（化学工程专业论文）wittig法合成维生素a新工艺研究.pdf

浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 基膦：氢溴酸：吡啶= 1 ：1 0 6 ：1 3 ：0 6 ( 摩尔比) 。于5 0 。c 下滴加2 0 h 再保温5 0 h 。收率达9 5 。 通过w i t t i g 缩合合成维生素a 醋酸酯的研究，得出较好的碱为甲醇 钠；甲醇钠与c 。5 膦盐摩尔投料比为1 4 ；较好的反应溶剂为乙醇。异构 结晶最好的溶剂为正己烷。w i t t i g 缩合反应收率达9 1 5 ( 以顺反式总 量计) ，转位异构后反式含量可达8 5 左右，结晶后反式含量达9 7 8 ， 总收率约为7 5 ( 以c 5 醛酯计) 。 根据合成实验小试研究结果，对现有的生产装置进行了系统的分 析，确定了合理的工艺改造方案，完善了反应器及搅拌、分离系统、换 热系统等的工程设计。为生产工艺流程及操作的进一步设计优化提供了 良好的理论依据。 关键词：w i t t i g ，维生素a ，b 紫罗兰酮，合成工艺，优化设计 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 ii i s t u d yo n t h en o v e lp r o c e s sf o rp r e p a r a t i o no f v f 巳姗nab yw i t t ym e t h o d a b s t r a c t v i t a m i naj so n eo ft h ee s s e n t i a lv i t a m i ni nh u m a na n da n i m a lb o d y b e s i d e su s i n gf o rt h et r e a t m e n tm o o nb l i n d n e s s ，c o n j u n e t i v aa n dc o r n e ad r y ， i tc a na l s ob eu s e da sf o o dn u t r i t i o ne n h a n c e ra n da n i m a lf e e da d d i t i v e r e c e n t l y ，t h er e s u l t so f t h er e s e a r c hw o r k si n d i c a t et h a tv i t a m i na c a l lc t l l 陀 v a r i o u sc a n c e r s i n1 9 4 7s w i t z e r l a n ds c i e n t i s ti s l e rp r o p o s e dt h es c h e m eo f s y n t h e s i so f v i t a m i na a c e t a t e ，t h e nr o c h es e tu pi n d u s t r i a lp r o s e s si n19 4 8 v i t a m i naw a sm a n u f a c t u r e db ys h a n g h a in o 6p h a r m a c e u t i c a lf a c t o r ya n d n o r t h e a s tp h a r m a c e u t i c a lf a c t o r yi n19 6 4i nc h i n af l r s t i y b a s e do nt h er e t r i e v a la n dr e v i e wo ft h eb i b l i o g r a p h e r , t h eo r i g i r l a l p r o c e s sf o rp r e p a r a t i o no fv i t a m i na i nz h e j i a n gx i n c h a n gc h e m i c a lc o ， l t dw a se v a l u a t e d t h en o v e lp r o c e s sf o rp r e p a r a t i o no fv i t a m i na s t a r t i n g f r o mi b - i o n o n eb yh y d r o g e n a t i o n ，p r e p a r a t i o no fp h o s p h i n es a l t ，w i t t i g c o n d e n s a t i o na n di s o m e r i z a t i o nw a sp r o p o s e da n ds t u d i e d t h ef a c t o r s w h i c ha f f e c tt h ey i e l da n dt h eq u a l i t yo ft h ep r o d u c ts u c ha st h er a t i oo fr a w m a t e r i a l ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，p