免疫球蛋白在儿科的应用与认识PPT课件.ppt

免疫球蛋白在儿科的应用与认识,1,免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig),主要成分是丙种球蛋白(rglobulin)其他为IgM、IgA、IgD、IgE是B淋巴细胞或浆细胞产生的具有免疫功能的球蛋白能够特异性结合抗原和介导免疫应答功能1952年首次用于免疫缺陷病的治疗,2,制剂分类,按来源分：人Ig；胎盘Ig(仅用于肌注)按给药目的分：普通Ig；特异免疫球蛋白(抗毒素、抗菌血清、抗病毒血清)按给药方法分类：IMIgIVIg(由数千名健康献血者血浆混合后制备而成),3,IVIg制剂要求(1982年WHO制订),制剂中IgG单体90%，聚合体1:1000/ml，必须排除丙肝病毒,5,IVIg药代动力学,注射后15分钟血浆达到峰值24小时后降低峰血20%30%3d未降至50%，47d每天降10%d2328恢复原来血浆中的基础水平注射200mg/kg，Cmax2.53.0g/L500mg/kg，Cmax10g/LIgG的T1/2为1832dIgG的浓度愈高，分解代谢也愈快,6,药理作用,补充和替代Ig缺陷(原发性、继发性)获得对各种微生物感染的抵抗力(有抗病毒抗原和抗细菌抗原的双重功能)有较强的免疫调节作用，用于治疗自身免疫性疾病可阻断异常免疫反应，减少血管内皮细胞的炎症反应(川崎病),7,IVIg免疫调节活性,改变循环和淋巴组织中淋巴细胞的数量抑制淋巴细胞(和其他白细胞)的活性：IVIg与细胞表面蛋白相互作用IVIg与细胞因子与其他可溶性调节因子的结合封闭FcR(IgGFcreceptor)诱导抑制性FcR与补体途径相互作用基因型网络间相互作用,8,IgGFc受体(FcRs),免疫球蛋白高级家族成员基因位于1q21-24主要分为三类(见下表),9,FcrR的分类和特性,10,11,除FcRB外，全部为跨膜糖蛋白FcRB在中性粒细胞表面表达为GPI连接分子一些是单链，一些与或链形成双链或链是细胞内活动信号传导重要成分链是FcRs作用于IgE、IgA的成分链是T细胞抗原受体/CD3信号复合物的一部分,12,FcrRs的作用,FcRs在天生免疫系统的效应细胞和适应性免疫系统的抗体产生细胞之间起重要关联作用FcRs的功能依靠：细胞表达类型转导活性的信号或抑制信号(例如FcRB),13,FcRs的异常调节可能与自身免疫性疾病的自身抗体和免疫复合物和产生有关FcR多态性与自身免疫疾病发展或加重有关，也与IVIg治疗效果有关,14,人类FcrR的多态性,3种低亲和力FcRs：FcRA、A、B其多态性位于胞外FcR的Fc结合蛋白影响FcR与各种IgG亚型的亲和力,15,FcA：主要突变点为131位氨基酸(R131或H131)基因型RR，RH，或HHFcRA-H131与IgG3亲和力高，是唯一与IgG2相互作用的FcR对IgG2被复红细胞的消化,16,FcrRA表达为Ma、Nk、T细胞亚群的跨膜受体主要突变点在胞膜外侧面158位氨基酸(V158或F158)对IgG1和IgG3亲和力FcRA-V158高于F158FcRA-V158能与IgG4相互作用,17,FcrRB中性粒细胞表达GPI描FcRB是吞噬免疫复合物的重要受体NA多态性引起二种独立FcRBFcRB-NA，FcRB-NA2对IgG1、IgG3有较高亲和力：NA1NA2,18,免疫性疾病FcrR多态性,FcR多态性影响IgG-FcR的相互作用与IgG-FcR相互作用有关的疾病受多态性影响FcR多态性影响IgG治疗效果,19,特发性血小板减少性紫癜(ITP)IVIG治疗ITP的效果已肯定输IgG的Fc蛋白同样有效缺乏Fc的IgG无效IgGFc、FcR相互作用在治疗中起重要作用近年已证明FcR与ITP发病无关其他FcRs在ITP发病中起作用,20,低亲和力FcRs在ITP的发病机制中可能起重要作用FcRA转基因鼠证明FcRA在ITP中的作用难治性慢性ITP的FcRA-R/R131高表达(1组)，其他实验未能证实此结果FcRA儿童ITPFcRA-V/F158表达增加成人ITPFcRA-F/F158表达减少,21,FcrRB(较高亲和力)FcRB-NA1/1在儿童ITP高表达较高亲和力的FcR基因型对IgG1IgG3自身抗体被复的血小板破坏较严重,22,IVIG治疗ITP机理使活性FcR饱和或替代致病性抗体减少抗体被复血小板破坏封闭FcR已有体外实验证明低亲和力FcR可能不被饱和抑制性FcR(FcRB)调节作用FcRB与活性FcR共同作用引起活动信号的抑制FcRB减低者对IVIG治疗反应差？,23,系统性红斑狼疮(SLE)SLE是典型免疫复合物介导的自身免疫性疾病不仅是补体系统激活同时有FcR介导的病生过程FcR多态性与SLE关系在病理复合物清除过程中起重要角色影响IgG亲合力进而使免疫复合物清除动力学改变,24,低亲和力FcRA-R/R131基因频率SLE对照与早期发病及病情严重度(尤其是狼疮肾炎)相关FcRA-R/R131与FcRA-F/F158共同表达者病情更加严重也有研究显示以上多态性与SLE无关可能与种族或研究样本数量有关,25,FcRs在免疫复合物介导疾病发病过程中的其他作用影响细胞因子的产生影响抗原的吞噬和沉淀与细胞退变有关的局部损伤,26,免疫球蛋白的临床应用,替代疗法/补充疗法原发性免疫缺乏病随IgG缺乏情况而定(维持IgG2g/L)国外：负荷量：0.52g/kg维持量：500mg/kg，每月1次国内：首剂400mg/kg维持量：200400mg/kg选择性IgA缺乏禁用,27,继发性免疫缺陷造血干细胞移植可预防或治疗间质性肺炎(CMV)减少GVHDAIDS：400mg/kg，每28天1次血小板减少时12g/次，25d1次,28,抗感染辅助治疗早产儿感染及预防：以IgG7.0g/L为目标国外：500mg/d6天，250mg/d国内：400mg/kg.d2天，以后400mg/kg.w新生儿败血症和机械辅助通气300500mg/kg.d34d对病毒或细菌感染的治疗:200300mg/kg.d，23天重复1次预防或治疗血液病感染：400mg/kg.d，连用3天或3周1次,29,免疫性疾病的治疗ITP：400mg/kg.d5d1g/kg.d12d自身免疫性溶血：同ITP新生儿溶血症：ABO：1g/kg.d3天Rh：800mg/kg.d3天川崎病2g/kg第1天(或先1g/kg)其他：SLE、多发性硬化、病毒性心肌炎、格林-巴利综合征,30,应用注意事项,严格单独输注，禁止与其他药物混合输注如有异物或沉淀不可使用