（材料学专业论文）骨引导用多孔生物降解胶凝材料的研究.pdf

武汉理 ：大学硕十学位论文 摘要 本课题创新地提出一种骨内金属植入体与生物可降解骨引导材料配伍使_ e j 的方法，旨在利用可降解生物材料填充金属骨内植入体腔洞内，在植入体植入 体内后逐渐引导骨组织长入腔洞，同时阻止软组织的长入，从而实现种植体在 骨内牢固的机械固定。 选择适当的可降解性生物材料是本课题的研究关键。本论文选用 q c a 3 ( p 0 4 ) 2 ( d t c p ) 骨水泥粘结d c a 3 ( p 0 4 ) 2 ( p t c p ) 粉末并结合双氧水造孔的新 工艺制备可降解钙磷材料。p - t c p 是一种良好的生物降解材料，其最重要的特征 是成分和人的骨组织相似。同时植入体内不仅具有良好的生物相容性，而且由 于它能够引导新骨生长，而材料自身则随着体内代谢将不断被吸收或被排出体 外，从而消除了材料长期存在体内所产生的后患。生物活性骨水泥浆体易于成 型，环境中能自行凝固，具有适当的机械性能。采用生物活性骨水泥水化后粘 结p - t c p 制各种复合胶凝体系的新方法可在常温下进行，兔于烧结，可成型 复杂的样品并具有一定的强度。骨水泥水化后生成的羟基磷灰石( h a p ) 与d t c p 构成了双相多孔陶瓷。 通过实验确定了c 一t c p 与b ，t c p 的最佳配比为1 ：1 。双氧水造孔孔径受双氧 水浓度影响，双氧水浓度越高，孔径越大，当双氧水浓度达到1 5 时，能制出 较理想的孔。造孔过程中加温温度与加温时间对该体系的孔隙结构及强度有较 大影响，通过实验确定1 5 0 ，保温5 1 0 r a i n 能较好成孔并使材料能有一定强 度。通过养护可使骨水泥水化完全，充分加大胶凝体系的强度，是制作此种胶 凝体系的必要步骤，一般养护2 4 h 即可。 用三维视频显微镜，x 射线衍射分析法，扫描电镜等测试手段对此新工艺制 成的材料的组成结构及性能进行表征。结果表明用c - t c p 水化粘结p t c p ，p t c p 不影响一t c p 的水化，0 t t c p 水化后的产物是羟基磷灰石，h a p 呈菊花瓣状结 晶。双氧水造孔工艺本身不引入杂质，且能造出具有一定连通性的多孔结构。 本论文还通过体外实验对多孔磷酸钙陶瓷在模拟体液中类骨磷灰石形成的 过程和影响因素进行了探讨。实验结果表明不同大孔孔径的钙磷多孔陶瓷形成 新晶体的能力不同：在钙磷多孔陶瓷中加入c 0 3 2 - 可以加快类骨磷灰石的形成： 材料的表面性质及离子交换的速率均对类骨磷灰石形成有很大影响。 关键词：d t c p ，1 3 - t c p ，多孔，生物降解，胶凝材料，引导骨组织 武汉理工大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h i st o p i c f i r s t l yp u tf o r w a r d am e t h o dt h a tm e t a l i m p l a n tw a s u s e d w i t h b i o d e g r a d a b l eo s t e o i n d u c t i v i t vm a t e r i a l t h ep u r p o s ew a s t h a tb i o d e g r a d a b l em a t e r i a 】 f i l l e dt h eh o l eo fm e t a li m p l a n t ，i n d u c t e db o n et i s s u eg r o w t h ，p r e v e n t e dp a r e n c h y m a g r o w t h a n dc a r r i e do u tf i r mm e c h a n i c a lf i xo f i m p l a n t i nb o n e c h o o s ea p p r o p r i a t eb i o d e g r a d a b l em a t e r i a lw a st h ek e yo fs t u d yi nt h i st h e s i s d e g r a d a b l ec a l c i u m p h o s p h o r u sw a sp r e p a r e db yan e wp r o c e s st h a t o 【一t c pb o u n d p t c pp o w d e rc o m b i n i n g w i t hh 2 0 2m a k i n gh o l e s 1 3 - t c pw a sa g o o db i o d e g r a d a b l e m a t e r i a lw h i c hc o m p o n e n tw a ss i m i l a rt ob o n ea st h em o s ti m p o r t a n tc h a r a c t e r i s t i c i na d d i t i o nt og o o dh i o