r e s s u r e ，r e a c t i o n t i m ew e r es t u d i e d e x p e r i m e n t a l l y t h eo p t i m a lp a r a m e t e r so f t h en o v e lp r o c e s sw e r es e l e c t e d t h ed e v i c e so ft h ep r o c e s sw e r ee v a l u a t e ds y s t e m a t i c a l l ya c c o r d i n gt ot h e r e s u l t so ft h ee x p e r i m e n t e t h y n y l a t i o na n do p t i m i z i n gr e a c t i o nc o n d i t i o nf o rt h ee t h y n y l b i o n o l f r o mp i o n o n ew a ss t u d i e da n dd e c i d e da sf o l l o w s t h eb e s ts o l v e n ti se t h e r 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 f o rt h ec 2 h l i n h 3p r o c e s s 1 1 1 eb e s tm e t a li sl i t h i u m ，t h eb e s ta c e t y l e n et o a m m o n i ar a t i o ( m o l ：m o l 、i s2 5 ：6 5 n eo p t i m i z i n gr e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s0 a n dt h ey i e l dw a s9 8 8 s y n t h e s i s o fv i n y l 1 3 - i o n o lv i a h y d r o g e n a t i o n w a ss t u d i e df r o m e t h y n y l - b - i o n 0 1 n 玲c o n v e r s i o n a n d s e l e c t i v i t y w e r eo p t i m i z e d n 埒 f a v o u r a b l ec o m p o s i t i v ec a t a l y s tf o rt h eh y d r o g e n a t i o nw h i c hh a dac e r t a i n r a t i ow a se v a l u a t e d t h ec o n v e r s i o na n ds e l e c t i v i t yw e r e9 8 a n dt h ey i e l d w a s 9 6 p h o s p h i n es a l tw a sp r e p a r e da n do p t i m i z i n gr e a c t i o nc o n d i t i o n sw a s s e l e c t e d a s f o l l o w s ：t h eb e s tr a t i o1 ：1 0 6 ： 1 3 ：o 6 ( v i n y l 争 i o n o l ：p h 3 p ：h b r ：p r i m i d i n e ) t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e5 0 。c 耶1 ey i e l dw a s 9 5 v i t a m i naa c e t a t ep r o c e s sw a sd i s c u s s e d 1 1 1 eb e s tb a s ew a sc h 3 0 n a w h i c hw a s1 4t i m e st op h o s p h i n es a l ti ne t h a n 0 1 t h eb e s ti s o m e r i z a t i o n s o l v e n tw a sn - h e x a n e t h ew i r i gr e a c t i o ny i e l dw a s9 1 5 ( i n c l u d i n gc i s a n dt r a n s ) a n d8 5 t r a n s v i t a m i naa c e t a t ew a so b t a i n e db yi s o m e r i z a t i o n n 忙p u r i t yo f t r a n s v i t a m i naa c e t a t ea m o u n t e dt o9 7 8 a r e rc r y s t a l i z a t i o n 1 h et o t a ly i e l dw a sa b o u t7 5 b a s e do nc 5 i t p r o v i