（应用化学专业论文）两种拟肾上腺素药物中间体的合成研究.pdf

摘要 摘要 拟肾上腺素药物又称肾上腺素激动剂，是一类化学结构与肾上腺素( e ) 相似的 胺类药物，能产生与肾上腺素能神经兴奋相似的效应，又称拟交感作用药、拟交感 胺、儿茶酚胺。 苯乙醇胺类化合物是一类重要的医药中间体，是拟肾上腺素类药物肾上腺素、 去甲肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、苯福林等的共有结构。该类药物主要用于支气 管哮喘病，也可用于治疗心血管疾病等较多的功能，市场需求量很大。虽然该类药 物国内外已经有不少厂家生产。但是，这类药物的生产方法有工艺落后、收率低、 成本高、耗能大，污染多等缺点。因此对拟肾上腺素药物中间体的传统合成工艺进 行改进是很有必要的。 文献报道了关于拟肾上腺素药物合成的许多条路线，本文借鉴各种方法的先进 技术，设计了一条更适合工业化生产异丙肾上腺素的合成工艺，本工艺具有步骤少， 收率高，成本低的特点，即以邻苯二酚为原料，通过与氯乙酸、三氯氧磷的傅氏酰 基化反应，继而用异丙胺胺化，最后用硼氢化钾还原即得异丙。肾上腺素，反应总收 率可达到4 4 ，同时通过熔点测定、液相色谱、核磁共振等分析方法，对产物进行 了表征。 在傅氏酰基化反应中，分别考察了反应物料配比、反应时间、反应温度等对产 率的影响，得出的较佳合成工艺为：反应物料配比邻苯二酚、氯乙酸、三氯氧磷摩 尔比1 ：1 0 5 ：o 6 5 ，反应温度5 5 ，反应时间6 h ，最终酰化产率达到6 8 6 。在胺 化反应中，分别考察了反应物料配比、反应时间、反应温度、反应溶剂对产率的影 响，得出的较佳合成工艺为：反应物料配比2 氯1 ( 3 ，4 二羟基苯基) 乙酮、异丙胺摩 尔比1 ：2 ，反应温度4 7 ，反应时间9 h ，反应溶剂无水乙醇，最终胺化产率达到 7 1 2 。在还原反应中，用硼氢化钾还原法代替了传统的催化氢化还原法，缓和了还 原反应条件，分别考察了反应物料配比、反应温度、反应时间、反应溶剂对产率的 影响，得出的较佳合成工艺为：反应物料配比2 异丙胺基1 ( 3 ，4 二羟基苯基) 乙酮、 硼氢化钾摩尔比1 ：1 5 ，反应温度1 5 ，反应时间2 h ，反应溶剂水，最终还原产率 达到9 0 1 。 另外，利用类似的工艺合成了辛弗林，即以苯酚为原料，通过与氯乙酰氯进行 酰化反应( 收率9 0 o ) ，继而用甲胺醇溶液胺化( 收率7 5 o ) ，最后用硼氢化钾还 原( 收率9 0 4 ) ，反应总收率达到6 1 。 关键词拟肾上腺素药物；苯乙醇胺；异丙肾上腺素：辛弗林：硼氢化钾 河北科技大学硕十学位论文 a b s t r a c t a d r e n e r g i cd r u g sw e r er e f e r r e da sa d r e n e r g i ca g o n i s t ，w h i c hw e r es i m i l a rw i t h e p i n e p h r i n ei nt h ec h e m i c a ls t r u c t u r e t h e yc a u s e dab i o l o g i c a lr e s p o n s es i m i l a rt ot h e a c t i v a t i o no ft h e s y m p a t h e t i c n e r v o u s s y s t e m t h e y w e r ea l s or e f e r r e dt oa s s y m p a t h o m i m e t i c s ，b e c a u s et h e ym i m i c e dt h es t i m u l a t i o no ft h es y m p a t h e t i cn e r v o u s s y s t e m t h e p h e n y l e t h a n o l a m i n ec o m p o u n d sw e r eak i n do fi m p o r t a n tm e d i c i n e i n t e r m e d i a t e s ，t h e yh a dt h es a m es t r u c t u r eo fa d r e n e r g i ca g e n t s ，f o re x a m p l ea d r e n a l i n e ， n o r a d r e n a l i n e ，i s o p r o t e r e n o lh y d r o c h l o r i d ea n dp h e n y l e p h i