（有机化学专业论文）氮杂环丙烷化合物的若干开环反应研究.pdf

摘要 本论文主要研究了氮杂环丙烷化合物的若干转化反应，侧重于有机小分子催 化下各类亲核试剂对之的开环反应研究。 首先，我们研究了有机小分子催化下不同亲核试剂，如硫酚，胺等与氮杂环 丙烷纯合物的开环反应。在亲核试削对氮杂环丙烷开环反应的研究中，我们发现 三级胺能作为一种有机催化剂，有效催化此类反应的进行，经过实验的探索和研 究，我们发现在各种三绂胺中，d a b c o 最优。与以往的报道比较，d a b c o 作 为催化裁，反应时嘲大大缩短，催化热的量也减，j 、到5t 0 0 1 ，催化涟性和效率 也大大提高，而且此反应操作简单，条件温和，无需无水无氧的复杂操作。我们 对此反应的机理进行了初步探讨，认为这是一个三级胺引发的反应。随后，我们 发现氮杂环卡宾也可以作为一种有机小分子催化剂，分别催化各类硅试剂或酸酐 对氮杂环丙烷化合物的开环。反应具有较好的区域选择性，条件也较温和。在此 类反应中，氮杂环卡宾作为亲核性的催化剂，可以高效的催化开环反应的发生。 与此同时，我们还发现在d m s o 中，无催化荆的中型条件下，硫，胺以及各类 硅亲核试裁可以对氮杂环丙烷化合物开环。我耀3 认为，在反应中，d m s o 自身 作为一种l e w i sb a s e ，能有效活化亲核试剂，从而促进反应的顺利进行。而且， 我们还意外地发现了苯硫酚作为添加剂，可以很好的促进单质碘对活化的氮杂环 丙烷或者环氧化合物的开环，高产率得到了b 碘代胺基化合物或者b 一碘代羟基 化合物。基于以上若干有机小分子催化的氮杂环丙烷化合物开环反应的研究，我 们对氮杂环丙烷化合物的去对称化反应进行了初步探索，取得了一些初步结果， 为我们的迸一步研究提供了可能。 与此园时。我 j 还发现了s c ( o t t ) 3 可竣狠好地催化腈与2 芳基氮杂环丙烷鹤 f 3 + 2 】环加成反应，得到了二氢眯唑产物，产率中等到优秀。这是此类转化反应 的首例催化反应。同时，我们还实现了a u c h a g o t f 催化芳烃对氮杂环丙烷的 开环反应，反应条件极其温和，室温下2 分钟内氮杂环丙烷就可以迅速转化为9 一 芳基胺，产率中等到优秀，反应区域选择性好。 关键词；氮杂环丙烷，有机小分子催化剂，开环反应，去对称化。路易斯酸。 a b s t r a c t t h i st h e s i sf o c u s e so n r i n g - o p e n i n gr e a c t i o n so f a z i r i d i n e sw i t hv a r i o u s n u c l e o p h i l e sc a t a l y z e db yo r g a n o c a t a l y s t so rl e w i sa c i d s f i r s t l y , w es t u d i e dt h er n g o p e n i n gr e a c t i o n so fa z i r i d i n e sw i t hn u c l e o p h i l e s ， s u c ha st h i o l s ，a m i n e s ，u t i l i z i n gs m a l lm o l e c u l e sa so r g a n o c a t a l y s t s w ed i s c o v e r e d t h a tv a r i o u sn u c l e o p h i l e sc o u l dr e a c tw i t ha z i r i d i n e si nt h ep r e s e n c eo f t e r t i a r ya m i n e s ， i nw h i c hd a b c oi st h em o s te f f i c i e n tc a t a l y s t c o m p a r e dt ot h ep r e v i o u sr e p o r t s ， d a b c os h o w e dh i 曲e f f i c i e n c yu n d e rm i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s w ea l s oi n v e s t i g a t e d t h em e c h a n i s mo ft h i sr e a c t i o na n dp r o p o s e dt h a td a b c o m a ya c ta san u c l e o p h i l i c t r i g g e rd u r i n gt h er e a c t i o np r o c e s s m o r e o v e r , w ef o u n dt h a tn - h e t e r o c y c l i cc a r b e n e ( n h c ) c o u l ds e r v e da sa l le f f i c i e n ta n