d e d t h et h e o r e t i c a lb a s i sf o rt h ei n d u s t r i a lp r o d u c t i o no f t r a n s - v i t a m i na k e yw o r d s ：w i t t i g , v i t a m i na ，1 3 - i o n o n e ，s y n t h e t i cp r o c e s s ，o p t i m a l d e s i g n 浙江工业大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工 作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包含其他个 人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江工业大学或其它教 育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体， 均己在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。 作者签名：日期：年月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 作者签名： 导师签名： 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密口。 ( 请在以上相应方框内打“寸) 日期：年月日 日期：年月 日 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 第一章前言 维生素是人类与动物的生长与生命的维持所不可缺少的物质之一。维生素a 是 机体生长发育、生殖和视觉所需的基本物质，深刻影响细胞增殖和分化的调节功能。 人体缺乏它就会引起食欲减退、皮肤干燥、角化、结膜及角膜干燥、夜盲症【- ? 垮。 许多实验室还发现维生素a 能抑制癌症的发展。 自1 9 2 8 1 9 3 1 年k a r r e r 等确定了维生素a 结构以来【3 一，许多化学工作者致力 于维生素a 合成的研究。工业化的生产应该归功于o t o i s l e r ，他在1 9 4 7 年完成此 项工作【5 期。我国盛产鱼肝油制剂的上海鱼品加工厂于1 9 5 8 年试制成功合成维生素 a ，为此曾获得1 9 6 4 年国家计委、经委、科委颁发的新产品二等奖。 六十年代至九十年代，国内主要有上海第六制药厂与东北制药总厂生产维生素 a 醋酸酯，年产量已各达数百吨。维生素a 醋酸酯广泛应用于人类的营养补充与动 物饲料，前景广阔。但总的来说，我国维生索a 的生产水平较低。因此，开发一条 新的路线迫在眉睫【7 j 一。 论文拟以且紫罗兰酮为起始原料，通过炔化、加氢、膦盐制备、v 蛹l t t i g 缩合及 异构化合成到维生素a 醋酸酯，希望找出一条成本低、收率高、污染少、操作简单、 易工业化生产的合成路线。 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 第二章文献综述 本章介绍了产品维生素a 醋酸酯的结构、常见六种合成路线：r o c h e 路线、 b a s f 路线、r h o n e p o u l e n c 路线、w i r i g h o m e r 路线、氯化亚膦酸酯路线及b 一紫 罗兰酮炔化加氢路线；并对各条路线的优缺点作了一些评述。 2 1 产品结构 产品的化学结构式为： 0 。义 中文名：全反3 ，7 二甲基一9 ( 2 ，6 ，6 三甲基1 一环己烯基) 一2 , 4 ，6 ，8 - 壬四烯基醋酸 酯 英文名：( 2 e ，4 e ，6 e ，8 e ) 一3 ，7 - d i m e t h y l 一9 ( 2 ，6 ，6 - t r i m e t h y l c y c l o h e x l - e n y l ) n o n a - 2 , 4 ，6 ，8 - t e t r a e n y la c e t a t e 分子式：c 2 2 h 3 2 0 2 分子量：3 2 8 4 9 2 2 合成路线评述 根据文献报导，有关维生素a 醋酸酯的合成路线为：以格氏反应为特征的 h a f f m a n l ar o c h e 路线、以w i n i n g 反应为特征的b a s f 路线、以j u l i a 反应为特征 的r h o n e - p o u l e n c 路线、以w i t t i n g - h o m e r 反应为特征的路线、氯化亚膦酸酯路线 以及b - 紫罗兰酮炔化加氢路线。具体过程叙述如下： 2 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 2 2 1h o f f m a n n l ar o c h e 路线i 1 “1 7 h o f f m a n n l a r o c h e 采用c 1 3 + c i + c 6 路线，反应原理如下： c h 2 c i c o o c h 3c h 3 0 n a ，- 敬从 滠从，伽c i 吗c o c i hbr n a o h 争紫罗兰酮与氯乙酸甲酯，在甲醇钠的条件下，经过d a x z e n s 缩合得到c 1 4 醛， 之后与c 6 烯炔醇经过格氏缩合得到碳骨架。