r i n e t h i sk i n do fm e d i c i n ew a s m a i n l yu s e di nt h eb r o n c h i a la s t h m aa n dc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e sa n ds oo n ，t h e r e f o r et h e m a r k e td e m a n dw a sv e r yb i g a l t h o u g ht h i sk i n do fm e d i c i n eh a db e e np r o d u c e di nm a n y d o m e s t i ca n df o r e i g nf a c t o r i e s ，t h ep r o d u c t i o nm e t h o dh a dm a n ys h o r t c o m i n g s f o r e x a m p l el o wy i e l d ，h i g hc o s t ，e n e r g yc o n s u m p t i o n ，m o r ep o l l u t i o na n ds oo n t h e r e f o r ei t w a s n e c e s s a r yt oi m p r o v et h et r a d i t i o n a ls y n t h e s i sc r a f to ft h ea d r e n e r g i ca g e n t s m a n y m e t h o d sf o r t h es y n t h e s i so fa d r e n e r g i ca g e n t sw e r er e p o r t e di nd o c u m e n t s i n t h ep r e s e n tp a p e r , t h ea d v a n t a g e sa n dd i s a d v a n t a g e si nt h o s em e t h o d sw e r er e v i e w e di n d e t a i l sa n das u i t a b l ep r o c e d u r ef o rt h ei n d u s t r i a lp r o d u c t i o no fi s o p r e n a l i n ew a s d e s i g n e d a n di n v e s t i g a t e d ，w h i c hh a dt h ef e a t u r e so ff e w e rs t e p s ，h i g h e ry i e l d ，l o wc o s t i nt h i s p r o c e s so - d i h y d r o x y b e n z e n er e a c t e dw i t hc h l o r o a c e t i ca c i d ea n dp h o s p h o r u so x y c h l o r i d e v i af r i e d e l c r a f t sr e a c t i o n ，f o l l o w e db yt h ea m i n a t i o nr e a c t i o nt h r o u g hi s o p r o p y l a m i n e a n dt h e nr e a c t e dw i t hp o t a s s i u mb o r o h y d r i d eb yr e d u c t i o nr e a c t i o n ，t h et o t a l y i e l dw a s 4 4 m e a n w h i l et h ep r o d u c tw a sc h a r a c t e r i z e db ym e a n so f m e l t i n gp o i n td e t e c t o r , h p l c ，n m r f a c t o r ss u c ha sr e a c t a n t a m o u n t ，r e a c t i o nt i m e ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei nt h e f r i e d e l c r a f t sr e a c t i o nw e r es t u d i e db yi n f l u e n c eo ft h er e a c t i o ny i e l d t h eo p t i m a l c o n d i t i o nw a st h a tt h em o lr a t i oo f o - d i h y d r o x y b e n z e n e ，c h l o r o a c e t i ca c i d ea n d p h o s p h o r u so x y c h l o r i d ew a s1 ：1 0 5 ：o 6 5 ，r e a c t e da t5 5 。