利拉鲁肽课件.ppt

新型降糖药物GLP-1类似物,2型糖尿病在诊断时胰岛功能已经下降,葡萄糖,-细胞数量减少,-细胞肥大,+,葡萄糖摄取,肝葡萄糖输出,+,-细胞功能失调,-细胞功能失调,UngerRH.Metabolism.1974;23:581.,2型糖尿病患者胰岛功能失调,细胞功能随2型糖尿病的病程逐渐减退,细胞功能(%,HOMA),Lebovitz.DiabetesReviews1999;7:13953(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes1995;44:124958),HOMA:homeostasismodelassessment,2型糖尿病患者的细胞结构紊乱、细胞数量逐渐减少、凋亡增加,Butleretal.Diabetes2003;52:10210;Meieretal.Diabetologia2005;48:22218;Meier.Diabetologia2008;51:703-13,T2D,T2D,对照,ND,体瘦,肥胖,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,凋亡(细胞/胰岛)/(%-细胞面积),*,*,细胞凋亡可能是2型糖尿病细胞衰竭的主要原因,-细胞凋亡(%),Butleretal.Diabetes2003;52:10210,6.2%正常值上限,HbA1c中位数(%),常规治疗*,时间(年),罗格列酮,传统治疗2型糖尿病随着病程延长血糖控制逐渐恶化,UKPDS34.Lancet1998:352:85465;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):242743,*常规治疗组(n=411);饮食控制,若FBG15mmol/L则加用SU，Met和/或Met美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704,多数传统治疗随时间延长可导致体重增加,UKPDS34.Lancet1998:352:85465.n=atbaseline;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):242743,ACCORD,ADVANCE和VADT研究提示：重度低血糖事件随治疗强化而增加,p0.01,p0.001,p0.001,ACCORD1,VADT2,ADVANCE3,1.TheACCORDStudyGroup.NEJM2008;358:254559;2.Duckwothetal.(VADTStudygroup)NEngJMed2009;360:120;3.TheADVANCECollaborativeGroup.NEJM2008;358:256072,重度低血糖事件发生率（）,重度低血糖事件发生率（）,每100患者/年,2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战,糖尿病诊断,2型糖尿病进展的附加因素,碳水化合物代谢参数,时间,糖尿病前期,糖尿病,有更有效的解决办法吗？,2009年ADA/EASD共识推荐：传统药物是首选、GLP-1类似物是备选的二线用药,aSulfonylureasotherthanglybenclamide(glyburide)orchlorpropamide.bsufficientclinicalusetobeconfidentregardingsafety.,生活方式+二甲双胍+强化胰岛素治疗,生活方式+二甲双胍+基础胰岛素,生活方式+二甲双胍+磺脲类a,抗糖尿病治疗,生活方式,+,二甲双胍,步骤1,步骤2,步骤3,生活方式+二甲双胍+吡格列酮,生活方式+二甲双胍+GLP-1类似物b,生活方式+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类,生活方式+二甲双胍+基础胰岛素,1级:经验证很有效的核心治疗,2级:经验证比较有效的治疗,无低血糖症/水肿/充血性心力衰竭/骨丢失,无低血糖症/体重下降/恶心/呕吐,2009年ADA/EASD专家共识中推荐的2型糖尿病血糖管理,Nathanetal.Diabetologia2009;52:1730,2012年ADA/EASD共识提出选择降糖药物需要综合考虑,Diabetologia(2012)55:15771596,疗效（降HbA1C能力）,安全性低血糖副作用,对体重的影响,心血管危险因素,Diabetologia2012;55:157796,二甲双胍,高低风险中性/减少胃肠道反应/乳酸酸中毒低,二甲双胍+,二甲双胍+,二甲双胍+,二甲双胍+,二甲双胍+,最高高风险增加低血糖多变,胰岛素（通常是基础）,起始单药治疗,两种药物联合治疗,疗效(HbA1c)低血糖体重主要副作用成本,疗效(HbA1c)低血糖体重副作用成本,SU高中度风险增加低血糖低,TZD高低风险增加水肿HFFx高,DPP-4抑制剂中度低风险中性极少高,高低风险减少胃肠道反应高,GLP-1受体激动剂,2012ADA/EASD共识推荐：GLP-1类似物作为二甲双胍之后的选择之一,2000,1960,GLP-1被发现,发现exendin-4,1930,1980,1970,1990,发展为治疗2型糖尿病的药物,定义肠促胰素,确定促胰岛素分泌的效应,命名肠胰素轴,肠促胰素及肠胰素轴进一步被定义,肠促胰素治疗临床药物获批*,2009,1987,2012,GLP-1发现25周年,基于肠促胰素治疗的发展经历了80多年时间,肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要,Naucketal.Diabetologia1986;29:4652,健康志愿者(n=8),尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖,GLP-1,正常人