再经过氢化、乙酰化、和脱水反应得到 维生素a 醋酸酯。 2 2 2b a s f 路线i 1 争埘i p 垒汝七型- h h 。爿。吼m k 足，b 。辩 j - 0 o 人 o = 0 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 b 紫罗兰酮和氯乙烯格氏缩合反应得到c l s 醇，之后与三苯基膦和浓硫酸反应 得到c 1 5 膦盐。c 1 5 膦盐与c 5 醛酯在碱性环境下，经w i n i g 反应得到维生素a 醋酸 酯。之后经过光学异构化反应，得到全反式维生素a 醋酸酯。 2 2 3r h o n e - p o u l e n c 路线i 础i p , h o n e - p o u l c n c 公司的c l 尹c 5 技术路线，以砜类化合为中间体。反应原理如下： n 渺一骂叩批 a j 吣足 o o 八 b - 紫罗兰酮经过了炔化和催化半氢化反应得到c 一5 醇，之后和氢卤酸反应发生 重排得到溴代产物。溴代产物和苯亚磺酸钠反应锝到c s 砜，砜与氯代c 5 酯反应得 到维生素a 醋酸酯。 2 2 4w i t t i g ，h o m e r 路线 文献中报道了以c 。醛为原料的的合成方法： p 竺汝儿立二 o 、队弘 4 0 o 人 渐江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 同样采用h a f f m a n l a r o c h e 的方法制各c 1 4 醛，c 1 4 醛与亚甲基双膦酸四乙基酯 在强碱性环境下反应得到3 甲基一5 - ( 2 6 ，6 一三甲基一l 一环己烯- l 一基) i 戊二烯膦酸二 乙基酯，c 1 5 膦酸二乙酯在强碱环境中与c 5 醛酯反应得到维生素a 醋酸酯。 2 2 5 氯化亚膦酸酯路线珊1 文献【b j 中报道了以氯代亚膦酸酯为原料的合成维生素a 醋酸酯的方法。反应原 理如下： 卜敬_ k 毗竺之正j 一唧 b 一紫罗兰酮经炔化得到c t s 炔醇，后者与氯化亚瞵酸酯反应，然后进行部分加 氢得3 甲基5 - ( 2 ，6 ，6 三甲基一l - 环己烯一1 基) 1 ，3 戊二烯膦酸二乙基酯，重排所得的膦 酸酯，c 1 5 膦酸酯与c 5 醛酯反应得到维生素a 醋酸酯。 p 一次含一汉古 o k o 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 h x i目 吣夕沁小 p p h 3 c h 3 0 n a p p h 3 ) ( o c o c h 3 争紫罗兰酮经炔化后得到乙炔基1 3 一紫罗兰醇，之后催化半加氢得到c 1 5 酵，后 者与氢卤酸反应得到c 1 5 卤代物，之后和三苯基膦反应得到c 1 5 膦盐，c 1 5 膦盐与c 5 醛酯经w i t t i g 缩合得到维生素a 醋酸酯。 2 3 合成路线选择 2 3 1 立体异构分析 v a 的侧链上有4 个共轭双键，理论上有1 6 种异构体存在，自然界共有5 种异 构体：全反式体、9 顺式体、1 1 顺式体、1 3 顺式体和9 1 3 双顺式体，四种顺式体 耦对全反式效价均有下降。从以上各条路线来说，各有优劣。 r o c h e 路线中双键在路线的最后进行重排，所以立体异构体比较确定。主要的 异构体为全反式和1 3 一顺，其中顺式异构体占比例为8 0 左右，由于是效价较高的 1 3 顺异构体，所以在立体异构上该路线具有一定的优势。 b a s f 路线r h 于采用立体选择性不高的w i t t i g 反应进行缩合，所以1 1 顺式体在 其合成的分子骨架阶段占的比例近2 8 ，全反式只有7 0 左右。c 5 醛酯带来的顺式 异构体也会产生1 3 顺维生素a 异构体，所以其后的光学化异构过程显得尤为重要。 资料显示光学异构过程收率很高。所以，该路线在有异构化进行之后，可以弥补反 应本身的立体选择性带来的不足 6 浙江工业大掌2 0 0 8 硕士学位论文 r h o n e p o u l e n e 路线采用j u l i a 反应，但是砜的脱去重排过程会形成9 一顺异构 体。9 一顺体是顺式体中最稳定的异构体，目前尚没有资料显示能够对该种顺式体有 好的异构化方法。所以，该路线有明显的缺陷。但是。氯代c 5 酯比较容易精制成全 反式结构，所以最终的产物1 3 顺异构体含量很低。 w i t t i g h o m e r 路线的立体选择性为几种路线中立体选择性最高的一条路线，g 醛酯提纯，避免了1 3 - 顺体的产生后，其全反式的比例可以高达9 0 以上。 其他路线基本以w i t t i g 或w i t t i g h o m e r 反应为特征，所以其异构体的形式和上 述对应反应基本一致。 2 - 3 2 成本及安全环保分析 成本是决定合成路线工业化生产的最重要的因素之一。也直接决定了上述工艺 路线的规模。其次，环保和安全也成为制约工艺路线工业化规模的关键因素。下面 简单叙述几种路线在成本及安全环保上的优劣。 r o c h e 路线线路长，原料种类达4 0 种之多。工艺路线在骨架合成之后仍然需要 经过4 步反应才能合成的最终产品。而且，由于是不稳定的大分子进行反应，工艺 控制要求极为严格。