cf o r6h o u r s ，t h ey i e l dw a s 6 8 6 f a c t o r ss u c ha sr e a c t a n ta m o u n t ，r e a c t i o nt i m e ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dr e a c t i o n a g e n ti nt h ea m i n a t i o nr e a c t i o nw e r es t u d i e db yi n f l u e n c eo ft h er e a c t i o ny i e l d t h e o p t i m a lc o n d i t i o nw a st h a tt h em o lr a t i oo f2 - c h l o r o - 1 一( 3 ，4 一d i h y d r o x y h e n y l ) 一e t h a n o n e a n di s o p r o p y l a m i n ew a s1 ：2 ，r e a c t e da t4 7 。cf o r9h o u r si nt h ea b s o l u t ee t h y la l c o h o l ， t h ey i e l dw a s7 1 2 i nt h er e d u c t i o nr e a c t i o n ，t h et r a d i t i o n a lc a t a l v 。t i ch y d r o g e n a t i o nw a s 摘要 r e p l a c e db yh y d r o b o r a t i o np r o c e s s ，s ot h er e d u c t i o nc o n d i t i o nw a s r e l a x e d f a c t o r ss u c h a sr e a c t a n ta m o u n t ，r e a c t i o nt i m e ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dr e a c t i o na g e n ti nt h e r e d u c t i o nr e a c t i o nw e r es t u d i e db yi n f l u e n c eo ft h er e a c t i o ny i e l d t h eo p t i m a lc o n d i t i o n w a st h a tt h em o lr a t i oo f2 - i p r o p y l a m i n o 一1 - ( 3 ，4 d i h y d r o x y h e n y l ) - e t h a n o n ea n d p o t a s s i u mb o r o h y d r i d ew a s1 ：1 5 ，r e a c t e da t 1 5 cf o r2h o u r si nw a t e r t h ey i e l dw a s 9 0 1 i na d d i t i o n ，s y n e p h r i n ew a ss y n t h e s i z e du s i n gt h es i m i l a rm e t h o df o rt h ep r e p a r a t i o n o fi s o p r e n a l i n e ，i nt h i s p r o c e s sp h e n o l r e a c t e dw i t h c h l o r o a c e t y l c h l o r i d ev i a f r i e d e l - c r a f t sr e a c t i o n ( y i e l d s9 0 o ) ，f o l l o w e db yt h ea m i n