c o m p a t i b i l i t y t h em a t e r i a lc o u l di n d u c tb o n eg r o w t hb u ti t s e l f a b s o r b e do re x c r e t e dw i t hm e t a b o l i s mi nb o d y w h i c ha v o i d e dt h eh i d d e nt r o u b l eo f m a t e r i a ll o n g t e r me x i s t e n c ei nb o d y t h es l u r r yo fb i o a c t i v eb o n ec e m e n tw a se a s y t om o d e l ，c o u l ds o l i d i f yb yi t s e l fa n dh a da p p r o p r i a t em e c h a n i s mp e r f o r m a n c e t h e p r e p a r a t i o no fc e m e n t i n gc o m p o s i t et h a th y d r a t e d b i o a c t i v eb o n ec e m e n tb o u n d b t c pc o u l dp r o c e e du n d e rn o r m a lt e m p e r a t u r e ，a v o i d e ds i n t e r i n ga n dm o d e l c o m p l i c a t e ds a m p l ew i t hp r o p e rs t r e n g t h h a pf r o mb o n ec e m e n th y d r a t i o na n d 6 一t c pc o n s t r u c t e db i p h a s ep o r o u sc e r a m i c o p t i m u mp r o p o r t i o no fa t c pa n db t c pw a s1 ：lt h r o u g he x p e r i m e n t s t h e p o r em a d eb yh 2 0 2i s a f f e c t e db yc o n c e n t r a t i o no fh 2 0 ，p o r es i z ei n c r e a s e dw i t h h i 吐e rc o n c e n t r a t i o na n di d e a i p o r e sw e r ea t t a i n e dw h e nc o n c e n t r a t i o no fh 2 0 2 r e a c h e dt o15 d u r i n gp o r ee r e a t i o n t e m p e r a t u r ea n dh e a t i n gt i m eh a d 盯e a te f f e c t o np o r o u ss t r u c t u r ea n d s t r e n g t h o fs y s t e m i n e x p e r i m e n t 1 5 0 a n dt h e r m a l i n s u l a t i o nf o r5 1 0m i nc o u l dm a k e p r e f e r r e dp o r ea n dg i v em a t e r i a lc e r t a i ns t r e n g t h m a i n t e n a n c ew h i c hc a nm a k eb o n ec e m e n th y d r a t ec o m p l e t e l ya n d e f f e c t i v e l y i m p r o v es t r e n g t h w a s n e c e s s a r y t oc e m e n t i n g s y s t e ma n d 2 4 h m a y b ee n o u g h t h r e e d i m e n s i o nm i c r o s c o p e ，x r d ，s e ma n di rw e r eu s e dt oa n a l y z es t r u c t u r e a n dp e r f o r m a n c eo fm a t e r i a lp r e p a r e db yn e wp r o c e s s t h er e s u l ti n d i c a t e dt h a t p - t c pd i d n ta f f e c th y d r a t i o no fo 【一t c p ，t h ep r o d u c to fc 【t c ph y d r a t i o nw a sa p