药物促排卵及并发症.ppt

,药物促排卵及并发症,.,提纲,激素调节伴随着卵泡发育的始终下丘脑促性腺激素释放激素(GonadotropinReleasingHormone，GnRH)垂体促性腺激素(Gonadotropin)促卵泡激素(FollicleStimulatingHormane，FSH)黄体生成激素(LuteiningHormane，LH)催乳素(prolactin,PRL),卵泡生长发育的调控,分泌部位：下丘脑中央隆突弓状核GnRH神经细胞分泌特点：脉冲式分泌60-120一次脉冲GnRH对垂体的作用促进脑垂体前叶促性腺激素细胞合成和释放促性腺激素促进脑垂体前叶促性腺激素细胞GnRH受体的产生,GnRH,FSHFolliclestimulatinghormone促卵泡素LHLuteinizingHormone黄体生成激素分泌部位：垂体前叶的嗜碱性细胞分泌特点：脉冲式周期性分泌作用：促进卵泡生长发育，排卵和黄体形成,FSHLH,与垂体的解剖联系垂体门脉系统下丘脑中央隆突（第一微血管丛）垂GnRH体柄垂体前叶细胞周围第二微血管丛,下丘脑-垂体解剖联系,神经递质环境去甲肾上腺+多巴胺-五羟色胺-内啡肽-垂体促性腺激素反馈调节卵巢激素影响脉冲频率及幅度,GnRH分泌的调节因素,卵泡由卵母细胞和卵泡细胞组成,卵泡的生长发育,卵泡发育,成熟卵泡,卵泡从进入生长期(窦前卵泡)到排卵需85天,募集:一个卵泡进入到生长阶段65天选择:此阶段有5-26个2mm直径的卵泡被选择优势化:对Gn反应阈值最低的一个卵泡被选中成优势卵泡成熟:2mm直径的卵泡生长发育长到20mm,一个周期28-30天四个阶段卵泡期排卵期黄体期黄体-卵泡过渡期（黄体退化期）,卵巢周期性变化,卵泡期（folliclephase）特点10-14天一个卵泡发育成熟分期始基卵泡窦前卵泡窦腔卵泡排卵前卵泡变化组织形态学受体和酶系雌激素的合成,卵巢周期性变化,（1）组织形态学变化卵母细胞发育和透明带形成颗粒细胞增殖（单层复层）及卵泡腔形成卵泡内膜，外膜形成；内膜血管生成颗粒细胞与卵泡内膜间基底膜的形成卵泡腔形成,卵泡期变化,（2）卵泡膜细胞的受体和酶系卵泡膜含LH受体（较恒定）合成雄激素的酶系形成，活性（依赖于LH的作用）（P450scc,P45017,3羟甾脱氢酶）,卵泡期变化,（3）颗粒细胞受体颗粒细胞（GC）是FSH作用的特异靶细胞受体变化FSH受体（每一个颗粒细胞）呈几何级数，增加了GC对FSH的反应性LH受体形成和增加(GC对LH的反应系统形成）,卵泡期变化,（4）颗粒细胞酶系芳香化酶(合成雌激素的关键酶)胆固醇侧链裂解酶(P450scc)(合成孕酮的限速酶),卵泡期变化,（5）合成雌二醇(E2)及雌酮两种促性腺激素,作用于两种卵泡细胞协同产生雌激素E2合成量随卵泡发育的成熟而递增,排卵前达高峰(200pg/ml),卵泡期变化,排卵期变化（1）（ovulationphase）,排卵前卵泡外观形态,排卵期变化（2）排卵前卵泡,成熟卵泡产生雌激素在排卵前2436h达峰值（正反馈）垂体释放大量LH（LH排卵峰）FSH排卵峰颗粒细胞黄素化，产生少量孕酮（排卵前血P有一个小峰）,排卵期变化（3）排卵活动,LH、FSH排卵峰的作用刺激卵母细胞的减数分裂，（第一次减数分裂）P蛋白水解酶活性蛋白水解酶与前列腺素协同起到消化卵泡壁的作用,黄体期（1）(lutealphase)血体,卵泡排卵后，卵泡腔被血液充盈形成血体,黄体期（2）黄体形成,颗粒细胞（LH受体）卵泡膜间质细胞（LH受体）LH排卵峰黄素化（形态学）LH低脉冲分泌分泌孕酮、雌二醇（诱导激活孕酮合成的限速酶）排卵后P迅速增加，LH峰后第8天达高