a t i o nr e a c t i o nt h r o u g h m e t h y l a m i n ei ne t h a n o l ( y i e l d s7 5 0 ) a n dt h e nr e a c t e dw i t hp o t a s s i u mb o r o h y d r i d ei n m e t h a n o lb yr e d u c t i o nr e a c t i o n ( y i e l d s9 0 4 ) ，t h et o t a ly i e l dw a s61 0 k e yw o r d sa d r e n e r g i ca g e n t s ；p h e n y l e t h a n o l a m i n e ；i s o p r e n a l i n e ；s y n e p h r i n e ；p o t a s s i u m b o r o h y d r i d e 1 1 1 河北科技大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工 作所取得的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方 式标明。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发 表或撰写过的作品或成果。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 千姿敞 指导教师签名： 爹接通 劬9 年f 月ie 同珈年s 月“同 ；- - i ；i l 科技大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权河北科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 口保密，在一年解密后适用本授权书。 本学位论文属于 酶保密。 ( 请在以上方框内打“，”) 学位论文作者签名：联教 指导教师签名： h p 年j 月f fr砌，年岁月形同 第1 章绪论 第1 章绪论 1 1 课题背景 机体的肾上腺素能神经具有重要的生理功能，它能调节人体的血压、心率、心 力、胃肠运动及支气管平滑肌张力，它是通过神经末梢释放的去甲肾上腺素激活肾 上腺素受体，导致兴奋作用。拟肾上腺素药物即具有与其相似的作用，目前应用的 拟肾上腺素药已达数十种，化学结构类型主要为苯乙醇胺类化合物。该类药物主要 用于支气管哮喘病，也可用于治疗心血管疾病等较多的功能，市场需求量很大。虽 然该类药物国内外已经有不少厂家生产，但是这类药物的生产方法工艺落后、收率 低、成本高、耗能大、污染多。因此对拟肾上腺素药物中间体的传统合成工艺进行 改进是很有必要的。 1 2 拟肾上腺素药物概述 1 2 1 拟肾上腺素药物的定义 拟肾上腺素药是指一类与肾上腺素能神经兴奋时有相似作用的药物，也称拟交 感作用药。又因其化学结构中多含有氨基，所以亦称拟交感胺。根据拟肾上腺素药 物对激活肾上腺素能神经系统的机制不同，可将其分为直接作用药、间接作用药和 混合作用药三类。直接作用药是通过药物与受体结合，直接兴奋受体而发挥作用； 间接作用药是药物本身不直接与肾上腺素受体反应，但能促进肾上腺素能神经末梢 释放递质，即增加受体部位去甲肾上腺素浓度而发挥作用；混合作用药是一类兼有 直接和间接作用的药物。 1 2 2 肾上腺素受体分类 肾上腺素受体按其对递质或对拟肾上腺素药反应性不同，分为a 和两种类型。 它们又可进一步分为a ，、a 2 、户- 、夕2 受体等几种亚型2 1 。 a ，受体主要存在于突触后膜，分布在大多数由神经支配的血管平滑肌、扩瞳肌、 毛发运动平滑肌和心脏的效应细胞上。a 1 受体激动时，引起平滑肌收缩。主要表现 为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，外周阻力增大。血压上升，瞳孔收缩，毛发竖立， 心肌收缩力增强等。 a 2 受体主要存在于突触前膜，也存在于中枢神经系统突触后膜、血小板、，。肾上 腺素能和胆碱能神经术梢，某些非神经支配的血管平滑肌和脂肪细胞上。a ：受体激 动时，抑制递质去甲肾上腺素的释放。中枢突触后膜a ! 受体兴奋可降低血压。 其它组织上a ：受体兴奋，可表现为血小板聚集，抑制非神经支配的血管平滑肌收缩、 河北科技大学硕十学位论文 抑制脂肪分解等。 声1 受体主要分布在心脏和脂肪细胞上。肛1 受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率 加快，从而增加心排血量，血压升高，并可使胃肠道平滑肌松弛，加强脂肪分解。 