控制难度的增加，使得收率难以保证。其次， c 6 烯炔醇的生 产过程中的丁烯酮精制容易引起聚合，炔化过程要用到危险的乙炔气作原料、以及 c 6 醇的蒸馏过程容易引起爆炸等过程都存在严重的安全隐患。上述因素决定了其成 本劣势。其整体收率在5 9 左右( 对b 紫罗兰酮) 。 该路线的中间体缩合物和氢化物比较容易提纯，各步反应均在常压下进行，条 件温和，反应类型比较普遍，也决定其有一定的优势。因此，其产能在维生素a 的 市场中占有重要的成分。目前，国际上三大维生素a 生产厂商中有两家采用该工艺 路线。 b a s f 路线中工艺路线短，收率高。由于直接采用经典的w i t t i n g 缩合反应且其 碳骨架经过一步合成之后便成为目标产物。所以，该路线收率很高。上述产物经过 光学异构化之后，其立体选择性差的缺点又得到了完善的弥补。 但是，反应生成的三苯基氧膦的去除以及回收利用存在技术上的门槛；异构化 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 过程要加入一定的有致癌作用的光敏剂需要脱除，该过程需要较高的技术水平。全 反式c 5 醛酯的使用的气体作原料进行的羰基化反应，制备过程的中间体的不稳定， 也对工艺设计提出较高的要求。其整体收率在“左右( 对b 一紫罗兰酮) 。目前采 用该路线的便是b a s f 公司。 r h o n e p o u l e n c 路线在缩合中需要用到强碱，且导致了空间异构体发生了变化， 由于采用砜的脱除形成双键，其缩合收率较低。目前工业化产量已经相当的低。该 路线面临被淘汰的危险。 w i t l i g - h o m e r 路线的优势是其极高的立体选择性且工艺路线短。采用改进的 w i t t i g h o m e r 反应，其收率也相当的高。由于生成水溶性的膦酸盐，该路线完美的 回避了w i t t i g 反应中生成的三苯基氧膦的去除问题。同时采用的膦酸酯系列代替三 苯基膦在成本上也占优势。总体收率在6 5 左右( 对b 一紫罗兰酮) 。 但是该路线仍然需要进行c 1 4 醛的制备等繁琐工艺。其采用d m s o 做溶剂在回 收和使用上也存在环保问题。目前该工艺路线的产量呈上升趋势。 其他路线由于采用基本反应路线特征为w i t t i n g 或w i t t i g - h o m e r 反应，其成本 和环保特征也相似。 2 3 3 路线选择 经过以上比较，我们选用了路线短收率高的w i t t i g 路线，本实验着重研究从b - 紫罗兰酮一c 1 5 炔醇一c 1 5 烯醇一c 1 5 膦盐一v a 醋酸酯粗品一v a 醋酸酯结晶五步研 究，侧链c 5 醛酯( 4 一乙酰氧基2 甲基2 丁烯1 醛) 制备不在本文讨论范围。 对以上列举的诸多合成路线进行综合比较，从原料成本、收率高低、操作费用、 步骤长短、是否易于实现工业化等各方面因素加以考虑和评价，最终选择了上述路 线6 中以b - 紫罗兰酮为原料，经炔化、加氢、溴化、膦盐及w i t l i g 缩合制备维生素 a 醋酸酯的路线： 选用该路线的原因是： ( 1 ) 起始原料成本低且易获得。 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 ( 2 ) 每步反应收率都较高，副产物少，污染少，符合绿色环保要求。 ( 3 ) 步骤也较短，易于实现工业化。 2 4 研究目的及内容 论文的研究目的 在文献阅译和工艺原理分析的基础上，结合浙江新昌合成化工集团股份有限公 司原维生素a 生产装置的实际，研究以b - 紫罗兰酮为原料，通过炔化、加氢、膦盐 制备、w i t t i g 缩合及异构化得到维生素a 醋酸酯的连续化生产新工艺。实验考察工 艺配比、反应温度、压力、反应时间等工艺参数及工艺设备结构等因素对产品收率 和质量的影响。具体： ( 1 ) 研究炔化、氢化、膦盐制备及维生素a 醋酸酯的合成工艺。 ( 2 ) w i t t i g 缩合在本课题中机理、动力学研究。 ( 3 ) 提高维生素a 合成立体选择研究，各个顺式异构化研究。 ( 4 ) 旨在找到一条适合工业化实现、成本低廉、环境污染小的维生素a 合成路线。 论文研究主要内容及成果 对炔化作了较为系统的研究，通过对上述实验条件的优化，得到了液氨炔化 法由争紫罗兰酮合成乙炔基一b 一紫罗兰醇最佳反应条件。在乙炔锂制备过程中最好的 溶剂为乙醚；乙炔基- p 紫罗兰醇制各过程中最好的金属为锂，最好的乙炔氮比率 ( m o l tm 0 1 ) 为2 5 ：6 5 ，乙炔锂与肛紫罗兰酮的最佳反应温度为o c ，反应收率可达 9 8 8 通过对氢化工艺的研究，考察了转化率和选择性二个因素，得出了氢化比较 理想的工艺是选用综合助催化剂，且助催化剂与催化剂p d c a c 0 3 的比例以l 1 5 左 右为宜。加氢的转化率达9 8 ，选择性约为9 8 ，收率为9 6 。 通过对膦盐工艺的研究，用液相进行跟踪，获得了本实验的较佳条件：c 1 5 醇： 9 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 三苯基膦：氢溴酸：吡啶= 1 ：1 0 6 ：1 3 ：0 6 ( 摩尔比) 。于5 0 c 下滴加2 0h 再保 温5 0 h 。收率达9 5 。 