a t i t e a n dh a a p p e a r e dc h r y s a n t h e m u m l i k ec r y s t a l l i z a t i o n t h ep r o c e s so fh 2 0 2m a k i n g h o l e sd i d n ti n d u c ta n y i m p u r i t ya n d c o u l dm a k e p o r o u ss t r u c t u r ew i t hc o n n e c t i v i t y t h ef o n - n a t i o no ft l l eb o n e l i k e a p a t i t ec o n t a i n i n g c a r b o n a t ei nt h ec a l c i u m p h o s p h a t ec e r a m i c sw a si m p o r t a n tt ot h eg r o w t ho ft h en e wb o n ea n dt h eo s t e o i n d u c t i v i t yo f m a t e r i a l s t h i st h e s i sd i s c u s s e dt h a tf o r m a t i o na n de f f e c to fb o n e l i k e a p a t i t eo np o r o u sc a l c i u mp h o s p h a t ec e r a m i c si ns b ft h r o u g he x o t e r i ce x p e r i m e n t t h er e s u l ti n d i c a t e dt h a tt h ea b i l l t yo fn e w c r y s t a lf o r m a t i o nw a sd i f i e r e n tf r o mp o r e s i z eo f p o r o u sc a l c i u mp h o s p h a t ec e r a m i c s n l eb o n e ，l i k ea p a t i t ec o u l db ef o r m e dj n s h o r t e rt i m ei nt h i sc e r a m i c sf o rt h ec a r b o n a t e m i x i n gi n t ot h es t r u c t u r eo f t h ea p a t i t e c r y s t a l t h ef o r m m i o no ft h eb o n e 1 i k e a p a t i t ew a sg r e a t l ya f f e c t e db ys u r f a c e p r o p e r t ya n dv e l o c i t yo f i o n c x c h a n g e ， k e y w o r d s ：旺一t c p , 3 - t c p , p o r o s i t y , b i o d e g r a d a t i o n ，c e m e n t i n gm a t e r i a l ，o s t e o i n d u c t i v i t y f i 武汉理： 人学硕+ 学位论文 1 1 课题背景 第1 章绪论 目前，在承重骨替代材料中，金属材料占有重要的地位。但金属胃内种植 体普遍存在松动和种植不牢的共性问题，如人工关节和牙种植体常发生松动和 下沉，造成植入失效。现有的技术主要有两种：( 1 ) 纯机械式固定。如将种植 体表面处理粗糙( 如：螺纹、沟槽、腔洞和凸起等) ，由于现有成熟的涂层技术 ( 如等离子喷涂) 不能在复杂形状的种植体表面进行涂层，因此，此类采用纯 机械式固定的种植体很容易产生松动；( 2 ) 纯生物固定。如目前采用的等离子 喷涂生物活性涂层的人工关节和牙种檀体等，这类涂层往往涂在平整的表面， 由于无机械式固定的协助，造成种植体表面处于纯剪切搞应力环境，也容易造 成涂层后期脱落。因此，解决金属骨内种植体稳定的问题主要从两个方向出发： 一是开发新型涂层技术，即在较复杂形状金属表面制备生物活性和生物稳定性 适当结合的涂层，提高种植体生物固定力度。二是解决纯机械式固定的问题。 在牙种植体和人工关节中，有些类型的种植体采用腔洞式纯机械固定方式。 欲产生牢固的机械结合，必须引导骨组织在腔洞内部的再生。引导骨组织再生 就是制造一个环境和空间使骨组织能在其中生长，同时阻止能引起软组织的成 份：如成纤维细胞移动到预计骨长入的部位。以这一概念出发，希望骨长入的 空间的预留和维持是首要考虑的。但目前的腔孔设计和植入工艺在实际应用时 却并不能达到理想的机械固定，原因在于植入体植入体内后，腔洞不能与骨产 生紧密的接触，从而被软组织所充填，所以不能引导骨长入腔洞产生机械固定。 