2 受体主要存在于呼吸道、子宫和血管平滑肌、骨骼肌和肝脏效应细胞上。p 2 受体兴奋时，支气管、子宫和血管平滑肌松弛，促进骨骼肌对钾离子的摄取和加强 糖原分解。 1 2 3 拟肾上腺素药物应用 1 2 3 1 拟肾上腺素药与心力衰竭 心力衰竭时心肌内去甲肾上腺素的合成，从血中吸收与结合能力虽发生严重障 碍，但衰竭的心脏对外来的去甲肾上腺素反应却异常敏感。血中去甲肾上腺素一旦 增加，心收缩力即明显增强。因此心脏手术，心肌梗塞或其它原因造成的严重心力 衰竭，心源性休克，去甲肾上腺素在维持心血管功能上，起着积极作用。但分布于 心脏的主要受体是口，而a 受体多分布于外周血管，后者可受去甲肾上腺素的作用而 收缩，使其末梢阻力增大，因而造成心排血量下降。如此时又不恰当地使用具有心 脏抑制作用药，就可能加重心力衰竭或心源性休克。术中维持循环功能的因素很多， 儿茶酚胺的多少仅是重要因素之一。降压药、麻醉、出血、创伤均可诱发低血压， 严重时反过来兴奋交感神经和。肾上腺髓质，释放大量儿茶酚胺，试图保持代偿稳定。 肾上腺素对a 、声受体都有兴奋作用，短期少量应用时肛受体兴奋占优势，令心 收缩力增强，心率加快，传导加速，而末梢阻力未必明显增大，所以心跳骤停的急 救，目前多倾向首选肾上腺素。但短期大量使用后，口兴奋转为优势，末梢阻力上升， 心排血量下降，血压反而不易维持。 异丙肾上腺素是肛受体兴奋药，有利于心排血量增加和改善末梢循环，在血容 量不低时应用适当，可提高收缩压、增宽脉压，但循环衰竭严重时，单用异丙肾上 腺素效果不甚好或难以持久。其缺点是明显增加心率并提高心肌的应激性，使心肌 氧耗增加，于心律失常更不相宜。术后急性心衰或发生心源性休克，不能提高血压 和改善冠状循环，因而没有很大使用价值。如果诱发心律失常反而有害，所以临床 处理心衰单独使用异丙肾上腺素的情况不多。 阿拉明即间羟胺，对a 受体有强兴奋作用，主要通过体内释放去甲肾上腺素而 起作用，升压效果与去甲肾上腺素相近，不易引起严重心律失常。因它使末梢血管 阻力上升，故最好与异丙肾上腺素或多巴胺合用。长期给药使体内儿茶酚胺储备明 显减少，常需加用或改用去甲肾上腺素【3j 。 1 2 3 2 肾上腺素药与休克 a 受体血管收缩作用最强是在肾脏、其次是皮肤和肠系膜动脉床。口受体的血管 扩张作用最强在骨骼肌和，山肌，对肠系膜及脾床稍有作用，其他部位则几乎无效， ， 第1 章绪论 脑血流较其它任何脏器受药物影响少。出血性休克时，血流经骨骼肌仅略有减少， 而比占心输出量的比例较正常情况的1 5 高，用药往往不能使已处最大收缩限度的 血管床作进一步收缩，而其强心作用则有利于抗休克。肾上腺素具有升高血压最强 作用，去甲肾上腺素包括阿拉明可增加心输出，新福林，美速克新命则减少心输出。 恢压敏主要作用在于增加心收缩力而减少周围血管收缩，恰与新福林、美速克新命 相反。后两者用于对抗高位腰麻或硬膜外麻醉造成的急骤低血压。恢压敏升压主要 是由于心输出量增加，而甲氧胺升压几乎纯是血管收缩作用。后者增加心负荷，对 老年心脏病不利。新福林则与甲氧胺不同，具有轻微心脏兴奋作用，在注射阿托品 后不影响心输出。而甲氧胺则使心输出减少。麻黄素能同时兴奋心脏和收缩周围血 管，以心脏作用为主，心率增快，输出增加。从理论上讲，对交感神经阻断发生的 硬膜外或腰麻低血压，麻黄素是适应良药。但并不能保证可靠升压，因有快速耐药 的情况。大量应用可以阻断儿茶酚胺的摄取，并且抑制口受体的作用。小剂量去甲 肾上腺素及阿拉明对心张力有改善，于出血休克后不使伤病员血压偏高，维持其平 时血压水平2 1 3 左右，特别对老年心、脑等生命中枢灌注甚为重要【3 】。 1 2 3 3肾上腺素药与哮喘 就哮喘而言，治疗以肾上腺能有力的p 受体作用为宜。具有a 及p 两者作用的 药物，用于哮喘可能引起心律不齐及高血压等副作用，甚至合并症。异丙肾上腺素 常以0 1 加5 m g 稀释后雾化吸入作为治哮喘之用。麻黄素的支气管扩张作用，被认为 主要是因交感神经末梢释放去甲肾上腺素，小剂量不易出现耐药，当剂量愈大释放 去甲肾上腺素越多，抗药性也越有可能产生，反而不利【3 】。 1 3 苯乙醇胺类药物的概述 1 3 1肾上腺素 肾上腺素化学名为r 4 【2 ( 甲胺基) 1 羟基乙基】1 ，2 苯二酚，又名副肾碱( 图 1 1 ) ，本品是最早发现的肾上腺能激动剂，是内源性的神经递质。可以激动肾上腺素 能a 、口受体，在不同组织器官表现出不同的效应，能够对心脏、血管和血压产生兴 奋作用。同时能够舒张支气管平滑肌，除尽糖原分解。临床用于一i , i i i 骤停、过敏性 休克、支气管哮喘等1 4 】。 