通过w i t t i g 缩合合成维生素a 醋酸酯的研究，得出较好的碱为甲醇钠；甲醇钠 与c 1 5 膦盐摩尔投料比为1 4 ；较好的反应溶剂为乙醇。异构结晶最好的溶剂为正己 烷。w i t t i g 缩合反应收率达9 1 5 ( 以顺反式总量计) ，转位异构后反式含量可达8 5 左右，结晶后反式含量达9 7 8 ，总收率约为7 5 ( 以c 5 醛酯计) 。 根据合成实验研究结果，对现有的生产装置进行了系统的分析，确定了合理的 工艺改造方案，完善了反应器及搅拌、分离系统、换热系统等的工程设计。对中试 结果做了技术经济评估。 论文研究成果为生产工艺流程及操作的进一步设计优化提供了良好的理论依 据。 i o 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 3 。1 概| 述 第三章b 紫罗兰酮的炔化 本章采用液氨炔化法以b 一紫罗兰酮为原料合成乙炔基一6 一紫罗兰醇，对影响收 率的实验因素进行了单因素实验考察，对炔化作了较为系统的研究，得到了液氢炔 化法由b 紫罗兰酮合成乙炔基b 紫罗兰醇最佳反应条件。 3 2 实验试剂和仪器 表3 - l 实验试剂 d c - 2 0 0 6 型低温恒温槽 r 系列真空旋转蒸发器 2 x z 一4 型旋片式真空泵 d c g c 型多功能磁力搅拌器 f u l ig c 9 7 9 0 气相色谱仪 浙江宁波天恒仪器厂 上海申生科技有限公司 浙江临海市精工真空设备厂 河南巩义市英峪予华仪表厂 浙江湿岭福立分析仪器有限公司 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 3 3 实验方案吲 3 3 1 反应原理 + h c 三例- m 2 l io r m g c l 3 3 2 实验方法 3 2 2 1 乙炔锂的乙醚絮状液制备工艺 向反应瓶中加入3 0 0 r a l 液氨( 用无水氢氧化钾) 干燥过，将其预冷至- 4 0 ， 将温度维持在4 肌一3 5 c ，在l o m i n 内向其中加入4 4 9 锂( 纯度：9 9 ) ，然后继续搅 拌5 m i n ，随后，增加搅拌速度，向其中以4 l m i n 的速度用导管通入乙炔，8 - 9 m i n 后，反应液由蓝黑色变为浅灰色。继续通乙炔5 m i n ，然后将冷凝器从一3 0 c 调至一2 0 。液氨在l h r 内慢慢蒸发完并连续加入乙醚，乙醚加入量与蒸发掉的液氨相当。 最后用乙醚将反应液量调整至6 0 0 r a l 左右。当温度达到5 c ，外温控制在2 0 c 继续 加热直至内温进一步上升，最终温度可上升至7 5 - 8 o 。然后，冷凝器降至一7 0 ， 反应液降至一5 ，然后以2 5 l i n 的速度再通乙炔5 m i n ，随后再以1 5 l m i n 的速 度通乙炔1 5 m i n ，最后再小量通乙炔4 0 r a i n 。 3 3 2 2 乙炔基b 紫罗兰醇合成 向乙炔锂的乙醚絮状液( 用乙炔饱和) 中滴加1 0 0 9 9 6 8 b 紫罗兰酮的乙醚溶 液( 先用l o o r a l 乙醚稀释) ，3 0 m i n 滴完，滴加温度控制在o 左右。 在o 保温5 m i n 后，反应混合液在5 - l0 t n i n 内倒入4 5 6g 冰醋酸的水溶液中水 解( 含水2 0 0 r a l ) ，温度控制在o c 。p h 值用5 0 m l 冰醋酸调节至6 7 6 9 。加入分 液漏斗中分层。醚层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用5 0 m l 乙醚洗二次，合并有机 层。用旋转蒸发器将其浓缩至恒重，称重得产物4 8 9 ( 内标含量9 4 6 ) 3 一甲基一5 一 ( 2 ，6 ，6 - 三甲基一卜环己烯一卜基) 一4 - 戊烯一1 一炔一3 一醇( 乙炔基1 3 紫罗兰醇) ，收 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 率：9 8 8 。精馏可得纯品。 3 4 反应杌理探讨 乙炔及其一元取代物由于它们分别有两个或一个氢原子和碳碳叁键的碳原子直 接相连，使它们显弱酸性，与强碱反应可形成金属化合物，称炔化物抽1 。反应原理 如下： l i + n h 3 旦l i n h 2 - i - 1 1 2h 2 l i + n h ，一 ， h c 三c h 晋h c 三c u + + n h 3 炔化物是一个很强的亲核试剂，炔化锤及炔化钠是比较常用的，和羰基发生加 成作用，就在羰基的碳原子上引入一个一c - - = c h 基团，在工业上具有很大的意义。 反应原理如下： oo h r a 人+ h c 哥- l i + 上巴r 沁彬 3 5 乙炔基- b - 紫罗兰醇的分析测试 产物乙炔基b 紫罗兰醇的毛细管气相色谱( g c ) 分析条件如下： ( 1 ) s e - 3 0 毛细管气相色谱柱，3 0 m 0 2 5 m m 。 ( 2 ) 检测器：f i d 。 ( 3 ) 柱温1 9 0 c ，汽化室温度2 5 0 c ，检测器温度2 6 0 。 产物乙炔基b 紫罗兰醇的毛细管气相色谱分析谱图见附图l ，图中主峰为产物 乙炔基1 3 紫罗兰醇峰，g c 表观含量为9 6 ，另外主峰前可以看到b - 紫罗兰酮残 余小峰。 