可降解骨生物材料具有良好生物相容性、骨传导性和生物降解性，植入体 内后可逐渐发生溶解和生物降解，一定时间后非生命的植入逐渐溶解消失，被 有生命的新生骨组织所取代。本课题就是创新地提出种可降解性生物材料封 堵技术，旨在利用可降解生物材料填充金属骨内植入体腔洞，在植入体植入体 内后逐渐引导骨组织长入腔洞，从而实现牢固的机械结合。 此技术利用可降解性生物材料充填植入体腔洞来保证植入体植入后骨组织 能逐渐长入腔洞状空间，其原理是植入体的凸凹面被封堵后，可避免软组织在 腔洞处的聚集，确保了植入体与骨组织的紧密接触。在植入体与骨组织接触的 武汉理：1 2 大学硕士学位论文 地方，由于成骨细胞和破骨细胞的共同作用，在所充填的可降解材料逐渐降解 的同b , j ，新骨从宿主骨沿充填材料界面长入植入体腔洞内，实现牢固的机械固 定，如图1 - 1 所示。 植入 填材料 骨组织 图l - 1 可降解充填材料引导骨长入腔洞横截面示意图 f i g 1 1s c h e m a t i cd i a g r a m o f b o n e g r o w i n g i n t od e g r a d a b l ef i l l e dm a t e r i a l 可降解性生物材料封堵技术利用了某些生物材料的生物相容性，生物降解 性和骨引导性。生物可降解材料或生物可吸收材料植入骨组织后，材料通过体 液溶解和细胞介导的生物降解，一部分参与骨植入局部或远端的骨重建，另一 部分逐渐被代谢系统排出体外，最终使缺损部位完全被新生的骨组织替代，而 植入体的生物可降解材料只起到临时支架作用，即骨组织工程支架材料。 2 i一 一 国 圈一酬圈l灞黼阑。一 一藤瀵黉一 1 t ll，蕊豳露一 阳目土冈h r _ - - i r _ _ _ 1 日 口一皆口 武汉理工大学硕+ 学位论文 1 2 骨组织工程支架材料 组织工程是应用生命科学和工程学的原理及技术，构建、培育活组织，研 制生物替代物，以修复或重建组织器官的结构，维持或改善其功能的一门学科“j 。 当前组织工程的研究范围几乎涉及人体的所有器官，如骨、软骨、肌键、皮肤、 血管、肝脏、神经、牙、角膜等等【2 。j 。骨组织工程有望为骨缺损的修复带来美 好的前景。 在骨组织工程中，支架材料的选择是关键。它不仅影响细胞的生物学行为 和培养效率，而且决定着移植后能否与机体很好的适应、结合和修复。理想的 骨组织工程支架材料应满足以下几个要求【6 】：具有良好的生物相容性，在体外 培养时无细胞毒性，植入体内时不会引起机体炎症和排斥反应。具有三维立 体结构，必须是高度多孔的类似泡沫状，并具有很大的内表面积，这样既有利 于细胞的植入、粘附，又有利于细胞营养成份的渗入和代谢产物的排出。具 有良好的表面活性，能促进细胞的粘附并为细胞在其表面的增殖提供良好的微 环境。具有生物可降解性，支架在组织形成过程中应逐渐被降解，并且不影 响新生成组织的结构和功能。具有可塑性，可被加工成所需要的形状并具有 一定的机械强度，在植入体内后的一定时间内仍可保持其形状，并使新形成的 组织具有符合设计的外形。 制备这类材料的研究思路主要有两条：一条是对天然材料进行处理制成衍 生材料。另一条是用陶瓷材料、可降解高分子材料或它们的复合物，按照仿生 原理设计并制造有优异性能和结构的材料，并用适当的方法调节材料的降解速 率。其中生物陶瓷材料是一个研究热点。 生物陶瓷按其生物学特性可分为生物降解陶瓷 如磷酸三钙( t c p ) 】和生物 活性陶瓷【如羟基磷灰石( h a ) ，生物活性玻璃陶瓷( b g c ) 、双相钙磷陶瓷 ( h a f r c p ) 等 。其中研究最广泛的是b 一磷酸三钙( 1 3 - t c p ) 和羟基磷灰石( h a ) 。 一般认为，材料中的钙磷比率( c a p ) 和物质结构是决定其生物降解性的 关键因素。h a 的c a p 为1 6 7 ，烧结后仍保持磷灰石( a p a t i t e ) 物质结构，在新 骨形成过程中起骨引导作用，植入体内后不发生降解或降解极微。t c p 的c a p 为1 5 0 ，在大于8 0 0 。c 高温的条件下烧结表现为6 磷酸三钙( 3 - z c p ) 物质结构， 植入体内可逐渐降解。t c p 的生物降解主要有两条途径：体液介导过程( 溶解) 和细胞介导过程。参与细胞介导的降解过程主要是巨噬细胞和破骨细胞。巨噬 武汉理：f 大学硕一b 学位论文 细胞以吞噬方式进行降解，破骨细胞对t c p 的降解则与它们对骨基质中无机成 份的细胞外吸收过程类似。生长激素以及维生素队，y 干扰素等可溶性因子司通 过与单核巨噬细胞作用促进钙磷陶瓷的体内降解，t c p 降解释放的钙和磷同时 可以参与新骨基质的形成。因此利用t c p 的生物降解性组成含t c p 的双相或多 相钙磷陶瓷可能有助于解决生物陶瓷降解难的问题。通过调节h a t c p 复合物 中二者的比例控制其降解速度可使其成为理想的骨组织工程学细胞载体， h a t c p 和多相陶瓷具有骨诱导作用，其诱导成骨机制与双相钙磷陶瓷强烈吸附 骨形态发生蛋白( b m p ) 、表皮生长因子( e f g ) 和睾丸素( t e s t o s t e r o n e ) 等骨 诱导因子有关。 