的离解平 衡： 2 1 l 2 3 4 5 6 分别在不同的t s n h c h 2 c h 2 n h 2 用量下进行实验，实验结果见表4 - l 和图 4 1 。 表4 一ln n h c h 2 c h 2 n h 2 用量对比旋光度的影响 m 4 - 11 k a 畦锄s h i