dn o v e lc a t a l y s tf o rt h er e a c t i o n so f 晒r d i n e s w i t l ls i l y l a t e d n u c l e o p h i l e s o ra c i d a n h y d r i d e s t h er e a c t i o n se x h i b i t e dg o o d r e g i o s e l e c t i v i t i e s w i t he x c e l l e n t y i e l d s f u r t h e r m o r e ，w e a l s od i s c l o s e dt h a t r i n g - o p e n i n go fa z i r i d i n e sw i t hv a r i o u sn u c l e o p h i l e s ( s u c ha sa m i n e s , t h i o l s ，a n d s i l y l a t e dn u c l e o p h i l e s ) i nd m s ou n d e rm i l dc o n d i t i o n sw i t h o u ta n yc a t a l y s ta f f o r d e d t h ec o r r e s p o n d i n gp r o d u c t si ng o o dt oe x c e l l e n ty i e l d s i nt h i sr e a c t i o n , d m s om a y a c ta sal e w i sb a s et oa c t i v a t et h en u c l e o p h i l e ，w h i c hf a c i l i t a t e st h er i n g - o p e n i n g r e a c t i o n s a n da l s o ，w eu n e x p e c t e d l yd i s c o v e r e dar i n g - o p e n i n gr e a c t i o no fa z i r i d i n e s o re p o x i d e sw i t hi o d i n ep r o m o t e db yt h i o p h e n 0 1 t h i sr e a c t i o nc o u l db ep e r f o r m e di n t h ea i ra tl o o mt e m p e r a t u r ea n dw a sf i n i s h e di no n em i n u t e b a s e do nt h er e s u l t s o b t a i n e da b o v e ，w ei n v e s t i g a t e dt h ed e s y m m e t r i z a t i o nr e a c t i o no f m e s o a z i r i d i n ew i t h b e n z e t h i o lc a t a l y z e db yc h i r a lo r g a n o c a t a l y s t t h er e s u l to b t a i n e dw a sv e r y p r o m i s i n g m e a n w h i l e ，【3 + 2 - e y c l o a d d i t i o no fa z i r i d i n e s 、】l r i mn i t r l e sw a sd i s c o v e r e db y u s i n gs c ( o t f ) 3a sc a t a l y s t t h i s i st h ef i r s te x a m p l ei nt h ep r e s e n c eo fc a t a l y t i c a m o u n to fl e w i sa c i da m o n gt h i sk i n d o ft r a n s f o r m a t i o n s w ea l s of o u n d a u c b a g o t fs h o w e dh i g he f f i c i e n c ya sc a t a l y s ti nt h er i n g - o p e n i n gr e a c t i o n so f a z i r i d i n e sw i t ha r c h e si nc h 3 n 0 2 t h er e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r ev e r ym i l da n dt h e r e a c t i o nc o u l db ec o m p l e t e di no n l y2m i n u t e