四环素类抗生素PPT课件.ppt

Tetracyclinesandchloramphenicols,四环素类及氯霉素类抗生素,ShenyangMedicalCollege,Chapter42,第一节四环素类抗生素tetracyclines,基本母核：氢化骈四苯（菲烷）两性物质：酸中稳定，碱中易破坏，故药用其盐酸盐，粉针剂水溶液不稳定，临用前配制,分类,天然品金霉素、土霉素、四环素和地美环素金霉素不良反应多，仅外用人工半合成品多西环素（强力霉素）、米诺环素、美他环素,快速抑菌剂，高浓度对某些细菌呈杀灭作用广谱抗菌剂,四环素tetracycline,抗菌特点广谱快速抑菌剂抑制，G+菌G-菌G（+）青霉素、头孢G（-）氨基糖苷、氯霉素伤寒、结核、变形杆菌、铜绿假单孢菌无效（与氨基糖苷类区别）主要用于立克次体病、衣原体病、支原体病及螺旋体病的临床治疗,【作用机制】,与核糖体30S亚基特异性结合，阻止蛋白质起始复合物的形成，阻止氨基酰tRNA进入A位，阻碍肽链延长和蛋白质的合成。增加细胞膜通透性，胞内重要成分外漏，从而抑制DNA复制属抑菌剂，在高浓度时可有杀菌作用。,【耐药性】,产生四环素类药物泵出基因细胞壁外膜孔蛋白OmpF减少细菌核糖体保护蛋白表达增加细菌产生灭活酶,易产生交叉耐药性,【体内过程】,吸收,代谢,分布,排泄,天然品口服吸收不完全,分布广泛易沉积于新形成的骨骼、牙齿,肾小球滤过,肝代谢；肝肠循环,【临床应用】,1.立克次体感染:首选多西环素,斑疹伤寒、Q热和恙虫病,2.支原体感染:首选多西环素或大环内酯类,支原体肺炎和泌尿生殖系统感染,3.衣原体、螺旋体感染:首选多西环素或青霉素类,鹦鹉热、沙眼、性病性淋巴肉芽肿、回归热等,4.细菌性感染,G-菌：鼠疫、布鲁菌病、霍乱、幽门螺杆菌、肉芽肿鞘杆、牙龈卟啉单胞菌,【不良反应及禁忌证】,1.局部刺激作用2.二重感染（superinfections）真菌病：白假丝酵母菌所致鹅口疮、肠炎伪膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克,真菌：制霉菌素、性两霉素难辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑,治疗二重感染,3.对骨骼和牙齿生长的影响,4.其他：肝、肾损伤、过敏反应、光敏反应、前庭反应、脑假瘤等。,多西环素doxycycline,长效四环素类，口服吸收快而完全肝肠循环显著，分布广抗菌谱与四环素相同四环素类药物的首选药主要由粪便排泄，为无活性的结合物或络合物，故对肠道菌群影响小，很少引起腹泻或二重感染，为肾衰患者最安全药物之一。,（强力霉素，脱氧土霉素）,米诺环素minocycline,口服吸收迅速而完全高脂溶性，组织穿透力强抗菌谱同四环素：抗菌作用强主要用于沙眼衣原体所致的性病、淋病、奴卡菌病、痤疮和酒糟鼻可逆性前庭反应：运动失调，一般不作首选,半合成四环素（多西环素、米诺环素、美他环素）,特点（与天然者比较）：,抗菌作用强且对天然类耐药者仍敏感应用敏感菌所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好口服基本不受食物及金属离子影响t长，多西20h，米诺14h不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调）。,第二节氯霉素chloramphenicols,是治疗伤寒，副伤寒的首选药，治疗厌氧菌感染的特效药物之一。,氯霉素由大卫戈特利布（DavidGottlieb）于1947年从南美洲委内瑞拉的土壤内的委内瑞拉链丝菌（Streptomycesvenezuelae）成功分离，于1949年首次化学合成并引入临床试验。,研究发现,【作用机制】,与70S核糖体的50S亚基上的肽酰基转移酶可逆结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽链的延伸和蛋白质合成哺乳动物真核细胞线粒体70S与细菌线粒体70S核糖体相似，高浓度产生骨髓毒性与大环内酯、林可霉素类竞争拮抗,【抗菌谱】,抗菌活性：G+G-低浓度时即对流感杆菌、脑膜炎球菌和淋球菌具有强大杀菌作用对大多数肠杆菌科细菌和肺炎球菌、链球菌、白喉杆菌敏感厌氧菌有效梭形杆菌、脆弱杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风梭菌等支原体、衣原体、立克次体、螺旋体有效分枝杆菌、病毒与真菌：无效,【体内过程】,左旋体有效。外消旋体为合霉素肝药酶抑制剂,【临床应用】,细菌性脑膜炎（流感嗜血杆菌）和脑脓肿氯霉素青霉素是治疗脑脓肿的首选伤寒及副伤寒：选用氟喹诺酮类或第三代头孢厌氧菌感染：立克次感染：斑疹伤寒、Q热对四环素过敏者细菌性眼部感染,【耐药性】,产生灭活酶，特异性的乙酰转移酶改变细胞膜通透性铜绿假单孢菌（绿脓杆菌）沙雷菌大肠杆菌,1.抑制骨髓造血功能,2.灰婴综合征(graysyndrome),【不良反应】,胃肠道反应及二重感染6-磷酸葡萄脱氢酶缺乏的患者则易诱发溶血性贫血末梢神经炎、球后视神经炎、视力障碍、视神经萎缩及失明失眠、幻视、幻听和中毒性精神病偶见皮疹、药热、血管神经性水肿及接触性皮炎、结膜炎等长期口服可因肠道菌群被抑制而使维生素K合成受阻，诱发出血倾向,3其他,G+球菌：金葡菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、表皮葡萄球菌G+杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉杆菌G-杆菌：大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、沙门菌属（伤寒、副伤寒、肠炎杆菌）、志贺菌属（痢疾、福氏、鲍氏、宋氏菌）、克雷伯属（肺炎杆菌）、鼠疫杆菌、结肠炎杆菌、霍乱杆菌；流感杆菌、副流