峰，该期卵泡生长受抑制,黄体期（3）黄体萎缩,发生在排卵后第11天后P溶黄体激素雌二醇（前列腺素）局部因子,卵巢周期（4）黄体卵泡迁移期,（从黄体萎缩到优势卵泡形成的过渡期）黄体萎缩导致E2和PE2和P对垂体FSH的抑制作用解除下丘脑GnRH脉冲分泌垂体分泌FSH,LH启动新的一批卵泡生长（卵泡募集）（新的卵巢周期开始）,卵巢激素对中枢的反馈调节卵泡期,卵泡发育E2分泌负反馈抑制垂体FSH分泌循环中FSH抑制垂体LH分泌循环中LH缓慢上升正反馈促进垂体FSH和LH合成和储存（促进垂体促性腺激素细胞膜上GnRH受体）,卵巢激素对中枢的反馈调节排卵期,排卵前卵泡（成熟卵泡）E2分泌（200pg/ml）正反馈促使垂体释放LH.FSH形成排卵前的LH峰P卵泡排卵,+,卵巢激素对中枢的反馈调节黄体期,黄体形成孕酮分泌逐渐增加。排卵后6-7天达峰值,负反馈抑制垂体FSH、LH的合成和分泌循环中LH,FSH未排卵的卵泡闭锁,卵巢激素对中枢的反馈调节黄体萎缩,孕酮分泌下降经前2-3天下降至（月经第23天开始）卵泡期水平,对中枢的负反馈抑制负反馈抑制解除FSH，LH促使新的一批卵泡发育（卵泡募集）,排卵障碍,定义:又称不排卵,是构成不孕的主要原因之一发生率:导致不孕近年有上升趋势,占女性不孕的25%-30%持续性不排卵有15%-25%稀发性不排卵占用%-10%黄素化卵泡不破裂综合症为3.5%-29%,排卵障碍的原因,1.H-P-O轴病理障碍:下丘脑功能障碍占38%垂体疾病占17%卵巢功能障碍占大约45%2.轴外其他内分泌腺疾病因素3.排卵障碍原因不同,处理的原则也不同,排卵障碍的诊断,1.BBT2.阴道脱落细胞3.宫颈黏液4.子宫内膜检查5.血性激素测定LHFSH值测定FSHLH过低提示丘脑-垂体功能障碍,二者都高提示卵巢功能障碍,LH高,FSH正常时高度怀疑PCOS,PRL25ug/ml提示高泌乳血症6.排卵试纸自我监测7.超声卵泡监测8.腹腔镜,排卵障碍的治疗,诱导排卵:目的就是诱导至少一个卵泡发育超排卵(控制超排卵):目的就是增加卵泡数目方法:使用外源性促性腺激素:HMG增加内源性FSH:克罗米酚(CC)药物和方法很多,疗效不一,促卵泡发育及排卵药物,雌激素孕激素抗雌激素:CC芳香化酶抑制剂:来曲唑促性腺激素:FSHHMGHCG促性腺激素释放激素:GnRH,GnRH-A中药,克罗米芬（ClomipheneCitrate,CC）,作用机制该药具有弱雌激素作用和抗雌激素作用作用部位主要在下丘脑：CC与E2与丘脑细胞浆内的E2-R结合形成受体复合物，促进GnRH、FSH、LH分泌，刺激卵泡发育。直接作用于卵巢：增加雄激素向雌激素的转化影响卵泡的发育。,CC适应证,有内源性雌激素活动的排卵障碍：I度闭经功能性子宫出血无排卵周期稀发排卵黄体功能不全H-P-O轴解剖的完整性及健全的正负反馈机制,CC用药,1.常规方案：D5CC50mg/d*5-100mg/d-150mg/d*6个周期D5CC25mg/d*5（PCOS）2.强化方案：适用于剂量递增至200mg/d仍无效者，两种方案：(1)250mg/d*8天，酌情加用HCG(2)起始剂量50mg/d，每5日递增剂量，25天一疗程，最后五天剂量为250mg/d，有奏效并妊娠的报道。3.连续法：CC50-200mg/d*10-15天，临床效果不佳。,调整CC剂量,服药后FSH分泌不足者，卵巢可无反应或虽有雌激素上升，但卵泡发育不良，未能成熟及夭折或黄体功能不健。此时可考虑递增剂量，每疗程递增50mg/d，最高剂量为200mg/d。,CC失败,停药后20天未排卵者临床类型1.卵泡发育未能启动或发育不良2.