sw i t he x c e l l e n tr e g i o s c l e c t i v i t i e s k e y w o r d s ：a z i r i d i n e ，o r g a n o c a t a l y s t , r i n g o p e n i n gr e a c t i o n , d e s y m m e t r i z a t i o n l e w i sa c i d 论文独创性声明 本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除 了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的 研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在论文中作了明确的声明 并表示了谢意。 作者签名：函止字臼期：j 生弘 论文使用授权声明 本人完全了解复旦大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅：学校可以公布论文的全部或部分内 容，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此 规定。 作者签名：0 叶导师签名 期 、， 型掣4 一 刖舌 官能团化的氨基化合物因其所具有的独特结构在有机合成和生物活动中有着广 泛的用途，一直受到化学家，药物学家的广泛关注。1 比如使用非天然的a 一氨基酸 代替生物体蛋白质中的某些天然0 【一氨基酸可以改变这些蛋白质的性质从而达到治 疗某些疾病的作用。2 而且这些含氮化合物也是许多具有生物活性分子的重要结构单 元，及其合成药物的重要中间体。此外，某些手性含氮化合物是不对称有机合成 中的重要手性源，它们可以作为拆分试剂，手性金属络合物的配体，以及不对称合 成中的手性辅助剂等等。近年来生物化学和药物化学得以快速发展，许多生物活性 分子和药物都是含氮化合物，因而含氮化合物的高效合成尤其是手性含氮化合物的 不对称合成日显重要和迫切。 氮杂环丙烷作为张力三元小环化合物，5 容易发生开环反应以释放其环张力，通 过对它的各种转化反应可以合成许多有价值的官能团化的氨基化合物。6 近年来氮杂 环丙烷类化合物的合成方法研究有了较大的发展，可以从各种不同的原料出发，通 过简单的转化反应得到所需的氮杂环丙烷类化合物。，例如，通过对烯烃的氮杂环丙 烷化，就能制备多种氮杂环丙烷。( s c h e m e0 - 1 ) 这些合成方法为氮杂环丙烷类化合 物在有机化学中的进一步应用提供了可能。 口 一 “。珂+ m 。彳。p s 0 2 n ( c i 黼h 2 0 上坐凡飞n t s 吖 “ m e c n r s c h e m e0 一l 然而，相对与环氧化合物来说，由于氮杂环丙烷化合物其氮上可连有不同的取 代基团，造成了其反应活性的不同：( 1 ) 若氮上未连有取代基团，只是简单的氢， 此类化合物本身就有可能不稳定，易发生聚合；( 2 ) 若氮上所连取代基团为烷基或 芳基时，一般将此类底物称为“未活化的氮杂环丙烷”，底物通常需要在路易斯酸或 其他试剂的作用下被活化参与反应；( 3 ) 若氮上所连取代基团为吸电子基时，一般 将此类底物称为“活化的氮杂环丙烷”。因此，在反应中，氮杂环丙烷化合物结构的 复杂性造成其底物的适用范围受到一定的限制。( s c h e m e o - 2 ) 8 r 1 b n h r 2 u n s t a b l e r ：，r 3 r 1r a r z x 萨彤脬x 一 r s 6 r s2a l k y lo ra r y l g = e l e c t r o n - w i t h d r a w i n gg r o u p 由于氮杂环丙烷类化合物所具有的特殊反应性质和用途，对这类化合物的转化 方法的研究近年来备受有机化学家关注。而在它们的转化反应中研究得最多的就是 使用各种不同类型的亲核试剂对氮杂环丙烷类化合物进彳亍开环反应。( s c h e m e0 - 3 ) r 1 d n g r r 1 y n h gr 1 v n u + r 。7 n ur 。n h g s c h e m e0 - 3 虽然对于氮杂环丙烷类化合物的开环方法已有了很多的报道，但是在这些方法 中存在着一些不完善的地方。例如，当使用l e w i s 酸来催化氮杂环丙烷类化合物的 开环反应时，由于氮杂环丙烷类化合物结构的多样性和复杂性以及亲核试剂的多样 性，一种l e w i s 酸往往只能适用于一种或少数几种反应底物和亲核试剂。如在 s c h e m e 0 - 4 ，e q ( 1 ) 中，当氮原子上的官能团变为别的取代基或当芳基变为烷基时， 反应都不能发生；9 在e q ( 2 ) 中c u ( o t f ) 2 或s n ( o t f ) 2 催化的氮杂环丙烷类的开环 反应中，只有芳胺适用于该反应，当使用脂肪胺时，由于脂肪胺与金属的的强配位 毒化了l e w i s 酸而导致反应的不能发生；1 0 而有时使用l e w i s 酸还会导致反应底物 的重排( e q 3 ) 。