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 3 6 实验结果与讨论 p 一紫罗兰酮经过炔化反应得到乙炔基- b - 紫罗兰醇，再催化加氢，得到乙烯基 1 3 紫罗兰醇。1 3 紫罗兰酮和乙炔反应得到乙炔基b 紫罗兰醇，国内外报道很多， 用金属钙、锂做触媒的液氨炔化法，也有用氢氧化钾溶液做触媒，用液氨、乙醚做 溶剂加压炔化法。德国专利中还有利用季铵型离子交换树脂为催化剂，加压炔化合 成方法。其中以氢氧化钾为水溶液为催化剂，用液氨做溶剂，加压炔化反应工艺合 成乙炔基口紫罗兰醇，具有反应收率高。危险性小，易实现工业化等优点。本章主 要对用金属钠、锂做触媒的液氨炔化法作了一些研究。通过预验确定了金属种类、 乙炔氨配比、温度及溶剂为反应的主要因素，采用单因素实验分别考察了它们对反 应收率的影响。 3 6 1 液氲炔化法中金属种类的影响 实验考察了金属l i 、n a 与c a 对反应的影响，所用的l i 、n a 及c a 是等当量的， 操作方法见液氨炔化法工艺，实验结果如表3 3 所示。 表3 - 3 金属种类对乙炔基1 3 紫罗兰醇收率的影响 234 图3 i l 金属种类对乙炔基e 紫罗兰酵收率的影响 1 4 吾： 踮 2 加 一l j 6 一僻擎 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 从表中可以看出，l j 法的效果比n a 法要好，锂原子的原子半径小，更有利于 炔化反应的进行。 3 6 2 液氨炔化法中乙炔氨配比对收率的影响 实验考察了乙炔氨比率对反应的影响，操作方法见液氨炔化法工艺，各实验中 所用的乙炔与氨的配比有所不同结果如表3 - 4 所示。 表3 - 4 乙炔氨比率对反应的影响 1 0 0 9 5 9 0 收率8 5 8 0 7 5 7 0 00 1 0 20 3o 40 5 i n ol ( 乙炔) ：m o l ( 氨) 图3 2 乙炔氨比率对反应的影响 从表中可以看出，乙炔的用量太多太少都不好，乙炔太少，反应原料未完全转 化，收率下降；乙炔太多，副反应增加，收率下降。 3 6 3 液氨炔化法中温度对反应的影响 实验考察了乙炔锂与叠紫罗兰酮反应温度影响，操作方法冕液氨炔化法工艺， 分别考察y - 2 0 c 、1 0 c 、o 、1 0 c 和2 0 c 这几个温度点，结果如表3 5 所示。 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 表3 - 5 温度对反应的影响 - 2 0- 1 001 02 03 0 温度( ) 图3 - 3 温度对收率的影响 从表中可以看出，温度低，反应收率没有明显上升；温度升高，反应收率下降， 副产物增加。温度太低，能耗大，所以一般将反应控制在1 0 加，这种情况下收 率高，能耗相对较少。 3 6 4 液氨炔化法中溶剂对反应的影响 实验考察了乙炔锂制备过程中加入不同的溶剂，所加的溶剂体积相同，这几种 溶剂分别为苯、9 0 4 石油醚，环己烷及二氯甲烷。实验结果如表3 - 6 所示。 表3 - 6 溶剂对反应的影响 1 6 钳s田雕 一9 6 一哥罂 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 02345 图3 - 4 溶费l i 对反应的影响 从表中可以看出，乙醚是液氨炔化法中最好的溶剂，而苯、9 0 j 5 油醚、环己烷 的效果相对较差，这主要是因为：乙醚对乙炔锂的溶解性能明显好于其它各种溶剂。 3 7 本章小结 通过对上述实验条件的优化，得到了液氨炔化法由b 一紫罗兰酮合成乙炔基1 3 紫罗兰醇最佳反应条件。在乙炔锂制备过程中最好的溶剂为乙醚；乙炔基1 3 紫罗 兰醇制备过程中最好的金属为锂，最好的乙炔氨比率( t o o l ：t 0 0 1 ) 为2 5 ：6 5 ，乙炔 锂与p 一紫罗兰酮合成的最佳反应温度为0 ，反应收率可达9 8 ，8 。 豁鲫2伯鲒 一) 瓣娶 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 第四章乙炔基b 紫罗兰醇的氢化 4 1 概述 本章采用氢化法以乙炔基- b 紫罗兰醇为原料合成乙烯基b 紫罗兰醇，对影响 收率的实验因素进行了单因素实验考察。比较不同助催化剂及助催化剂用量的影响。 4 2 实验试剂和仪器 表4 - l 实验试剂 高压反应釜 g c f 控制器 抽滤装置 精馏装置 r 系列真空旋转蒸发器 2 x z 一4 型旋片式真空泵 d c g c 型多功能磁力搅拌器 f u l lg c 9 7 9 0 气相色谱仪 大连自控设备厂 大连自控设备厂 上海申生科技有限公司 浙江临海市精工真空设备厂 河南巩义市英峪予华仪表厂 浙江温岭福立分析仪器有限公司 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 4 3 实验方案 4 3 1 反应原理 h 2 c a t 4 3 2 乙烯基- b 蒙罗兰醇的制备 向1 0 0 m l 高压釜中加入4 0 9 ( 9 舒6 ) 乙炔基- s 一紫罗兰醇、2 0 9 乙醇及2 9 催化 剂，投料完毕后，将高压釜用n 2 置换五次；然后向釜中通入氢气，高压釜压力控制 在1 5 m p a , ，温度控制在6 5 ( 2 反应，直到通入氢气不再消耗为止( 反应过程中取样 监控) ，一般反应时间为5 h 。