口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖所触发的胰岛素分泌反应强烈，其主要原因是前一种情况导致了胃肠道分泌肠促胰岛素（incretin）肠促胰素是胃肠道在摄食营养物质刺激下产生的一组对物质代谢有重要生理作用的多肽类激素，它能与位于胰岛细胞表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促使产生饱食感胰高糖素样肽1(GLP-1)是一种重要的肠促胰素,GLP-1,由小肠远端的L细胞分泌由30个氨基酸组成进食刺激其释放(直接腔内刺激和间接神经刺激)具有多重功效半衰期仅1-2分钟在体内可被广泛存在的二肽激肽酶（DPP-）快速降解而失活从肾清除,被DPP-4酶降解失活,天然GLP-1,GLP-1受体在人体内广泛分布,胃肠道系统,心脏和内皮系统,中枢和外周神经系统,肾脏,脂肪组织,GLP-1,肺,GLP-1对不同靶组织具有多重积极作用,心脏保护作用心脏输出,大脑神经保护作用食欲,胰岛素分泌和合成细胞新生细胞凋亡细胞胰高糖素分泌,胃,胃排空,葡萄糖输出,胰岛素敏感性,胰腺,肝脏,心脏,肌肉,肠道,BaggioLLetal.Gastroenterol2007;132;213157,GLP-1对胰腺多种细胞发挥作用,rskovetal.Endocrinology1988;123:2009131.Druckeretal.ProcNatlAcadSciUSA1987;84:343482,Farillaetal.Endocrinology2003;144:514958;Bulottaetal.JMolEndocrinol2002;29:34760,2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱,0,20,40,60,80,胰岛素(mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间(min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间(min),2型糖尿病患者n=14,正常人n=8,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*与口服后的相应值相比p.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.,胰岛素(mU/L),GLP-1显著增加2型糖尿病患者胰岛素分泌,Vilsblletal.Diabetologia2002:45:11119,GLP-1(而不是GIP)能够同时增加早相或晚相胰岛素分泌,DataaremeanSEM.,早期应用GLP-1可刺激动物模型细胞质和量的增加,Farillaetal.Endocrinology2003;144:51495158.Bulottaetal.JMolEndocrinol2002;29:347360.,b-细胞新生,b-细胞增殖,b-细胞肥大,b-细胞凋亡,细胞再生和细胞量增加,b-cell,箭头表示GLP-1效应,Key,GLP-1抑制新生大鼠胰岛细胞凋亡,Bregenholtetal.BiochemBiophysResCommun2005;330:57784,*p0.01,*p0.005,DataaremeanSDcomparedwithvehicle.ND,nodiabetes,新生大鼠胰岛中脂肪酸引起的凋亡,细胞因子引起的凋亡,GLP-1增加糖尿病动物模型的细胞量,1.Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:12332.Dataonfile2.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E74552.,数据为均数标准差,平均值(1.96SE);继续服用利拉鲁肽治疗者加拓展期结果为全分析集(FAS).换药者为第2全分析集,近一次观察的结转集(LOCF),HbA1C（%）,Pratleyetal.DiabetesCare2012;35:1986-93,轻度低血糖(3.1mmol/L)发生少,利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,GLP-1治疗多重获益显著,HbA1c持续显著降低,体重持续显著降低,事件/患者/年,GLP-1葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌,Mean(SE);*p0.05;2型糖尿病患者(n=10),Naucketal.Diabetologia1993;36:74146,GLP-1治疗使更多患者达标,Meta分析：137RCTs，39,845患者，至少12周治疗,HbA1c7%的患者百分比,8.4,7.9,8.6,8.6,8.1,8.4,基线HbA1c(%),AGI,alpha-glucosidaseinhibitor;RCT,randomisedcontrolledtrial;TZD,thiazolidinedione;DPP-4is,dipeptidylpeptidase-4inhibitors;SU,sulphonylurea;GLP-1RA,glucagon-likepeptide1receptoragonist,Espositoetal.ActaDiabetol2012;doi:10.1007/s00592-012-0370-9,AGITZDDPP-4iMetSUGLP-1RAs,1796研究联合Met,LEAD-2联合Met,*,LEAD-1联合SU,HbA1c7的患者比例(%),GLP-1治疗使66的2型糖尿病患者HbA1C达标,Marreetal.DiabetMed2009;26;26878(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;8490(LEAD-2);Pratleyetal.Lancet2010:375;144756(Liravs.DPP-4i);Yang,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011,13:81-88（1796study）,*,*,*,*,总体人群(Liravs.DPP-4i:26周)或在单药治疗基础上加用利拉鲁肽(LEAD-2,-1,1796研究)达到ADAHbA1c控制标准的受试者*p0.0001*p0.001vs.