生物玻璃( b g ) 植入机体后能形成富含非晶型磷酸钙表层，可选择性地吸 收诸如纤连蛋白( f i b r o n e c t i n ) 等血清蛋白，有利于细胞吸附的成骨细胞表型表 达。除此之外，研究口j 还证实b o 能直接促使干细胞转化为成骨细胞。该实验通 过规定生物玻璃颗粒的体积来控制其降解速度，在b o 部分降解后，形成一个袋 状保护腔，骨祖细胞在其中分化为成骨细胞。 生物陶瓷在骨组织工程技术中已显示了作为细胞支架的优越性，但生物陶 瓷存在着材料力学方面的缺点：由高切口敏感性导致的低疲劳强度：较高的刚 性和脆性使其难于加工成特殊形状，术中也难于钻孔固定；而且各种生物陶瓷 由于化学组成和结构的不同而降解及生物活性迥异。含孔率虽然有利于细胞增 殖，但孔隙增多，生物陶瓷抗压强度即下降。要解决这些缺陷，d e e 8 】认为，或 者发明新的生物陶瓷或者对传统生物陶瓷进行改性修饰，如将聚氨基酸类材料 与骨性矿物框架结合产生的有机磷灰石一聚左旋赖氨酸磷灰石、聚左旋谷氨酸 钠磷灰石以及聚丙烯酸钠与聚左旋赖氨酸复合有机磷灰石己显示其作为生物活 性分子载体的优越性。还有研究【9 】将碳酸盐与h a 胶乳结合，h a 中的轻凄或磷 酸根离子将为碳酸根离子取代，产生与骨矿物质更为类似的碳酸磷灰石j o 1 3 本课题中材料的选择 本课题的重点是研究采用何种可吸收骨引( 诱) 导材料封堵植入体表面凹 面和腔洞处更有利于骨组织的长入，从而实现生物和机械协同固定的目的。选 择适当的可降解性生物材料，使所选用的填充材料在机械性能上能与所封堵的 金属植入体相匹配，实现对植入体腔洞的完全封堵；从与植入体机械性能匹配， 4 武汉理j 、大学硕士学位论文 生物降解性及骨引导性能方面，选择充填材料，使之紧密充填于腔洞之内，并 与腔洞有一定的结合能力，避免在植入过程中，充填物的脱落。充填物应有良 好的生物相容性，生物降解性能和骨引导性，在植入内后能较快速的引导骨组 织的再生。充填材料的降解速率与新骨的生长速率应相匹配。 控制充填材料的降解速率，不仅与材料自身的特性有关，还与制备工艺有 关。因此，应通过适当的工艺过程控制充填材料的孔结构、孔径、孔分布和气 孔率。根据不同降解材料体系的性能，选用合适的起泡剂，以适当比例配合降 解材料的充填。根据不同植入部位可降解生物材料与骨组织作用情况和机械固 定力学性能方面的要求，设计不同的腔混类型和深，宽比，使所充填的腔洞植入 体在植入后在临床允许的时间内有适当的骨长入量。 b ，t c p 是一种良好的生物降解材料，降解释放的钙和磷可以参与新骨基质的 形成。它的降解可提高材料表面活性，促进成骨细胞粘附、生长和分化。但传 统的制备b t c p 多孔陶瓷体系的方法多为烧结方式，使得制备过程十分复杂， 需要前期成型，添加造孔剂，添加高温粘结剂等，并且难以制造形状复杂的样 品。 生物活性骨水泥具有以下优点：浆体易于成型，可填充不规则的骨腔； 环境中能自行凝固；优良的生物活性和骨诱导潜能( 可吸收，不影响骨重 塑或骨折愈合过程，能被骨组织爬行代替) ；良好的机械性能；无毒和具有 免疫性。 采用生物活性骨水泥粘结1 3 - t c p 制备一种复合胶凝体系可在常温下进行， 免于烧缩，可成型复杂的样品，用双氧水发泡造孔又不引入杂质。因此本论文 选用a t c p 骨水泥粘结b t c p 粉末制成可降解多孔材料。 1 4 本论文的主要工作 本课题提出一种新型的骨内植入体与生物降解骨引导材料配伍使用的方 法。即在金属或其它植入体基体适当部位设计和制备凸凹的表面( 旨在为植入 体提供机械固定) 。选用与植入体机械性能匹配，生物降解及骨引导性能良好的 生物材料，对基体凸凹表面进行封堵，形成新组合体的植入式骨替代材料。其 中降解材料充植入体腔洞的设计是本课题的创新所在，也是解决种植体在骨内 固定性的一个新途径。 武汉理工大学硕士学位论文 本课题研究的植入体能实现与骨组织可靠的机械固定，具体有如下特征： ( 1 ) 充填材料为宿主骨的长入预留了空间，使骨组织能与植入体表面紧密结合， 同时阻止软组织，如成纤维细胞移动到预计允许骨长入的部位；( 2 ) 充填材料 具有良好生物相容性、骨传导作用和生物降解性，植入体内后可发生溶解和生 物降解，一定时间后，非生命的生物可降解充填物逐渐降解消失，被新生骨所 取代，实现骨组织在植入体封堵后的预留腔洞中的逐渐嵌入生长，达到可靠机 械结合的目的。( 3 ) 此种机械结合方式比其它机械结合方式更可靠，从而提高 植入体的结合强度，防止松动和位移等问题。 选择适当的可降解性生物材料是本课题的研究关键，本论文选用a t c p 骨 水泥粘结1 3 - t c p 粉末制成可降解多孔材料。 具体研究内容如下： ( 1 ) c 【t c p 骨水泥和i b - t c p 粉末的制备 ( 2 ) 研究用o 【一t c p 骨水泥粘结1 3 - t c p 粉末制成可降解多孔材料的新工艺 ( 3 ) 对制得的样品进行表征与测试 ( 4 ) 材料的生物学性能评价：体外模拟降解实验及动物实验。 6 武汉理1 一大学硕士学位沦文 第2 章原料粉末的制备 2 1 i - t c p 粉末的制备 p c a 3 ( p 0 4 ) 2 ( p - t c p ) 是一种新型的可用于骨缺损修复的生物材料，其最重 要的特征是成分和人的骨组织相似。