反应结束后将反应液冷却至室温，过滤除去催化剂便 可得到浅黄色的油状液体，g c 表观含量为9 0 9 6 左右，精制可得成品乙烯基b 紫罗 兰醇。 4 4 反应机理探讨 在常用的催化剂如铂和钯的催化下，氢和炔烃加成，生成烷烃，难以分离得到 烯烃。但林德拉( l i n d l a r ) 催化剂( 钯附着于碳酸钙及少量氧化铝上，使催化剂活 性降低) 只加一分子氢得顺式加成产物烯烃。这表明，催化剂的活性对催化剂 加氢的产物有决定性的影响。这个顺式氢化炔烃的方法，在合成上有广泛的用途口扪。 在p d c a c 0 3 催化剂中加入抑制剂醋酸铅和喹啉使之部分毒化从而降低了催化 能力。这样得到的催化剂，称之为林德拉( l i n d l a r ) 催化剂，( 简称为l i n d l a rp d ) 。使 用l i n d l a rp d 催化剂还原炔烃，不仅实现部分氢化，还可控制产物的构型，主要得 到顾式烯烃。 炔烃在l i n d l a r p d 催化剂条件下加氢为什么会得到顺式为主的烯烃昵? 我们可以 用分子轨道对称守恒原理来分析。无论是氢的成键轨道o ( h o m o ) 与炔烃的反键轨 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 道o * ( l u m o ) ，还是氢的反键轨道o ( l u m o ) 与炔烃的成键轨道o ( h o m o ) ，都不 能得到对称性允许的匹配。也就是说，氢分子直接对叁键的加成反应是对称性禁阻 的它不符合原子轨道组成分子轨道时所必须的三个条件之一的对称匹配原则。而 我们使用l i n d l a ri d 作催化剂时，因为p d 是d 区过渡元素，其外层电子构型为4 d m 5 s o ，它的外层d 轨道指向空间的四面八方，为与反应物轨道之问进行对称允许的 电子交流提供了有利的条件。在加氢过程中，电子从p d 的占有d 轨道流入氢的 l u m 0 ，即反键轨道o 轨道，促使氢分子分裂成两个氢原子，并与p d 的d 轨道结 合，形成金属络合氢分子，其轨道由u j m 0 转变为h o m o 这个不稳定的活化分 子，即金属络合氢分子则能与炔烃的l u m o 形成对称允许的轨道匹配，并且能量相 近使两个氢原子以协同的方式同侧转移到炔烃的叁键上，完成催化加氢的过程。 催化剂l i n d l a rp d 的催化能力较弱，故反应停留在烯烃阶段，产物以顺式为主。 反应原理如下： + h 2 n ，p ，c a c o ， 4 5 乙烯基一b - 紫罗兰醇的分析测试 产物乙烯基b 紫罗兰醇的毛细管气相色谱( c a 2 ) 分析条件如下： ( 1 ) s e - 3 0 毛细管气相色谱柱，3 0 m x 0 2 5 r a m 。 ( 2 ) 检测器：f i d 。 ( 3 ) 柱温1 5 0 c ，汽化室温度2 5 0 ，检测器温度2 6 0 。 产物乙烯基b 紫罗兰醇的毛细管气相色谱分析谱图见附图2 ，图中主峰为产物 乙烯基b 紫罗兰醇峰，g c 表观含量为9 0 左右，另外主峰前可以看到乙烯基- b 一 紫罗兰醇残余小峰，主峰后可以看到过度加氢的副产物峰。 气质联用( g c m s ) 为浙江大学分析测试中，t l , 的气质联用仪器，质谱图见附图3 。 本质谱图除了分子离子峰外2 2 0 ，碎片主要出现在1 3 7 、1 2 1 和9 5 ，分裂规律如 此 r镌 r 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 下： 1 2 1 4 6 实验结果与讨论 + + 乙炔基，b - 紫罗兰酮经过氢化反应得到乙烯基p 紫罗兰醇，该反应的关键是催 化剂和助催化剂的选择。一般三键选择性加氢成为烯烃的催化剂是p d c a c 0 3 ，但光 用p d c a c o 】时选择性仅为9 0 - 9 3，因此，为改善选择性需加入助催化剂。不同助 催化剂对加氢反应的影响见表4 3 。 表4 3 不同助催化剂的影响 1 0 0 9 8 选择锰( 9 4 9 2 9 0 0 a 1 + a 2 12 34567 8 图4 - l 不同助催化剂的影响 由表4 - l 可见，助催化帮单独使用选择性仍较低，复合使用则选择性明显上升， 尤以a 2 与a 3 的复合使用效果更好。 在确定了助催化剂种类后，影响选择性的还有助催化剂与催化剂p d c a c 0 3 的 用量之比，在投料配比相同，反应1 2 h 后的结果见表4 - 4 。 表4 - 4 助催化剂与催化剂用量之比的影响 ( a 2 + a 3 ) p d0 5 1 01 52 0 转化率9 8 8 9 8 79 8 29 6 6 选择性9 2 39 7 79 7 9 9 8 5 收率，9 1 1 9 9 6 4 39 6 1 49 5 1 5 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 1 0 0 9 8 9 6 9 4 9 2 9 0 o0 5 ll522 5 ( a 2 + a 3 ) p d 图4 - 2 助催化荆与僵化剂用量之比的影响 + 转化率 + 选择性 + 收率 综合转化率和选择性二个因素，助催化剂与催化剂p d c a c 0 3 的比例以l