o h h o o h n ，c h 3 h 图i - i 肾上腺素 f i g 1 1 a d r e n a l i n e 3 河北科技大学硕十学位论文 1 3 2 去甲肾上腺素 去甲肾上腺素，临床应用时一般以重酒石酸成盐，化学名为( r ) - 4 - ( 2 - 氨基1 羟基 乙基) 1 ，2 苯二酚，商品名为正肾素( 图1 2 ) 。本品使神经末梢释放递质，兴奋a 受 体，引起小动脉、小静脉收缩，外周阻力增高，血压上升。收缩血管作用比肾上腺 素略强，舒张作用不明显，兴奋心脏及抑制平滑肌的作用比肾上腺素弱。临床用于 神经源性、心源性、感染等引起的休克。局部用于胃粘膜出血、毛细血管出血掣引。 o h h o h n h 2 图1 - 2 去甲肾上腺素 f i g 1 - 2n o r e p i n e p h r i n e 1 3 3 异丙肾上腺素 异丙肾上腺素化学名为4 【( 2 异丙氨基1 羟基) 乙基】1 ，2 苯二酚，商品名为喘息 定( 图1 3 ) 。本品直接兴奋a 卜夕2 受体，有强心、扩张外周血管和支气管作用。其松弛 器官平滑肌和缓解支气管痉挛的作用约为肾上腺素的十倍，增强心肌收缩力，加快 心率和加速传导的作用也较强，临床适用于支气管哮喘发作。也适用于慢性肺气肿。 对肾上腺素无效的患者也往往有效，对伴有高血压的患者也有效。由于口服被胃肠 道破坏，注射对心脏兴奋的副作用较大，故治疗哮喘多采用喷雾吸入或吞服。喷雾 吸入可于五分钟达最大效应。还用于低排高阻型休克，心源性休克，房室传导阻滞， 心性脑缺氧综合症及心脏骤停等1 6 j 。 o h h o h 义 h 图1 3 异丙肾上腺素 f i g 1 3i s o p r e n a l i n e 1 3 4 辛弗林 辛弗林化学名为口【( 甲氨基) 甲基】4 一羟基苯甲醇( 图1 - 4 ) ，辛弗林属于生物碱中的 麻黄碱类，分子结构中同时存在酚羟基和氨基，因此辛弗林具有两性性质，与酸碱 均能结合成卦。游离的辛弗林易溶于有机溶剂，难溶于水；其酸式盐和碱式盐则易 溶于水，难溶于有机溶剂；在强酸、强碱离子交换树脂层析分离时辛弗林易发生消 ：4 第1 章绪论 旋化作用。辛弗林临床用于治疗支气管哮喘，手术和麻醉时低血压、虚脱及休克、 体位性低血压等。近年来，研究发现辛弗林可氧化脂肪，作用温和，无副作用，因 此成为一些减肥药物的有效成分，在治疗因肥胖引起的轻度和中度抑郁症也显示了 良好的疗效。随着研究的深入，辛弗林的应用领域逐渐广阔，在食品、饮料等保健 行业也显示了极大的应用潜力用。 厂= = 厂n 、h 飞撬h c h 3 图1 - 4 辛弗林 f 谵1 - 4s y n c p h r i n c 1 3 5 去氧肾上腺素 去氧肾上腺素化学名为( r ) - ( - ) - a 【( 甲氨基) 甲基】- 3 羟基苯甲醇，商品名为苯福林 ( 图1 5 ) 。本品选择性地直接作用于口1 受体，具有收缩血管，升高血压的作用1 8 1 。但 其化学结构不属于儿茶酚衍生物，故不被儿茶酚o 甲基转移酶( c o m t ) 所代谢，其 作用时间l i j d 茶酚类药物长得多，可口服。由于它们的升压作用中等，并不增加心 输出量，用于抗休克无突出优点。去氧肾上腺素可兴奋虹膜瞳孔扩大肌引起散瞳， 不松弛睫状肌，不会影响晶体凸度，用于散瞳检查眼底。 h n h c h 3 图1 5 苯福林 f i g 1 5p h e n y l e p h i r i n e 1 4 苯乙醇胺类化合物的合成方法概述 苯乙醇胺类药物在合成药物中占有重要的地位，本课题拟合成的两种拟肾上腺 素药物中间体亦为苯乙醇胺类，因此我们有必要对国内外报道的苯乙醇胺类药物的 合成方法进行概述。 1 4 1 儿茶酚苯乙醇胺类化合物的合成方法 1 4 1 1酶法 儿茶酚苯乙醇胺类化合物诸如多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素最初以酪氨酸 为原料通过酪氨酸羟化酶生成3 ，4 二羟基苯丙氨酸，3 ，4 二羟基苯丙氨酸通过l 广脱 羧酶作用脱去羧基形成多巴胺，多巴胺进一步通过多巴胺羟化酶羟基化得到去甲 肾上腺素，最后通过苯乙醇胺n 转甲基酶甲基化合成肾上腺素| 9 】。该方法为生物合 5 河北科技大学硕十学位论文 成方法，其反应方程式为： h 。h 2 n 砥o h h 。h 心o h n 2 n o h h 乏y 眦h 。s ”h 。伊b h 。矿 一h 奴一h 。孰弋 图1 - 6 酶法合成儿茶酚胺 f i g 1 6 t h es y n t h e s i so fc a t e c h o l a m i n eb ye n z y m e 1 4 1 2 氯乙酰化法 肾上腺素合成将邻苯二酚在三氯氧磷存在下与氯乙酸反应生成2 氯3 ，4 二羟基 苯乙酮，再经甲胺胺化、成盐，钯炭催化氢化得肾上腺素【1 0 1 。 o h 。h c i c p h 。