同时植入体内不仅具有良好的生物相容 性，而且由于它能够诱导新骨生长，而材料自身则随着体内代谢将不断被吸收 或被排出体外，从而消除了材料长期存在体内所产生的后患 1 0 - 1 2 1 。这种具有特 殊修复功能或用作人工器官的材料价格较低廉，患者容易接受，目前己愈来愈 引起国内外材料科学工作者和医学工作者的浓厚兴趣陋h j 。 2 1 1p - t c e 的结构与性质 p 一磷酸三钙的化学式为p c a 3 ( p 0 4 ) 2 ，简称p t c p ，属三方晶系，空间群为 r 3 c ，钙磷原子比为1 5 ，是磷酸钙的一种高温相。t c p 的c 【b 相变温度在 1 1 2 0 1 1 8 0 之间，但是这可以因m g ，n a 等杂质而发生很大变化。b t c p 在 水溶液和体液中的溶解度是羟基磷灰石( h a ) 的1 0 1 5 倍，植入体中，血 液中的钙、磷能保持正常水平。在生理环境中，致密 j - t c p 陶瓷可保持稳定； 多孔型陶瓷要发生生物降解和吸收，并随之为新生骨逐步替换。 p - t c p 陶瓷通常用传统陶瓷烧结技术制各。c a p 原子比为1 5 的磷酸钙经 成型( 发泡) 后，置于1 1 5 0 。c 左右的干燥含氧气氛中烧结，可制得各种颗粒 或块状的 3 - t c p 生物陶瓷和制品。其力学强度受孔隙率、晶粒度、相组成的 影响，并随孔隙率的增大呈指数下降。 j - t c p 生物陶瓷通常作为可吸收生物陶 瓷使用，主要用于不受力体位的骨缺损修复和替换，如骨缺损腔充填、盖髓剂 及药物释放载体等。 2 1 2 j - t c p 的合成 本论文采用固相反应法制各 3 - t c p 粉末，制得的b t c p 粉末比较纯。原料 c a h p 0 4 2 h 2 0 、c a c 0 3 处理如下： ( 1 ) c a h p 0 4 , 2 h 2 0 的处理 主要目的是除去内含的结晶水，并且使它达到一定的粒度要求，以便后续 7 武汉理工大学硕士学位论文 的实验。首先将c a h p 0 4r 2 h 2 0 加热至4 8 0 。c ，然后保温3 4 h 。c a h p 0 42 h 2 0 在4 8 0 。cf 失水，发生反应： c a h p 0 4 2 h 2 0 - - * c a h p 0 4 + 2 h 2 0 ( ：曲 t23 ) 这样便制得了c a h p 0 4 粉末。 ( 2 ) c a c 0 3 的处理 c a c 0 3 球磨、研磨后过8 0 目筛，然后干燥，即得所需得c a c 0 3 粉末。 ( 3 ) 称取c a h p 0 4 粉末3 1 9 5 5 9 、c a c 0 3 1 2 5 ，8 1 9 ，混合搅拌后研磨l h 。 然后加热至9 4 0 。c ，并恒温3 4 h 。随炉冷却后研磨4 5 m i n ，然后再加热至9 4 0 6 c ， 保温3 4 h 。冷却后即得所需粉末。9 4 0 。c 下发生如下反应： 2 c a h p 0 4 + c a c o y - - c a s ( p 0 4 ) a + h 2 0 ( g ) + c 0 2 ( 9 1 ( 2 - 4 ) 制得的c a f f p 0 4 ) 2 即为 3 - t c p ( p c a 3 ( p 0 4 ) 2 ) 粉末。 图2 1 是原料1 3 - t c p 的x r d 图谱，主晶相为1 3 - t c p ，含有少量的第二相 c l 相及羟基磷灰石、c a o 。 u 图2 - 1j 3 - t c p 的x r d 谱 f i g 2 1x r dp a t t e mo f 3 - t c p 武汉理t 大学硕士学位论文 2 1 31 3 - t c p 降解机制 d t c p 陶瓷材料的生物降解主要有两个途径：在体液中的溶解和被破骨细 胞和吞噬细胞吞噬消化。 体外模拟溶解实验证明，多孔1 3 - t c p 陶瓷在模拟体液中有一定溶解性， 在酸性环境中溶解量增大。当材料植入体内后在组织液中的作用下，这种溶解 过程即开始，并持续进行下去。另外，植入区的组织液中含有一些酸性代谢产 物( 如柠檬酸盐，乳酸盐等) 和酸性水解酶类，造成局部的弱酸性环境，这将 促进口t c p 陶瓷材料的溶解过程，但 3 - t c p 陶瓷在模拟体液中溶解量不大， 因而认为简单意义上的溶解不是b t c p 陶瓷中材料降解的主要因素。 有两种细胞可能参与 j - t c p 陶瓷生物的降解，即破骨细胞与吞噬细胞。破 骨细胞为体内对活骨组织进行吸收的细胞，其骨吸收过程为【l6 】：破骨细胞首 先粘附于骨表面形成一个封闭吸收区，细胞内代谢产生c 0 2 溶于水中形成 h 2 c 0 3 ，电解后再形成h + + h c 0 3 一，全部该过程由细胞内碳酸酐酶( c a ) 催化 完成。