1 1 、+ 囟 b f 3 o e t 2 r 飞n g 型翌飘丫洲g r a r n h 2 r 7 ，n h a r 、n ? r 一o l 矿r s c h e m e0 - 4 n h t s 此外，由于氮杂环丙烷类化合物的开环产物都含有氨基，它们往往会与作为 l e w i s 酸的金属离子发生作用导致催化剂的失活，从而使得反应的产率不高或催化 剂的用量增大。而大部分l e w i s 酸都是重金属盐类化合物，这使得有些方法在药物 合成中的应用受到了限制。强碱性条件下可以使用亲核试剂负离子来进行开环反应。 但是在强碱性条件下，反应的底物和试剂的适用范围会有很大的局限。 正是由于存在以上的不足，氮杂环丙烷类化合物在有机合成中的应用受到了一 定的限制，所以寻找新的，简单，有效而适用范围广的氮杂环丙烷类化合物的开环 方法成为有机化学家的重要课题之一。此外，如何进一步开发氮杂环丙烷类化合物 的新的转化方式和反应种类，使它们在有机合成中发挥更大的作用也是有机化学研 究中的热点和难点之一。 如上所述，目前在有机化学的反应中使用的催化剂主要有三种。第一种是金属催 化剂，通过改变金属离子及金属离子上的配体，能较方便的调控反应，是目前最重 要的催化剂之一。但是它们存在污染大，价格贵的缺点。第二种是酶催化剂。它具 有高效，高选择性的特点，它通过各种相互作用来稳定反应的过渡态，以降低反应 的活化能，促进反应的进行。第三种是有机小分子催化剂。捧有机催化剂包括有机 胺催化剂，有机膦催化剂，有机酮催化剂等。2 0 4 有机催化剂是目前国际上一个很 重要的研究热点，它具有种类多，高效，高选择性的特点。现在有越来越多的反应 使用有机小分子催化剂来促进反应的进行，但是在氮杂环丙烷类化合物的转化反应 研究中却很少有这方面工作的报道。到目前为止，只有近年来报道的几例利用三丁 基膦作为有机小分子催化剂催化的亲核试剂( r x h ，x = n ，o ，s ) 对氮杂环丙烷化合 物的开环反应，以及季胺盐催化的三甲基硅摹化合物对氮杂环丙烷化合物的开环反 应。1 5 ( s c h e m e0 - 5 ) r 1 飞n gj 兰! 竺型r 1 丫n h g + r ，丫x r r f x - r x hs 、x r n ilo r 凸x 2 n h g ( x =，s ) 、2 “。 s c h e m e0 - 5 虽然在以上反应中取得了较好的结果，但依旧存在着不少问题：( 1 ) 催化剂的 用量比较大，一般最少为1 0t 0 0 1 ，若用量减少，则反应速率和反应产率大大降低。 ( 2 ) 经实验证明，三丁基膦在以上反应中起的是引发剂的作用，因此，在此反应中 具有光学活性的膦试剂的应用并不能引入手性。这对该反应底物的不对称反应来说 是一个很大的遗憾。( 3 ) 反应时间较长，通常需要在溶剂回流温度下进行。( 4 ) 所 用膦试剂价格较昂贵，在空气中易被氧化。因此，在此类反应中，寻找到合适的， 简单易得、稳定、高效的有机小分子催化剂显得很有意义。 而且，发展有机小分子催化的不对称反应，用于氮杂环丙烷化合物的去对称化 研究之中，具有非常诱人的前景。从以下可以看出，反应从非手性的底物出发，通 过一步简单的转化，就可以得到两个手性中心， 显出其催化反应的高效性。 ( s c h e m e 0 - 们 r 口n o r r 丫n h g r n u s c h e m e 0 - 6 然而，相对于环氧化合物来说，对内消旋氮杂环丙烷化合物的去对称化研究还 鲜有报道，到目前为止，只有几例金属催化的例子，结果也较差，底物的适用范围 也有很大的限制。1 6 在不对称合成中，对内消旋化合物的去对称化不失为一种有效 的手段。内消旋化合物的去对称化反应从一开始就激起了化学家们很大的兴趣，在 这个领域中已经报道了很多去对称化的方法并应用到生物活性分子的合成中。到目 前为止，对于小环化合物来说，报道较多的为亲核试剂对内消旋环氧化合物的去对 称化开环反应，所用的催化剂主要有l e w i s 酸、l e w i s 碱和双金属催化剂。最近的 一个例予报道了由手性联吡啶衍生的配体与金属钪配位作为催化剂，用于胺或醇对 内消旋环氧化合物的去对称化开环反应，取得了很好的对映选择性效果。1 7 f s c h e m e 0 7 、 s c f o t 0 3 n u h ，c h 2 c 1 2 r t ，1 2 - 2 4 h n u h ：a m i n eo ra l c o h o l s c h e m e0 - 7 7 5 9 6 e e 相对于内消旋环氧化合物的去对称化开环反应，内消旋氮杂环丙烷化合物的去 对称化研究就相当少了，坫而且无论从底物的适用性，亲核试剂的广泛性以及反应 的对映选择性来说都不令人满意，氮杂环丙烷化合物用于天然产物的不对称合成目 前主要还是通过对具有光学活性的氮杂环丙烷底物的开环来实现的。利用亲核试剂 对内消旋氮杂环丙烷化合物的去对称化，1 9 9 4 年o g u n i l 帅应用苯硫酚对- 对硝基 苯甲酰基氮杂环丙烷进行不对称开环，在当量的酒石酸酯锌络合物存在下，开环产 物值达8 8 ，反应需要使用当量的手性锌络合物，并且，氮上的取代基团( 活化 基) 很重要，当氮杂环丙烷氮上取代基由对硝基苯甲酰基换为苯甲酰基时，产物的 e e 值降为2 3 。