活性对照药。数据来自核心试验。,Liravs.DPP-4i联合Met,70,60,50,40,30,20,10,0,55,52,36,53,66,56,23,43,45,44,43,55,22,GLP-1治疗有效降低HbA1C达1.6%,全部患者,除之前接受饮食和运动控制的患者,之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异,0.0,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,-1.0,-1.2,-1.4,联合SULEAD-1,联合MetLEAD-2,联合Met+TZDLEAD-4,联合Met+SULEAD-5,-1.6,-1.3*,-1.5*,-1.5*,单药LEAD-3,51%,43%,-1.4*,-1.3,-1.2,-1.6*,-1.2*,-1.5*,-0.9,-1.3,-0.8,-1.1,-0.5,基线A1c%,8.3,8.1,8.6,8.5,8.4,8.7,8.6,8.4,8.3,8.8,8.7,8.5,8.5,8.4,-1.1*,-0.8,Met和/或SULEAD-6,8.2,8.1,HbA1c变化(%),Marreetal.DiabetMed2009;26;26878(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;8490(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:47381(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:204655(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:3947(LEAD-6),GLP-1治疗可长期维持HbA1C水平,Garberetal.Diabetes2009,HbA1c(%),GLP-1治疗低血糖发生少,利拉鲁肽的低血糖发生率低是由于其葡萄糖依赖的作用机制利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于磺脲类(p0.0001)HbA1c数值更低时，格列美脲组的低血糖发生率增加,Goughetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A208(764-P),GLP-1对心血管系统有保护作用,心脏(心肌)增加葡萄糖摄入(非胰岛素机制)一氧化氮合成p38MAP激酶活性GLUT-1转运抑制凋亡,血管系统一氧化氮依赖性血管舒张在培养的内皮细胞中减少由TNF介导的PAI-1分泌,1.Gutzwilleretal.EndocrinolMetab2004;89:305561;2.Gutzwilleretal.Digestion2006;73:142503.Golponetal.RegulPept2001;102:816;4.Liuetal.JEndocrinol2008;196:5765;5.Liuetal.JEndocrinol2009;201:5966;6.Zhaoetal.JPharmacolExpTher2006;317:110613.;7.Boseetal.Diabetes2005;54:14651,2019/12/13,34,可编辑,1,-5,-6,-7,-4,-3,-2,-1,0,-2.8,-2.3,-4.3,-3.6,GLP-1治疗明显降低收缩压,-0.7,-0.6,-2.6,-2.8,收缩压的变化(mmHg),1796研究联合二甲双胍,LEAD-2联合二甲双胍,LEAD-1联合SU,Liravs.DPP-4i联合二甲双胍,整体人群的血压改变(Liravs.DPP-4i:26weeks);与二甲双胍单药治疗(LEAD-2,6,1796研究,:26weeks);*与对照药物有显著差异,Marreetal.DiabetMed2009;26;26878(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;8490(LEAD-2);Pratleyetal.Lancet2010:375;144756(Liravs.DPP-4i);Yang,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011,13:81-88（1796study）,GLP-1治疗可降低收缩压达6.7mmHg,Marreetal.DiabetMed2009;26;26878(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;8490(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:47381(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:204655(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:3947(LEAD-6),GLP-1治疗可调节血脂,Plutzkyetal.EASD2009,abstract762.,*p0.05vs.利拉鲁肽1.8mg;*p0.05vs.