其反应式如下： c 0 2 + h 2 0 一h 2 c 0 3 - h 、h c 0 3 1 ( 2 一1 ) 细胞内的h + 通过细胞膜上耗能质子泵( h + 一k + 一a r p 酶) 转移至细胞外 封闭的吸收区形成局部酸性环境，由于h + 的活化作用c a 2 + 与p 0 4 3 - 的牢固结 合被解离： c a 3 ( p 0 4 ) 2 + r + c 一+ + 2 c a h p 0 4 3 c d + + p 0 4 + h + ( 2 - 2 ) 破骨细胞表面众多手指样突起形成的皱折边缘具有较强的吸收能力，使 解离的钙磷成分迅速转移而使化学平衡向c a 3 ( p 0 4 ) 2 解离方向迸行。 另一方面，体内巨噬细胞也对 3 - t c p 陶瓷的生物降解也产生很大的作用。 巨噬细胞对 j - t c p 陶瓷的降解有细胞内降解和细胞外降解两种方式：当巨噬 细胞遇到较小的b t c p 陶瓷颗粒( 直径小于8 9 m 即小于巨噬细胞) 时，它们 可伸出细小的突起将这些颗粒包裹并吞噬到细胞内形成吞噬体，进而与溶酶体 融合在多种水解酶的作用下进行细胞内降解，并且细胞内降解后产生的c d + 、 p 0 4 一可被转运到细胞外。对于直径大于巨噬细胞的1 3 - t c p 陶瓷颗粒或颗粒团， 同破骨细胞作用机理相似，巨噬细胞可伸出小突起覆盖在材料表面，紧密贴附， 进而产生酸性环境，使接触区内的b t c p 陶瓷颗粒发生降解。1 3 - t c p 陶瓷材料 降解后释放的c a 、p 离子可参与植入区新骨形成，被成骨细胞摄取，构成新 9 骨基质中的无机成分。同剐，释放的c a 、p 离子还可刺激局部新骨形成，发 挥成骨作用。 b t c p 陶瓷人工骨植入动物体内后，其降解产生的c a 2 + 的可迅速进人血液 中，通过血液循环分布到机体的各脏器组织中，参与机体的新陈代谢，其中一 部分主要通过肝、肾从粪、尿中排出体外，不会造成脏器组织的损害及病理性 钙化；另一部分则储存于机体的“钙库”中，并被利用参与被植入局部新骨的 钙化或植入远处骨组织的新陈代谢，构成生命组织的一部分。 动物实验表明，多孔b t c p 陶瓷材料具有良好的生物相容性及生物降解 特性。同时，由于其组织成份与人体骨组织中的无机矿物十分近似。故可成 为目前医学上用于骨移植方面的最理想生物材料之一。 2 2 也t c p 粉末的制备 磷酸钙骨水泥( c a l c i u mp h o s p h a t ec e m e n t ，c p c ) ，也被称之为羟基磷灰石骨 水泥( h y d r o x y a p a t i t ec e m e n t ，h a c ) ，是一种新型的自固型骨水泥。其组成包括 固相和液相，固相主要由磷酸钙盐，如磷酸四钙( t t c p ) 、磷酸三钙( t c p ) 、：二 水磷酸氢钙( d c p d ) 、无水磷酸氢钙( d c p a ) 、磷酸二氢钙( m c p m ) 等之中的至 少两种组成，还可以有氟化物、半水硫酸钙等；液相可以是蒸馏水、稀酸、血 清、血液等。不同的磷酸盐在液相中发生水化反应，其最终产物也是唯一的产 物羟基磷灰石( h a p ) 。这些反应可以在人体环境( p h 中性、温度3 7 。c ) 中很好地 进行，再加上c p c 具有良好的生物相容性、生物安全性、可降解性、骨传导性， 反应不生高热并与硬组织可紧密连接以及可在应用时随意塑形，使其自1 9 8 6 年 b r o w n 等首次报告以来，已成为临床硬组织修复领域研究和应用的热点之一【 j 。 骨水泥一般采用两种( 也有莱一种如旺一t c p ) 或两种以上的磷酸钙粉末，其中 一种偏酸性，一种偏碱性，混合后用水或水溶液调和，在室温或接近人体环境 温度下发生水解反应和( 或) 产物间反应固化为骨水泥。 2 2 1 t c p 的合成方法 原料c a h p 0 4 2 h 2 0 、c a c 0 3 的处理如下： ( 1 ) c a h p 0 4 2 h 2 0 的处理 主要目的是除去内含的结晶水，并且使它达到定的粒度要求，以便后续 l o 武汉理工大学硕士学位论文 主要目的是除去内含的结晶水，并且使它达到一定的粒度要求，以便后续 的实验。首先将c a h p 0 4r 2 h 2 0 加热至4 8 0 ，然后保温3 4 h 。c a h p 0 4 2 h ? o 在4 8 0 下失水，发生反应： c a h p 0 4 。2 h 2 0 - - ，c a h p 0 4 + 2 h z o ( g ) ( 2 3 ) 这样便制得了c a h p 0 4 粉末。 ( 2 ) c a c 0 3 的处理 c a c 0 3 球磨、研磨后过8 0 目筛，然后干燥，即得所需得c a c 0 3 粉末， ( 3 ) 称取c a h p 0 4 粉末1 l o g 、c a c 0 3 3 22 6 9 ，混合搅拌后研磨1 h 。然后 加热至1 2 5 0 ，并恒温2 h ，迅速冷却至室温。 2 c a h p 0 4 + c a c 0 3 一c a 3 ( p 0 4 ) 2 + h 2 0 ( g ) 十c 0 2 ( g ) ( 2 4 ) 再将烧得的块状物用酒精球磨1 2 h 制得c a 3 ( p 0 4 ) 2 即为c 【一t c p ( a c a f f p 0 4 ) z ) 粉末。 