( s c h e m eo - 8 ) n - c o u 心伯u 号半：呐 u p t o9 3 e e s c h e m e0 - 8 m u l l e r 小组1 6 d 报道了以甲基金属试剂作为进攻试剂，对对甲苯磺酰基氮杂环 丙烷化合物进行不对称开环，e e 值最高达9 1 。此反应对氮杂环丙烷底物及亲核试 剂类型都有极大的局限性，c e 值变化很大，在较高的催化剂用量下( 3 0m 0 1 ) ，只 有甲基格氏试剂对- 对甲苯磺酰基环己基氮杂环丙烷开环可以高对映选择性的得 到相应的产物。( s c h e m e0 - 9 ) o n t s o ：m n 。h t s5 2 。- 9 5 y i e l a s c h e m e0 - 9 j a c o b s e n 报道了手性铬络合物催化下三甲摹硅基迭氮对_ 苄基氮杂环丙烷化 合物的不对称开环，虽然使用的是催化量的铬络合物，开环产物e e 值也达到9 4 ， 但该反应只适用于氮上取代基为2 , 4 一二硝基苄基这样一类活化基团的氮杂环丙烷底 t、4 物。( s c h e m e0 - 1 0 ) ”c h i m ic r a c e t o n 4 8 1 8 0 - 9 5 y i e l d 8 3 - 9 4 e e s c h e m eo - 1 0 最近，s h i b a s a k i ”8 报道了金属钆络合物催化的三甲基硅氰或三甲基硅基迭氮对 - 对硝基苯甲酰基氮杂环丙烷化合物的不对称开环，在此反应中，同样存在着底物 的适用性等限制，并且三甲基硅氰或三甲基硅基迭氮的用量须为大大过量。( s c h e m e 0 - 1 1 ) g d ( o p 0 3 ( 1 0m o ) a ( 2 0 m 0 1 ) t f a ( 5m 0 1 ) ，d m p ( 1 0e q u i v ) t m s c n ( 3 0e q u i v ) n 0 2 c h 3 c h 2 c n n 日rn 亡r 1 少、 n h 2 h 3 p 0 4 + y ( p r ) 3 + a t a m m u t m s n 3 a 。丫丫5 t h o o f s c h e m e0 - 1 1 由上可知，在以上手性l e w i s 酸催化的亲核试剂对氮杂环丙烷化合物的去对称 开环反应中，虽然取得了一定的结果，但各方面特别是底物的适用性限制非常大。 我们认为，氮杂环丙烷尤其是氮上带有吸电子取代基的氮杂环丙烷化合物，其氮上 的电子云密度相对于环氧化合物上的氧原子来说要小，同时，氮上的取代基增加了 底物的位阻，使得l e w i s 酸对氮杂环丙烷的活化变得更加困难。从以上也可以看出， 现有的报道都是使用l e w i s 酸来活化氮杂环丙烷。我们推测，可能是由于氮原子上 电子云密度的不同，以及氮原子上取代基位阻的因素，造成l e w i s 酸与氮原予络合 受到影响，同时，由于生成产物为胺类化合物，其本身就可以作为l e w i s 碱与金属 催化剂络合，从而有可能使金属催化剂失活。而有机小分子催化剂可以有效避免以 上出现的问题。 吨 r叮a 。h r 寸i - 、r 2 一c h i o 憎a n ”出l 啊 n u c i e o d m ： 第一章有机小分子催化下亲核试剂对氮杂环丙烷的开环反应研究 第一节d a b c o 参与的亲核试剂对氮杂环丙烷化合物的开环反应 杂原子亲核试剂对氮杂环丙烷开环，可以得到不同的官能团化的氨基化合物。 官能团化的氨基化合物，存在于许多具有生物活性的天然产物和非天然化合物中， 是药物分子的重要片段，也是有机合成的重要前体。” 在以前的报道的杂原子亲核试剂对氮杂环丙烷的开环反应报道中，绝大部分为 强碱或l e w i s 酸参与或催化的反应，并且，有些条件较为苛刻，区域选择性也不是 很好。由于氮杂环丙烷化合物结构的复杂性和亲核试剂的多样性，一个反应体系往 往只能适用于一种或少数几种反应底物和亲核试剂。前已所述，有机小分子催化的 反应近年来得到了很大的关注。在有机小分子催化的反应中，有一类反应是利用某 些有机小分子，例如有机胺，有机氧膦，有机膦的亲核性来催化或促进反应的发生。 这些有机小分子作为l e w i s 碱参与反应之中。2 0 - 2 2 2 0 0 2 年h o u ”6 报道的催化量的有机小分子三丁基膦存下含有氧，硫，氮的杂原 子亲核试剂对氮杂环丙烷的开环是对该类反应研究的一个重大突破，然而，三丁基 膦易被氧化，这使得反应操作不方便，而且三丁基膦毒性较大。更为重要的是，反 应中三丁基膦的量不能小于1 0m 0 1 。苯硫酚作为亲核试剂，在l 当量三丁基膦存在 下，以c h 3 c n 为溶剂，反应四小时后完成，产率9 5 ；但当三丁基膦减少到1 0 m 0 1 时，反应3 6 d , 时后才完成，产率9 0 ；当三丁基膦减少至l j 2 m 0 1 时，产率降为3 0 。 众所周知，在b a y l i s h i l l m a n 反应中，膦和三级胺都是常见的催化剂。比较膦 和各类三级胺，他们有相似性，又有各自的特性。