镇静催眠抗惊厥药PPT课件.ppt

中枢神经系统药理,第10章镇静催眠抗惊厥药,第1节镇静催眠药第2节抗惊厥药,教学目标,1、掌握苯二氮卓类、巴比妥类的分类、作用特点、临床应用和主要不良反应，2、理解苯二氮卓类与巴比妥类药物的药动学特点、药理作用机制及量效（反应）规律,3、了解水合氯醛和硫酸镁的作用与用途.,重点难点,1、苯二氮卓类的药理作用机制、临床应用及不良反应。2、巴比妥类的药理作用机制、临床应用及不良反应。,1.苯二氮卓类：如地西泮2.巴比妥类：如苯巴比妥3.其他：如水合氯醛,药物分类,第1节镇静催眠药一、苯二氮卓类,作用机制：苯二氮卓类可通过增强GABA能神经功能而产生中枢抑制效应,苯二氮卓类与苯二氮卓结合位点结合后,使Cl通道开放频率增加,Cl内流增多,导致突触后膜超极化,引起中枢抑制.,体内过程,1.po吸收完全。im吸收慢而不规则,2.血浆蛋白结合率高。脂溶性高,3.主要经肝代谢。作用持续时间长存在肝肠循环,（1）iv能产生暂时性记忆缺失，缓解患者麻醉前的恐惧情绪,（2）催眠对REMS影响小，反跳轻,（3）TI高，安全范围大，对呼吸、循环抑制轻。不引起麻醉,iv:麻醉前给药、心脏电击复律或内镜检查前给药,特点：,1.抗焦虑作用2.镇静催眠各种失眠3.抗惊厥抗癫痫破伤风、癫痫持续状态等所致惊厥4.中枢性肌松作用脑血管意外后遗症等,焦虑症,药理作用及临床应用,不良反应,1.中枢神经反应:头昏、乏力、嗜睡等,5.急性中毒,3.耐受性与依赖性,4.致畸,可用BZ受体拮抗药氟马西尼（flumazemil）解救,2.呼吸及循环抑制,孕妇和哺乳妇女忌用,解救：氟马西尼（flumazemil）初次iv0.3mg，在60秒内未达到要求的清醒程度，可重复注射，直至患者清醒或总量已达2mg。如又出现倦睡，可静滴0.10.4mg/小时,二、巴比妥类（barbiturates）,巴比妥酸的衍生物,药理作用,小量镇静；治疗量催眠；较大量抗惊厥；大量麻醉；过大量麻痹,苯巴比妥抗癫痫作用,1.后遗效应,亦称宿醉反应（hangover）,2.耐受性,N组织对药物产生适应性诱导肝药酶加速自身代谢有关,不良反应,4.急性中毒:呼吸循环功能,5.其他：,3.依赖性,精神依赖性习惯性成瘾戒断症状：激动、失眠、惊厥,加速药物排出：碱化尿液。,皮疹、血管N性水肿。,三、其他类镇静催眠药,水合氯醛（chloralhydrate）,1.刺激性大,3.久服产生耐受性、依赖性;肝毒,2.不影响REMS时相，无后遗效应,口服:有胃肠反应,灌肠:,用于催眠、抗惊厥,10%,第2节抗惊厥药,惊厥:是由多种原因引起的中枢神经系统过度兴奋的一种症状,表现为全身骨骼肌不由自主地强烈收缩.常见于小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等.,硫酸镁,口服不容易吸收,有泻下和利胆作用.注射给药可吸收,产生抗惊厥和降血压作用.并能拮抗钙离子.口服给药用于治疗急性便秘,注射给药治疗各种惊厥,子痫兼有血压升高可作为首选药.硫酸镁过量可引起呼吸抑制,血压骤降甚至死亡.中毒时可静脉缓慢注射氯化钙对抗.,作用、用途及不良反应,第11章抗癫痫药,教学目标,掌握苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、乙琥胺、丙戊酸钠、苯二氮卓类的作用特点及临床用途，主要的不良反应与预防措施。,重点难点,各抗癫痫药的临床用途及特点,第1节抗癫痫药,一.癫痫,大脑局部N元异常高频放电，并向周围正常组织扩散所引起的反复发作性的慢性脑疾患，表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有异常脑电图。,二、病因遗传感染肿瘤脑损伤-瘢痕“GABA学说”,P/QCa2，Na，K+,GABA-R,三、癫痫发作分类,局限性发作,1.单纯性局限性发作2.复合性局限性发作,全身性发作,1.失神性发作（小发作）2.肌阵挛性发作3.强直阵挛性发作（大发作）4.癫痫持续状态,大发作：高幅棘慢波或棘波,小发作：3Hz/S高幅左右对称同步化棘波,第2节常用抗癫痫药物,1抑制病灶神经元过度放电2作用于病灶周围的正常组织，抑制异常放电的扩散,基本作用,苯妥英钠(phenytoinsodium)又称大仑丁(dilantin),药理作用及临床应用,1.抗癫痫作用大发作和局限性发作首选药小发作无效，甚恶化,药理作用及临床应用,作用机制,1.阻止异常放电的扩散,抑制突触传递的强直后增强（PTP）,1抗癫痫作用:是治疗癫痫大发作的首选药,2、治疗中枢性疼痛综合征,3.抗心律失常:主要用于室性心律失常,2.膜稳定作用,作用机制,（1）阻断VDC-Na+,（2）阻断VDC-Ca2+,（）L和N型通道对丘脑N元T通道无作用故失神发作无效,抗惊厥,（3）对钙调素激酶系统的影响,苯妥英钠,（3）对钙调素激酶系统的影响,Ca2+-受体蛋白钙调素,（）突触前膜磷酸化过程兴奋性递质释放,（）突触后膜磷酸化过程递质R除极化,Ca2+,作用机制,体内过程,1.po慢而不规则，个体差异大。