生成a - t c p 的反应是反应( 2 - 4 ) ，因此，影响因素也就包合在反应( 2 - 4 ) 中，即：c a h p 0 4 、c a c 0 3 、c a 3 ( p 0 4 ) 2 、h 2 0 和c 0 2 的浓度( 或纯度) 。c a h p 0 4 的纯度取决于反应( 2 - 3 ) ，若是反应( 2 3 ) 进行的不完全，也就是说含有 c a h p 0 4 2 h 2 0 ，在进行反应( 2 4 ) 时就会有h 2 0 ( g ) ，h 2 0 ( g ) 浓度的增加 会使反应( 2 4 ) 的速度减慢，降低旺t c p 的生成率，因此反应( 2 3 ) 保温的 时间必须保证，以使反应完全。同时高温炉最好能通风，使c 0 2 散开浓度降 低。 而且为了确保a t c p 的纯度，应让反应尽量进行的完全，这就要求反应 物的粒度较小，同时，它们的混合应十分均匀。 图2 2 为制得的i f , 一t c p 的x r d 图谱，由图可知，成品的主晶相为仪t c p ， 并且其中混有少量的第二相8 t c p 、羟基磷灰石和c a o 。虽说是快冷，但还是 有少量o 【一t c p 在9 4 0 4 c 转变为 3 - t c p ，因此，温度下降越快，b t c p 的形成量 越少。 武汉理一大学硕j ：学位论文 图2 - 2 旺- t c p 的x r d 图谱 f i g 2 2x r dp a _ c t e mo fa t c p 2 2 2 磷酸钙骨水泥水化反应、凝结时间及抗压强度的理论分析 图2 - 3 是水泥硬化产物扫描电镜照片。从图可以看出，骨水泥经过水化和 硬化过程后，生成许多花瓣状的水化产物，它们互相联结、吻合，形成紧密 的网状结构，这些花瓣状的水化产物为新生成的h a p 晶体。 图2 3 硬化产物扫描电镜照片 f i g 2 3s e m m i c r o p h o t o g r a p ho f h a r d e np r o d u c t 1 2 武汉理工大学硕士学位论文 2 2 2 1 水化反应动力学 用x r d 定量分析方法研究t c p c 的水化反应动力学，结果如图2 4 所示。 可见，随着水化过程的进行，产物o h a p 逐渐增加；前期反应速度很快，4 h 后 速度逐渐变慢。 图2 ，4c p c 浆体转化率与反应时间的关系 f i g 2 4 e x t e n to f h y d r a t i o nr e a c t i o n o f c p ca sa f u n c t i o no f t i m e 参考传统硅酸盐水泥，其水化反应有3 种动力学控制机理，分别对应于3 个过程函数【1 8 】： 产物的成核生长控制g n = 一l n ( 1 a ) 】t t 3 = k n t ( 2 - 5 ) 原料粉末表面溶解控制g i = r 0 1 一( 1 - a ) “3 】= k i t ( 2 - 6 ) 水分子通过水化产物层的扩散控制g d = r 0 2 1 ( 1 a ) m 1 2 = k d t ( 2 7 ) 其中g n ，g i ，g o 为反应完全函数；k “，k i ，k d 为反应速度常数；a n 转 化率；t 为反应时间；r 0 为原料颗粒初始半径。 将图2 4 的实验数据分别代入以上函数计算k n ，k i ，k d ，结果见表2 1 。 反应前期的常数k i 和反应后期的常数n o 重复性均很好。将通过实验数据计算 得到的常数k l ( 前期) ，k d ( 后期) 分别代入( 2 6 ) ，( 2 7 ) 两个模型，其动力学曲 线如图2 5 所示。可见，采用前期表面溶解控制一后期扩敖控制结合的模型很好 地反映了c p c 水化反应动力学。 武汉理：i ：大学硕士学位论文 表2 1 根据实验数据计算的k n ，k i ，k d t a b l e2 一lk n ，k 、，k dc a l c u l a t e di ni e l z t l so fe x p e r i m e n t a ld a t a 时间( h )转化率( )k sk fk d 07 52 2 00 8 3 8 20 1 0 6 0r n00 0 8 4 6r 0 2 1 5 0 4 1 80 5 4 3 3 0 1 1 0 1r o0 0 1 8 17r f 2 3 06 7 60 3 4 6 90 1 0 4 4r o0 0 3 2 6 9r 矿 4 57 0 50 ，2 3 7 50 ，0 7 4 3r o0 0 2 4 8 4r r ， 6 0 7 8 30 1 9 2 00 0 6 6 5r 000 2 6 5 4r 0 2 1 2 09 2 00 11 3 50 0 4 7 4r o00 2 6 9 9r n 2 2 4 09 9 20 0 7 0 40 0 3 3 3r n0 0 2 6 6 7r n 2 一一一 j 厂 爹匿-=-ex匿perimental d a t a 图2 - 5c p c 水化反应动力模型与实验数据的比较 f i g 2 5c o m p a r i s o no fh y d r a i n gk i n e t i cm o d e lo fc p c 、“me x p e r i m e n t a ld a t