卵泡发育但LH排卵峰缺如而闭锁3.LUF（具重演性）,来曲唑(Letrozole),第三代口服的选择性非甾体类芳香化酶抑制剂阻断芳香化酶活性,降低雌激素合成,解除雌激素对垂体的负反馈,刺激FSH分泌增多,诱发卵泡生长发育与排卵不减少雌激素受体数量,也不对子宫内膜产生副作用,来曲唑用法,D3-D52.5mgqd*5天D3-D52.5mgqd*5天+FSH/HMG,促性腺激素(Gn)制剂,人绝经期促性腺激素(humanmenopausalgonadotropin,HMG)规格:75IU,150IU,(FSH:LH=1:1)纯化的FSH制剂(metrodin)FSH75IULH6.0cm放弃HCG,HMG+HCG适应证,1.CC无效的I度闭经2.II度闭经3.用CC排卵但不妊娠的病例4.BBT不上升即使有排卵,应用HMG可增加妊娠率5.人工受精,配子移植,体外受精时超促排卵治疗,HMG+HCG治疗程序,1.月经或撤退性出血的第五天HMG75IU-150IU/d肌注.超声波监测卵泡发育状态.卵泡大约每日增加2mm,卵泡达18mm-20mm时,肌注HCG5000IU-10000IU.2.通常在注药后36-48小时排卵3.于HCG给药当日或次日指导性生活或人工受精,GnRH药理作用,GnRH药理作用随剂量和给药方式不同,对垂体可有先兴奋后抑制的双向作用小剂量.间歇60分钟以上给药对垂体均为兴奋作用,称GnRH的升调节作用.用于促卵泡发育和诱发LH峰促排卵大剂量长期持续给药,造成垂体促性腺激素和GnRH-R的耗竭以及再合成的抑制,为降调节作用.,GnRH-A的药理作用,GnRH-A是一种GnRH的九肽诱导体,其半衰期长(约80分钟),与受体结合率也明显增强,其活性也比GnRH大100倍.适应症:1.1984年开始被用于IVF-ET的超促排卵治疗2.子宫内膜异位症3.子宫肌瘤4.性早熟5.前列腺癌,促排卵药物的并发症,多胎妊娠OHSS卵巢肿瘤,卵巢过度刺激综合症(OHSS)(OvarianHyperstimulationSyndrome),定义:是促排卵过程中常见的并发症,由于毛细血管透性增加,而引起血液浓缩血容量减少,少尿,腹水,胸水,电解质紊乱,高凝状态,肝功能损害,血栓形成,成人呼吸窘迫综合症,甚至死亡.,OHSS可能的发病原因,1.卵巢对促性腺激素反应过度,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,使肾素,血管紧张素IIIIII及其他转化酶活性增强2.前列腺素分泌增加3.促卵泡造成过多卵泡发育,雌激素水平过高4.淋巴细胞,巨噬细胞活性增强,产生IL等细胞因子增多,組安,5-羟色安分泌增加导致毛细血管通透性增加,OHSS的临床表现及分度,根据临床表现辅助检查可分轻,中,重三度：轻度:E2水平达150pg/ml以上,B超卵巢直径5cm,双侧卵巢卵泡数10个,可伴轻度腹胀,有的出现恶心,呕吐,腹泻等消化道症状。,OHSS的临床表现及分度,中度：E2水平达3000pg/ml以上；B超检查卵巢增大，直径6-12cm;出现腹水，总量不超过1500ml，自觉腹胀、腹痛,OHSS的临床表现及分度,重度：1、卵巢直径12cm2、在中度的基础上腹水增加，出现胸水，或出现血液浓缩，电解质紊乱，高凝状态3、肝肾功能损害等,OHSS的治疗,轻、中度OHSS：可严密随访，必要时对症治疗重度OHSS：需住院治疗卧床休息，密切观察防止液体向血管外渗漏：强的松、消炎痛扩容、保持胶体渗透压，防止液体渗出：低分子右旋糖、白蛋白、血浆、全血在扩容的基础上可以使用甘露醇、速尿利尿，保持每天尿量在500ml以上适当抽水：平均为3600ml/次，可反复放腹