2 c c i o 。o h h 。议c p o c l 3一 u面c h 3 n h 万2h o 屯k 洲 一氐 ? h c h 3 c h 2 0 h - b h 。k h 。文以删 图1 7氯乙酰化法合成儿茶酚胺 f i g 1 7 t h es y n t h e s i so fc a t e c h o l a m i n ef r o mc h l o r o a c e t y lc h l o r i d e 这条合成路线步骤简短，原料易得，但是，考虑到还原反应中使用催化氢化， 反应要求高温高压，且氢气的量过多会引起还原反应进一步进行，尤其对于芳香醛 酮的氢化还原，如果用钯炭为催化剂，往往加氢成醇后进一步氢解为烃。 1 4 1 3氢氰酸法 去甲肾上腺素合成以3 ，4 二羟基苯甲醛为原料先与氢氰酸发生亲核加成反应， 生成氰醇，再还原生成去甲肾上腺素i l 。 h 。斟h h q，n h o 减，h h 。之k m 2“h 上引h n h 2 图1 - 8 氢氰酸法合成儿茶酚胺 f i g 1 8 t h es y n t h e s i so fc a t e c h o l a m i n ef r o mh y d r o c y a n i ca c i d 此方法3 ，4 二羟基苯甲醛与氢氰酸反应，避免了羰基的还原，但反应中不可避 6 第1 章绪论 免发生羟基的脱水反应，形成烯胺，而且原料氢氰酸挥发性大，有剧毒，使用不方 便。 1 4 1 4 硝基甲烷法 去甲肾上腺素合成以3 ，4 二乙酰氧基苯甲醛与硝基甲烷缩合生成( 3 ，4 二乙酰氧 基苯基) 2 硝基乙醇，然后硝基还原，产物再水解生成去甲肾上腺素【1 2 1 。 o o o ： o o i i c h f o 羧酸 酯 酰胺，酰卤中多为酰氯和酰溴。但是由于上面提到 羟基活化苯环的因素，本酰化反应中邻苯二酚的活性很高，没有采用催化剂，因此 选择了活性相对较强的氯乙酰氯做酰化剂，从而提高反应的活性。其中氯乙酰氯是 由氯乙酸和三氯氧磷反应生成的。 ( 3 ) 催化剂的影响 f r i e d e l c r a f t s 酰化反应常用的催化剂为灿c 1 3 、b f 3 、s n c h 、 z n c l 2 等l e w i s 酸或h f 、h c l 、h 2 s 0 4 、h 3 8 0 3 、h c l 0 4 、c f 3 c o o h 、甲磺酸、三氟 甲磺酸及多聚磷酸( p p a ) 等质子酸。一般以酰氯和酸酐为酰化剂时多选用l e w i s 酸， 以羧酸为酰化剂时则多选用质子酸为催化剂。l e w i s 酸的催化作用一般强于质子酸， 各种催化剂的强弱程度往往因具体反应条件不同而异。l e w i s 酸中以无水三氯化铝及 三溴化铝最为常用，但对于某些易于分解破坏的芳杂环，如呋哺、噻吩、毗咯等的 酰化以选用活性较小的b f 3 、b b r 3 或s n c l 4 等弱催化剂为宜。 ( 4 ) 溶剂的影响溶剂对f r i e d e l c r a f t s 反应影响甚大，不仅可影响收率而且对 酰基引入的位置也有影响，例如用邻苯二甲酸酐对萘进行酰化时，以苯为溶剂总收 率可达8 7 9 1 ，用硝基苯则下降到2 8 ，用c s 2 则仅1 5 1 8 ，酰化反应中常用溶 剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等。 2 2 1 3 2 氯1 ( 3 ，4 二羟基苯基) 乙酮合成方法的选择 邻苯二酚与氯乙酸在三氯氧磷存在下的反应实质上是f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应， 在芳香核上引入酰基制取芳酮。在本反应中，酰化剂并不是原料氯乙酸，而是由氯 乙酸与三氯氧磷反应生成的氯乙酰氯，由于邻苯二酚中两个强供电子基团羟基的存 在，使得苯环的电子云密度较高，且选择较强的氯乙酰氯作酰化试剂，极易发生 f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应，因此不需要加入常用的路易斯酸催化剂三氯化铝。其酰 1 9 河北科技大学硕士学位论文 化反应机理如下： h o c l h o o 图2 3 酰化反应机理 f i g 2 - 3 t h em e c h a n i s mo fa c y l a t i o nr e a c t i o n c 1 h c i 十 2 2 1 4 酰化反应条件的优化 ( 1 ) 加料顺序的影响不同的加料方法，反应器内的物料配比不同，会导致反 应的主方向也不同。为了提高主反应的收率，应该提高氯乙酰氯的相对量，这样可 以减少酯化副反应的发生，而副反应发生后，在三氯氧磷水解时也会将酯