其中，三级胺d a b c o ( f i g u r e1 - 1 1 已被广泛用于一些反应之中，取得了很好的结果。同时，d a b c o 比三丁基膦稳定， 使得实验操作简便。我们设想，三丁基膦存在下硫酚，胺亲核试剂对氮杂环丙烷化 合物发生开环反应，那么如果将三丁基膦换为d a b c o 后，反应是否可以高效顺利 进行，以及反应条件是否可以更加优化? 鹅 d a b c o f i g u r e1 - 1 首先我们选用苯硫酚作为亲核试剂，在l om o i 的d a b c o 存在下，以c h 3 c n 为 8 溶剂，考察苯硫酚( 1 1e q u i v ) 与氮杂环丙烷i l a 的反应( s c h e m e1 - 1 ) 。反应2 5 d 时后 结束，产率9 4 ( 对照实验显示：无d a b c o 存在时反应1 2 小时仅痕量产物生成) 。 介+ i 1 a d a b c 0 1 0 m 0 1 一n h t s m 矿e c nr t u 飞p h 蝴y = e m ，_ e d h ” s c h e m e1 - 1 随后，我们考察了d a b c o 的用量。从表中可以看到，继续加大d a b c o 的用 量，反应时间和产率变化不明显。减小d a b c o 的用量，即使减小的lm 0 1 ，反应 产率不受影响，只是时间延长。考虑反应时间和产率，我们选取d a b c o 的用量为5 m 0 1 ，继续对反应进行研究。( t a b l e1 - 1 ) t a b l e1 - 1 d a b c o 的量对反应结果的影响 4 i s o l a t e d y i e l d b a s e d o n a z i r i d i n e 接着我们考察了溶剂对反应的影响。若将溶剂换为其它溶剂，延长反应时间到 2 4 d 时，甚至到3 6 d 时，t l c 检测，氮杂环丙烷i 1 a 大量存在，无法完全转化。溶 剂乙腈是该反应的最优溶剂。( t a b l e1 - 2 ) t a b l e1 - 2 溶剂对反应结果的影响 e n t r y s o l v e n t t i m e ( h )y i e l d ( ) 8 1 2 t o u l e n e d m e 3 6 2 4 3 6 3 9 洲由 d c m m e c n t h f 3 6 3 2 4 4 6 9 5 3 5 4 i s o l a t e d y i e mb a s e d o na z i r i d i n e 我们进一步考察了其它三级胺存在下的反应情况。以乙腈为溶剂，三级胺的用 量为5t 0 0 1 ，苯硫酚1 i e q u i v ，从表中看到，其它三级胺存在下，反应也能很好的 进行，其q b d a b c o 存在下，反应时间最短，产率最高。( t a b l e l - 3 ) t a b l e1 - 3 不同三级胺对反应结果的影响 4 i s o l a t e d y i e l db a s e do na z i r i d i n e 由于氮杂环丙烷类化合物结构的复杂性以及亲核试剂的多样性。一种有效地氮 杂环丙烷的亲核开环反应体系往往只能适用于一种或少数几种反应底物和亲核试 剂，那么我们的反应体系是否也存在这种局限性呢? 因此我们对d a b c o 参与下的 杂原予亲核试剂对氮杂环丙烷的开环反应的底物及试剂的适用范围进行了考查。我 们看到，该反应体系能很好得适于硫醇，硫酚，胺以及芳香酸等亲核试剂。但当亲 核试剂是乙醇，苯酚，丙二酸甲酯时，即使在回流条件下也不反应。我们考察了硫 酚和芳香胺上带有不同官能团时的反应情况，对于硫酚，无论是对位带有吸电子的 氯，还是对位带有给电子的甲氧基，反应都能很好得进行；对于芳香胺，电子效应 对反应的产率没有影响。由此，我们看到，催化量d a b c o 存在下，亲核试剂对氮 杂环丙烷的开环方法适用范围广，即使是位阻非常大的亲核试剂2 ，4 ，6 - - - 甲基苯胺， 也能以4 1 的产率得到目标化合物。从反应后的产物我们看到，通常情况下，反应 的区域选择性好，亲核试剂只从位阻小的一端进攻。只有当2 一位取代基为芳基的氮 杂环丙烷时，反应后得到的产物是从两端进攻的混合物，这是由于受2 位芳基电子 效应的影响。分析产物i - 2 a 的hn m r ，从相邻质子偶合裂分可以确定其为反式结构。 2 3 ，“( t a b l e1 - 4 、 t a b l e1 - 4 d a b c o 作用下亲核试剂对氮杂环丙烷的反应 n b n b 卧协仓n b i - l ai - l b i - l c 序号底物亲核试剂 时间 产物 产率( ) a ( h ) li 1 a 2i 1 a 3i - l a 4 b l - l a c 8 h 5 s h 4 c i c e h s h 4 o m e c e h 4 s h c e h s c h 2 s h 3 7 5 2 4 5 i - l a c 6 h 5 n h 2 1 6 6 b i 1 a 7 b i 1 a 8 。