因强碱性（pH10.4），刺激性大，不im,2.血浆蛋白结合率约90,Vd大,3.6070在肝代谢，以原型由尿排出者不足5,4.消除速率与血浆浓度有密切关系10ug/ml-一级动力学，t1/2624h10ug/ml-零级动力学，t1/22060h与羟化反应饱和有关注意：剂量个体化；最好血浓监测,体内过程,*不良反应,1.与剂量有关的毒性反应,（10ug/ml有效控制）20ug/ml眩晕、复视、共济失调等40ug/ml精神错乱50ug/ml昏睡、昏迷,iv过快心律失常,2.慢性毒性反应,20%牙龈增生,30%外周神经炎,加速VD代谢,久用叶酸,巨幼RBC性贫血补甲酰四氢叶酸,不良反应,精神异常,3.过敏反应,皮疹、粒C、再障、肝损,4.致畸,胎儿妥因综合征：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等。,药物的相互作用,1、苯妥英钠为肝药酶诱导剂皮质激素、奎尼丁、左旋多巴、茶碱、多西环素、避孕药,2、促苯妥英钠灭活的药水杨酸、甲磺丁脲、SMZ,3、卡马西平血浓,药效,卡马西平,药理作用及临床应用,1.抗癫痫作用,（1）大发作和单纯局限性发作首选（2）复合性局限性发作和小发作有效（3）癫痫并发的精神症状，锂盐无效的躁狂、抑郁症有效,2.中枢性疼痛综合症,疗效优于苯妥英钠,3.治疗尿崩症,作用机制,阻止Na通道；增强GABA在突触后的作用,不良反应,1.早期可见头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调；一周左右消退,2.严重：骨髓抑制、肝损害,苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那),作用与应用,抑制病灶异常放电，抑制放电扩散,用于：大发作持续状态（iv戊巴比妥钠）单纯局限性、精神运动性有效小发作、婴儿痉挛较差,（1）增强GABA功能有关（2）阻断突触前膜对钙的摄取N递质释放（3）高浓度阻断钠和钙通道,作用机制,苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那）,起效快、疗效好、毒性小、价廉中枢抑制作用明显,优点：缺点：,乙琥胺（ethosuximide）*,小发作（失神性发作）首选,.机制（1）抑制T型钙通道（2）抑制Na+-K+-ATP酶，（3）抑制GABA转氨酶,不良反应：胃肠反应；CNS症精神病史者慎用偶粒细胞缺乏，重者再障贫血,乙琥胺（ethosuximide）*,先服苯巴比妥23周，再用本品,丙戊酸钠（sodiumvalproate）,二丙基醋酸钠,广谱,作用,大发作不及苯妥英钠小发作优于乙琥胺复杂部分发作似卡马西平非典型小发作不及氯硝西泮对顽固性癫痫可能有效,大发作合并小发作首选,1.增强GABA突触后抑制作用,2.抑制钠离子通道，T型钙通道抑制3HZ异常放电,作用机制,不抑制放电，但阻止放电扩散,丙戊酸钠（sodiumvalproate）,不良反应严重：肝损害天门冬氨酸氨基转移酶2岁以下儿童多药合用致死肝损少数皮疹、脱发、血小板减少,药物的相互作用,1.苯妥英钠、氯硝西泮、乙琥胺的血药浓度,2.苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平能丙戊酸钠的血药浓度和作用,丙戊酸钠（sodiumvalproate）,苯二氮卓类,1.地西泮（diazepam）是控制癫痫持续状态的首选药。缓慢静注,2.硝西泮(nitrazepam)对肌阵挛性癫痫、失神发作和婴儿痉挛有较好疗效,3.氯硝西泮（clonazepam）和氯巴占（clobazam）对各型有效。对失神发作、肌阵挛发作尤佳；但易耐受性,1.根据发作类型选药,失神发作,首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠,卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠,抗癫痫药应用注意,单纯局限性发作,大发作,苯妥英、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥,药物,苯妥英钠,苯巴比妥,卡马西平,丙戊酸钠,乙琥胺,拉莫三嗪,氯硝西泮,丙戊酸钠,地西泮,大发作复杂失神单纯肌阵挛持续状态,iv,(钠盐),:首选,2、是否联合用药？,3、长期用药,不得突然停药；不随意换药；定期查血象、肝功；过渡式换药!,4、致畸、死胎,第12章抗帕金森病药,第1节中枢拟多巴胺类药第2节中枢胆碱受体阻断药,教学目标,。,1.掌握左旋多巴和苯海索治疗帕金森病作用原理、特点及主要不良反应.2.