艾素泌尿科ppt课件.ppt

,Docetaxel注射用多西他塞,艾素在前列腺癌的应用,1,艾素，新一代半合成紫杉类衍生物,本品英文名：Docetaxel主要成分：多西他赛（多西紫杉醇）,药理毒理：体外实验表明，艾素抗肿瘤谱广，对各类人移植性肿瘤所造成的晚期小鼠肿瘤模型均有抗肿瘤活性在克隆形成试验中，艾素对新切除的肿瘤细胞也有细胞毒作用艾素在细胞内浓度高且潴留时间长，对过度表达P-糖蛋白（多药耐药基因编码）的许多肿瘤细胞株具有活性,2,独特的作用机制：艾素属微管解聚抑制剂艾素通过破坏微管和微管蛋白二聚体之间的动态平衡，诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制微管的解聚，从而抑制了细胞的有丝分裂和增殖。艾素的这种细胞毒作用与紫杉醇相似，但稳定微管作用比紫杉醇大2倍，治疗瘤谱也较紫杉醇更广,艾素-更高的抗癌活性和更广的治疗瘤谱,3,临床应用,乳腺癌肺癌卵巢癌前列腺癌,头颈部肿瘤胃肠道肿瘤膀胱癌食管癌,4,前列腺癌流行病学,中国1993年前列腺癌发生率为1.71人/10万人口，死亡率为1.2人/10万人口；1997年发生率升高至2.0人/10万人口12，至2000年为4.55人/10万男性人口。前列腺癌患者主要是老年男性，新诊断患者中位年龄为72岁，高峰年龄为7579岁。在美国，大于70%的前列腺癌患者年龄都超过65岁，50岁以下男性很少见，但是大于50岁，发病率和死亡率就会呈指数增长。年龄小于39岁的个体，患前列腺癌的可能性为0.005%，4059岁年龄段增至2.2%（1/45），6079岁年龄段增至13.7%（1/7）,5,病因病理及诊断,病因病理前列腺癌的病因尚未查明，可能与遗传、环境、性激素等有关。前列腺分泌功能受雄激素睾九酮调节，促性腺激素的黄体生成素发挥间接作用。幼年阉割者从不发生前列腺癌。诊断：1直肠指检（digitalrectalexamination，DRE）2前列腺特异性抗原（prostate-specificantigen，PSA）检查3经直肠超声检查（Ttransrectalultrasonography,TRUS）4前列腺穿刺活检5前列腺癌的其他影像学检查,6,前列腺癌的治疗,观察等待治疗前列腺癌根治性手术治疗前列腺癌外放射治疗（EBRT）前列腺癌近距离照射治疗试验性前列腺癌局部治疗前列腺癌的冷冻治疗(cryo-surgicalablationoftheprostate，CSAP)、高能聚焦超声(high-intensityfocusedultrasound，HIFU)组织内肿瘤射频消融（radiofrequencyinterstitialtumourablation，RITA)等试验性局部治疗（experimentallocaltreatment）,7,前列腺癌内分泌治疗,雄激素去除主要通过以下策略：抑制睾酮分泌：手术去势或药物去势（黄体生成素释放激素类似物，LHRH-A）；阻断雄激素与受体结合：应用抗雄激素药物竞争性封闭雄激素与前列腺细胞雄激素受体的结合。两者联合应用可达到最大限度雄激素阻断的目的。其他策略包括抑制肾上腺来源雄激素的合成，以及抑制睾酮转化为双氢睾酮等,8,前列腺癌内分泌治疗,内分泌治疗方式：去势治疗；(手术去势，药物去势：亮丙瑞林（leuprorelin）、戈舍瑞林（goserelin）、曲普瑞林（triptorelin）)抗雄激素药物治疗；（雌激素治疗：己烯雌酚）最大限度雄激素阻断治疗；抗雄激素药物：1.类固醇类药物，其代表为醋酸甲地孕酮；2.非类固醇药物，主要有比卡鲁胺(bicalutamide)和氟他胺(flutamide)。间歇性内分泌治疗（IHT）,9,从上世纪40年代开始，内分泌治疗（包括手术或药物去势、雄激素受体拮抗剂、以及其他抗雄激素药物）已经成为了晚期转移性前列腺癌的一线治疗方案。