i - l a 9 6i - l a 4 - f c s h 4 n h 2 4 - o m e c s h 4 n h 2 2 , 4 , 6 - t r i m e ! t h y l a n i l i n e c 8 h 5 c h 2 n h 2 2 4 2 4 5 6 1 6 q 匆 n s n b h 。t s o ：南 n 、，, ，n n h h t b s 。 9 5 ( i - 2 a ) 8 3 0 - 2 b ) 7 7 0 2 c ) 6 8 ( i - 2 d ) 8 4 ( i - 2 e ) 7 4 0 - 2 0 7 3 ( i - 2 9 ) 4 1o - 2 h ) 8 6 ( i - 2 i ) m 卧 m 1 0 i - l bc s h s s h6 1 i 。i - l b c e h 5 n h 2 1 4 1 2 i 1 cc e h s s h6 1 3 6i - l c c 6 h 5 n h 2 2 4 1 4i - l d c s h s s h6 1 5 i l ec 6 h s s h6 16 b i 1 ec 6 h 5 n h 21 4 r 7 i 1 f6 1 8 bi i f c 6 h 5 n h 2 1 4 1 9 l - l g 2 0 b i - i a 2 l hi - i a 2 2 “ i 1 a c s h 5 s h c s h s o h 日o h c h 2 ( c o o m e ) 2 2 4 2 4 2 4 2 3 “i - l a 4 - o m e c 8 h 4 c 0 2 h4 0 n h t s b n 人v s p h n h t s b n 久v n h p h n h t s w 卜s 肋 s p h p h j j n h t s + n h t s p h l s p h n h p h p h 上、n h t s n h t s p h l n h p h s p h p h 7 n h i s n h p h p h n h t s i i i ，n h b n ii s p h n r n r n r o 7 3 0 - 2 j ) 6 7 ( i _ 2 k ) 9 4 0 - 2 1 ) 7 l ( i e r a ) 8 7 ( i - 2 n ) 8 7 f i 一2 0 i - 3 0 = 1 1 ：1 、 8 6 ( i - 2 p i - 3 p = 3 5 ：n 9 3 0 - 2 q ) 7 4 ( i - 2 r ) 9 5r i 2 s ) o m e 7 3 0 - 2 0 肌 肌 m 4 i s o l a t e d y i e mb a s e do na z i r i d i n e 6u n d e rr e f l u xc o n d i t i o n s 接下来，我们对反应的机理进行了研究。究竟d a b c o 在反应中起了什么作用 呢? 我们将氮杂环丙烷i 一1 a 与l 当量的d a b c o 在乙腈溶剂中室温搅拌，t l c 检测， 当i 1 a 消失好，试管中有大量的白色固体i - a 生成。分离提纯后，由1 hn m r 和1 3 c n m r 确定其结构。这说明在反应中，可能d a b c o 作为亲核试剂，与氮杂环丙烷i 1 a 反应，生成l - a 。我们接着将中间体a 直接作为催化剂，加入到氮杂环丙烷化合物i 1 a 与苯硫酚的反应中，结果发现反应了3 小时后可以以8 9 的分离产率得到相应的产物 i - 2 a ，1 h n m r 同样确定其结构为反式结构。这就说明在反应过程中，亲核试剂苯硫 酚不可能直接对中间体a 发生亲核取代反应，不然的话，得到的应该是顺式产物。 ( s c h e m e1 - 2 ) 如 l - 1 a 一曝 i - a ( 5 m 0 1 ) 厂y n “t 8 惦h 言8 0 u 一 s p h v 。 s c h e m el 2 根据以上的实验数据和文献中的相关报道，我们提出下面的可能机理。我们认 为，d a b c o 首先进攻氮杂环丙烷i 1 ，生成中间体i a ，中间体i a 与亲核试剂作用， 生成中间体i b 和n u 。，然后n u 对氮杂环丙烷1 1 开环，得到中间体k ，中间体i c 夺取 一个质子，释放出产物i - 2 ，同时形成n u ，再次进入催化循环。在整个反应中，三 级胺在反应中起了一个引发剂的作用。( s c h e m e1 - 3 ) k m 拈 m e c n r t r 1 v n t s i r 2 j 。n u i - c n u h l - z s c h e m el - 3 在本节中，我们对d a b c o 参与的氮杂环丙烷化合物与各种亲核试剂的开环反 应进行了研究，发现在d a b c o 的催化下，多种不同类型的氮杂环丙烷能与各种不 同性质的亲核试剂发生反应，以良好的产率得到相应的阻氨基双官能团化合物。我 们对反应机理进行了初步研究，并对此提出了一个可能机理。此反应的顺利进行， 为手性三级胺催化下亲核试剂对氮杂环丙烷化合物的去对称化研究提供了可能。 第二节氮杂环卡宾( n h c ) 催化下氮杂环丙烷化合物的开环反应 n 杂环卡宾由于它自身独特的特性，近年来成了化学家们的研究热点。