掌握抗痴呆药的分类和可能机制。了解卡比多巴、金刚烷胺、溴隐亭、司来吉兰、他克林等的作用特点,重点难点,帕金森病的发病机制,左旋多巴治疗帕金森病作用原理,抗帕金森病药的分类和可能作用机制,中枢神经系统退行性疾病,一组由慢性进行性神经组织退行性变性而产生的疾病的总称,PD（Parkinsonsdisease）AD（Alzheimerssdisease）HD（Huntingtondisease，）ALS（amyotrophiclateralsclerosis）,病理:脑或（和）脊髓发生N元退行性变、脱失,兴奋毒性细胞凋亡氧化应激,假说:,第一节抗帕金森病药,原发性动脉硬化老年性脑炎后遗症化学药物中毒,帕金森病（Parkinsonsdisease，PD）,分类：,病因,DA(-)Ach(+),正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。,Oxidativestress,DA,O3-+H2O2,MAO,Fe2+,羟自由基,氧化N膜类脂破坏N元功能破坏细胞DNA,N元变性,ComplexGSH消失,两多两少,DA-R:D1D5G蛋白藕联R,D1、D5-D1类胞内碳端片断较长，cAMP磷脂酰肌醇水解兴奋作用,D2、D3、D4-D2类,第3个胞内片断较长，cAMP（）Ca2+、(+)K+电流抑制作用,一.拟多巴胺药,（一）多巴胺的前体药（二）左旋多巴的增效剂（三）多巴胺受体激动药（四）促多巴胺释放药,二.抗胆碱药,1.ADCC抑制药2.MAO-B抑制药3.COMT抑制药,DA,药物分类,Ach,一.拟多巴胺类药,（一）多巴胺的前体药,左旋多巴（levodopa，L-DOPA）,酪氨酸,L-多巴,多巴胺,NA,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,多巴胺羟化酶,囊泡,嗜铬颗粒蛋白ATP,BBB,po吸收迅速胃排空延缓、胃液H、高蛋白饮食,均F,2.1左右CNS大部分被外周组织ADCCDA,被摄取回DA能神经末梢被MAO和COMT代谢由肾排泄,体内过程,临床应用,1.治疗帕金森病(PD),（2）改善肌肉强直和运动迟缓肌肉震颤表情言语、书写、吞咽、呼吸,(1）各型PD病人，但对吩噻嗪类等抗精神病药-PD无效,（3）疗效与用量和疗程有关23w起效，16m最大,35Y药效消失；+COMT(-)药安妥朋,2.治疗肝昏迷,肝功能障碍,蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺,羟化酶作用苯乙醇胺（伪递质）,取代了正常递质NE妨碍NS正常功能,羟苯乙胺,不良反应,1.胃肠道反应,2.心血管反应,二.长期反应,1.运动过多症,3.精神症状,一.早期反应,2.症状波动,1.胃肠道反应：80,一.早期反应,D2R阻断药多潘立酮（吗丁林）,DA刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢D2-R,2.心血管反应,（1）直立性低血压：30%,（2）心律不齐,DA作用N末梢抑制释放NE（）血管壁的DAR血管舒张,（）心脏R,二.长期反应,DAR过度兴奋手足、躯体和舌的不自主运动,2.精神症状1015,左旋千金藤啶碱,1.运动过多症,氯氮平,3.症状波动：40%80,“开关反应”开：活动正常或几近正常关：突然出现严重的PD症状,机制：DA的贮存能力,溴隐亭、司来吉兰等调整用药方法,药物相互作用,1.VB6:AADC的辅基外周副作用2.吩噻嗪类和丁酰苯类药源性PD3.+抗抑郁药-直立性低BP,LDOPA增效剂,LDOPA,AADC,DA,COMT,3OMD,竞争转运载体降解,MAO-B,降解,BBB,BBB,卡比多巴,司来吉兰,硝替卡朋,（二）左旋多巴的增效剂,1.AADC抑制药eg:卡比多巴2.MAO-B抑制药eg:司来吉兰3.COMT抑制药eg:硝替卡朋,卡比多巴（carbidopa,洛得新）,特点：BBB，与左旋多巴合用（1：4或1：10，心宁美），可抑制ADCC活性，疗效，副作用,1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药,单胺氧化酶（MAO）分类,MAO-A,肠道食物中、肠道内和血液循环,黑质纹状体降解DA,MAO-B,2.MAO-B抑制药,1.低剂量（10mg/d）抑制MAOB,司来吉兰（selegiline,丙炔苯丙胺）,2.大剂量（10mg/d）抑制MAOA,3.神经保护剂抑制超氧阴离子和羟自由基形成延迟N元变性和PD的发展,1.（）D2类R，弱（）外周D-R，-R；（）D1类R,2.（）垂体D2R抑制催乳素和生长激素治疗泌乳闭经综合征和肢端肥大症,3.大剂量（）黑质纹状体D2-R治疗PD,（三）DA受体激动药,溴隐亭（bromocriptin