然而，既往研究已发现，几乎所有一开始对内分泌治疗敏感的前列腺癌患者最终都将发展成激素抵抗，即对内分泌治疗无反应或内分泌治疗反而促进疾病进展，导致不可逆的临床进展恶化，并最终导致患者死亡。内分泌治疗的中位敏感期一般为1824个月，仅有极少部分（约8）患者可长期保持对内分泌治疗的敏感性。一旦发展为激素抵抗，前列腺癌患者的中位生存时间仅12个月。上世纪90年代以前，激素抵抗性前列腺癌的治疗是乏术的；然而随着新的治疗方案的不断涌现，人们对之不再一筹莫展,10,激素非依赖性前列腺癌治疗,激素非依赖(HormoneIndependent)前列腺癌的概念内分泌治疗是目前前列腺癌的主要治疗方法，大多数患者起初都对内分泌治疗有反应，但经过中位时间1430个月后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为激素非依赖前列腺癌。在激素非依赖发生的早期有些患者对二线内分泌治疗仍有反应，称为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC），而对二线内分泌治疗无反应或二线内分泌治疗过程中病变继续发展的则称为激素难治性前列腺癌（HRPC）,11,激素非依赖性前列腺癌治疗,雄激素非依赖前列腺癌（AIPC）二线内分泌治疗激素难治性前列腺癌（HRPC）化学治疗,12,HRPC化疗方案,以多烯紫杉醇（docetaxel）为基础的化疗方案：多烯紫杉醇，75mg/m2，每3周1次，静脉用药，加用泼尼松5mg，2次/日，口服，共10个周期。以米托蒽醌（mitoxantrone）为基础的化疗方案：米托蒽醌，12mg/m2，每3周一次，静脉用药，同时联合泼尼松治疗，可在一定程度控制疾病进展，提高生活质量，特别是减轻疼痛。其他可选择的化疗方案有：雌二醇氮芥（estramustin）+长春碱（vinblastine）；雌二醇氮芥（estramustin）+VP16（etoposide）,13,多西他赛在前列腺癌中的应用,2004年ASCO年会上报道的两项III期多中心临床研究（TAX327和SWOG9916）则确立了以多西他赛为主的方案在转移性前列腺癌治疗中的首选地位2007年新版NCCN指南中，明确指出目前复发转移的前列腺癌的一线标准化疗方案即是以多西他赛为主的方案。2007年的ASCO年会上，有20余篇文献对前列腺癌的化疗进展进行了报道，研究结果显示，以多西他赛(Doc)为主的方案在前列腺癌的新辅助化疗、辅助化疗及一线治疗中均显示出良好疗效，而多西他赛联合放疗、内分泌治疗、生物治疗等也有良好疗效。,14,TAX327前瞻性、多中心、随机、期临床研究,入选标准：激素非依赖性前列腺癌（M+期）、进展期前列腺癌、已行双侧睾丸切除或（和）LHRH类似剂持续治疗而睾酮水平50g/L未接受其他化疗者（雌二醇氮芥除外）。病例数：n=1006例,随机分为三组,15,TAX327前瞻性、多中心、随机、期临床研究,第一组：接受泰索帝每周方案联合泼尼松；第二组：泰索帝周方案联合泼尼松；第三组：米托蒽醌联合泼尼松。主要研究终点：总生存率；次要研究终点：疼痛缓解率（通过疼痛指数判定），缓解率，疼痛、和肿瘤无进展生存率及生活质量（体重、状态评分）。,16,TAX327前瞻性、多中心、随机、期临床研究,结果显示：,17,TAX327前瞻性、多中心、随机、期临床研究,同米托蒽醌相比，泰索帝3周方案使患者死亡危险降低（中位生存期分别为18.9个月和16.5个月，P=0.0094）疾病无进展生存率有提高趋势（6.41%对4.90%，P=0.224）。泰索帝周方案联合泼尼松能提高肿瘤缓解率（12.1%对6.6%，P=0.1112）疼痛缓解率（34.9%对21.7%，P=0.0107及缓解率（45.4%对31.7%，P=0.0005）。