对n 杂环卡宾的研究最早开始于1 9 6 0 年，当时w a n z l i c k 等人对噻唑2 碳烯1 ，n 杂环 卡宾家族中的一员，作为反应中间体进行了详尽透彻的研究。尽管由于噻唑- 2 一碳 烯类化合物异常的活泼，当时w a n z l i c k 并没有成功分离得到n 杂环卡宾，但他们 认识到咪唑环中邻位n 原子的给电子效应能稳定2 位上的卡宾中心，这为以后n - 杂环卡宾化学的发展奠定了基础。2 6 n 杂环卡宾化学的迅速发展主要归功于 a r d u e n g o 和他的研究小组的开创性工作，1 9 9 1 年他们首先由二( 1 金刚烷基) 咪 唑盐和氢化钠在四氢呋喃中反应，少量d m s o 做催化剂，合成并成功分离得到了稳 定的n 杂环卡宾2 ，产品为热稳定的晶体。( s c h e m e2 - 1 ) x _ 单晶衍射分析法确定了 它的结构。2 5 4 从此，大量的氮杂环卡宾开始在实验室中被方便合成，而且众多氮杂 环卡宾的前体，已经可以商业购买。”o f i g u r e2 - 1 + 州， ，喙： n a h n a i l l p c 。面弓。涵i 2 5 0 c a d 2 a d a m a n m s c h e m e2 一l 在金属有机化学中，n 杂环卡宾作为一种高效的配体，广泛用于不同的金属有 机反应中。37 众所周知，n 杂环卡宾是强的。一给体和弱的冗受体，可以和过渡金属 络合形成对空气稳定的络合物。相对于膦配体来说，n 杂环卡宾的优越性在于：强 o 给体，可以与金属形成强的n 杂环卡宾一金属键得到稳定的络合物( 对空气稳定， 热稳定) ；弱的7 【受体，无反馈键，能够增强金属的电子云密度。d f t 计算表明n 杂环卡宾是亲核性的，并且是较软的配体，和膦化合物相比，可以和金属形成更强 的键。 g - h 由此可以看出，n 杂环卡宾配体的存在，可以使得金属催化荆更容易发 69 削nk： = ： 生对亲电试剂的氧化加成。如n o l a n 报道了n 杂环卡宾配体调控下，带有大位阻的 芳基氯化物也可以在非常温和的条件下与硼酸发生偶联反应。执( s c h e m e2 - 2 1 r l c i + r 2 - b ( o h ) 2 ( n h c ) p d ( o a c ) 2 r l r 2 b a s e p r o h r t r n x - n r n h c 2 l = r = i m e s i p r s c h e m e2 - 2 作为反应底物物，在多组分化学中，n 杂环卡宾被用来构建结构复杂的各种天 然和非天然化合物；”同时，n 杂环卡宾已经被作为一种多用途有机小分子催化剂， 催化各类有机反应。3 9 目前，文献报道，n 杂环卡宾( n i - i c ) 可以催化的反应有亲核 取代反应，”异氰酸酯的环化三聚反应，4 1 极性翻转反应，4 2 酯交换反应等。4 3 我们 看到，在n 一杂环卡宾催化的众多反应中，n 杂环卡宾作为强的o 给体，其亲核性起 了关键的作用。结合我们对氮杂环丙烷化合物的研究，是否可以利用n 杂环卡宾的 亲核性来活化亲核试齐j ，从而实现氮杂环丙烷化合物的亲核开环反应呢? 2 1n h c 催化下硅亲核试剂对氮杂环丙烷化合物的开环反应 有机硅化合物由于其独特的性质在有机合成中已经被得到广泛应用。如1 9 7 8 年，s a k u r a i 等人报道了著名的s a k u r a i h o s o m i 反应，在l e w i s 酸或者氟离子的存在 下，烯丙基硅能很好的与羰基化合物反应。讹几十年来，此反应得到了深入的研究 和应用。岫各种有机硅化合物与羰基化合物的反应已经发展地非常成熟。近年来， 化学家们已经开始把有机硅化合物用作氮杂环丙烷化合物开环反应的亲核试剂。4 5 通常，这些方法往往使用价格昂贵的重金属l e w i s 酸催化剂，产物的区域选择 性差。1 9 9 6 年，y e u n g 袖报道了c r 络合物催化下三甲基硅基迭氮对n 一磺酰基氮杂环 丙烷化合物的开环反应。然而，结果却不令人满意。区域选择性：l ：1 4 0 ：1 ：产 率：1 8 9 7 。并且，反应时间长，通常为两天到九天。( s c h e m e2 1 11 r 。c 裟嚣r 1 丫 n t s! 坚! 型丝t + r 2 ， m e 3 s n 3 ，4 am s r 2 7 。n ， y i e l d ：6 0 r e a c t i o nt i m e ：7 d a y s b 、n b y i e l d ：3 2 r e a c t i o nt i m e ：7 d a y s 2 1 2 ：2 1 - 3 = 2 1 ：1 s c h e m e 2 1 1 y i e l d ：8 6 r e a c t i o nt i m e ：2 d a y s 2 1 - 2 ：2 1 - 3 = 1 ：4 0 h o u 报道了t b a f 催化的三甲基硅基化合物对氮杂环丙烷的开环反应，4 5 k 我 们小组报道了d m f 也能很好得活化三甲基硅化合物，实现对氮杂环丙烷化合物的 开环。4 5 1 但是，这两