,18,TAX327前瞻性、多中心、随机、期临床研究,泰索帝引起的不良反应可预测，经处理可减轻。最常见的不良反应为脱发、疲乏和恶心，但发生率与米托蒽醌相比无显著差异。泰索帝组级中性粒细胞减少发生率高于米托蒽醌组（对，）。研究表明，泰索帝联合泼尼松静脉给药能显著改善激素治疗无效的转移性前列腺癌患者的生存情况。以泰索帝为基础的化疗方案使患者死亡危险降低（），使缓解率提高（，疼痛缓解率提高（）。,19,SWOG9916大型多中心III期临床研究,转移性前列腺患者。n=770例,随机分为2组.A组：泰索帝60mg/m2，每3周1次，雌莫司汀280mg,3次/日，共天；B组：米托蒽醌12mg/m2，每3周1次，泼尼松5mg，2次/日。两组患者年龄、种族以及治疗前疾病状态评分、前列腺特异抗原（）水平、症状均相似。,20,SWOG9916大型多中心III期临床研究,主要研究终点:总生存率（该指标是公认的评估前列腺癌患者治疗益处和总体危险的最佳指标）.次要研究终点:疾病无进展生存率。结果显示：泰索帝组患者中位生存期为个月，对照组为个月，泰索帝组患者死亡危险较对照组降低（）。,21,SWOG9916大型多中心III期临床研究,泰索帝组患者疾病无进展中位时间显著高于对照组（个月对个月，），两组疾病缓解率无显著差异（对，）。患者对泰索帝能较好耐受，其引起的不良反应可预测，经处理可减轻，其中泰索帝组患者胃肠道和心血管不良反应发生率高于对照组。,22,SWOG9916大型多中心III期临床研究,研究表明:泰索帝联合雌莫司汀静脉给药能显著提高激素治疗无效的转移性前列腺癌患者生存率。研究者报告，以泰索帝为基础的化疗方案能使患者死亡危险降低（），疾病无进展生存率显著提高（）。,23,基于TAX327及SWOG9916两项研究，于年月日批准泰索帝联合泼尼松静脉给药，治疗晚期转移性前列腺癌。月日，在美国临床肿瘤学学会（）第届年会全体会议上，研究人员报告的两项大规模临床研究（和）结果，受到了与会者的广泛关注。本届年会于月日日在新奥尔良市召开，来自世界各地的约万名肿瘤学医师参加了此次盛会。大会共收到多篇论文摘要，经过严格筛选，只有篇论文入选全体大会发言，其中篇均与泰索帝的临床研究有关。这两项研究证实泰索帝是迄今为止第一个也是唯一的对激素耐药的前列腺癌患者具有明确生存益处的化疗药物，因此具有里程碑意义。,24,艾素使用注意事项,多西他赛必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下使用。由于可能发生较严重的过敏反应，应具备相应的急救设施，注射期间建议密切监测指标。中性粒细胞减少是最常见的副反应。多西他赛治疗期间应经常对白细胞数目进行监测。当病人中性粒细胞数目恢复至1500个/mm3以上时才能接受多西他赛的治疗，多西他赛治疗期间如果发生严重的中性粒细胞减少（500个/mm3并持续7天或7天以上），在下一个疗程中建议减低剂量，如仍有相同问题发生，则建议再减低剂量或停止治疗。在多西他赛开始滴注的最初几分钟内有可能发生过敏反应。如果发生过敏反应的症状轻微如脸红或局部皮肤反应则不需中止治疗。如果发生严重过敏反应，如血压下降超过20mmHg，支气管痉挛或全身皮疹/红斑，则需立即停止滴注并进行对症治疗。对已发生严重不良的反应的病人不能再次应用多西他赛。,25,为减轻体液潴留，除有禁忌症外，所有病人在接受艾素治疗前一天晚开始预服地塞米松，每天4-8mg，Bid,通常持续3天，共6次。肝功能有损的病人：对于血清胆红素正常值上限和/或ALT（AST）超过正常值上限3.5倍并伴有碱性磷酸酶超过正常值上限6倍的病人，除非有严格的使用指证，否则不应使用，也无减量使用建议。药物相互作用：体外研究表明艾素与酮康唑之间可能发生相互作用，因此两者同用应格外小心。如发生药物外渗，用30%硫酸镁外敷或0.2