利拉鲁肽1.2mgDataexpressedasmeanvalue95%CI.,总胆固醇,LDL（低密度脂蛋白）,利拉鲁肽1.8mg,格列美脲,利拉鲁肽1.2mg,甘精胰岛素,安慰剂,罗格列酮,艾塞那肽,GLP-1作用于中枢神经系统和胃肠道,胃排空与胃酸分泌,GLP-1,饱食感,食物摄取,学习和记忆功能(动物研究),神经保护(动物研究),Kieffer,Habener.EndocrRev1999;20:876913.Flintetal.JClinInvest1998;101:51520.Wettergrenetal.DigDisSci1993;38:66573.Duringetal.NatMed2003;9:11739.Perryetal.JPharmacolExpTher2002;302:8818.Perryetal.J.NeurosciRes2003;72:60312.Boseetal.Diabetes2005;54:14651.Kavianipouretal.Peptides2003;24:56978.Thrainsdottiretal.DiabVascDisRes2004;1:403.Nikolaidis,etal.Circulation2004;109:9625.Nystrometal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:E120915.Nystrometal.RegulPept2005;125:1737.,早期应用GLP-1体重明显降低,0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,51%,43%,2.6*,1.1,2.8*,-2.5,-3.0,-3.5,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0.3*,2.1,1796研究联合Met,LEAD-2联合Met,LEAD-1联合SU,-4.0,2.8*,3.7*,1.2,LiraDPP-4i联合Met,0.2*,体重变化(kg),2.4*,2.2*,整体人群的体重改变(Liravs.DPP-4i:26weeks);与二甲双胍单药治疗(LEAD-2,6,1796研究,:26weeks);*与对照药物有显著差异,Marreetal.DiabetMed2009;26;26878(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;8490(LEAD-2);Pratleyetal.Lancet2010:375;144756(Liravs.DPP-4i);Yang,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011,13:81-88（1796study）,GLP-1降低体重可达3.2kg,体重变化(kg),0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,-1.8*,-2.0*,51%,43%,-2.6*,-2.1*,-2.5*,-1.0*,+1.1,-2.8*,+1.6,+0.6,-2.5,-3.0,-3.2,-2.9,-3.5,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,+1.0,+0.3*,-0.2*,+2.1,联合SULEAD-1,联合MetLEAD-2,联合Met+TZDLEAD-4,联合Met+SULEAD-5,单药治疗LEAD-3,联合Met和/或SULEAD-6,全部患者；*与对照相比具有显著差异,Marreetal.DiabetMed2009;26;26878(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;8490(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:47381(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:204655(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:3947(LEAD-6),关于体重的思考,降低体重的成分：脂肪组织or瘦组织？减少脂肪：内脏脂肪or皮下脂肪？,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,组织重量的变化,kg,脂肪组织,瘦组织,利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,安慰剂,GLP-1降低的体重2/3是脂肪组织,中国人的内脏脂肪含量更多,居住满3年的加拿大当地居民,使用CT来测量内脏脂肪b0.01，c0.001（与同性别的欧洲裔居民比较）,AmJClinNutr2007;86:3539,男性,女性,使用线性回归分析，校正年龄、BMI、总脂肪量后的内脏脂肪含量,欧洲裔（n=201）,加拿大当地土著（n=195）,华裔（n=219）,南亚裔（n=207）,内脏脂肪含量与胰岛素抵抗程度相关,IndulekhaK,ClinicalBiochemistry,2011;44:281287,内脏脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度,皮下脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度,LogHOMA-IR,LogHOMA-IR,（177.8）,（259.8）,内脏脂肪（cm2）,皮下脂肪（cm2）,p=0.040,p=0.147,研究对象随机从CURES研究中选出(ChennaiUrbanRuralEpidemiologicalStudy，India)，n=227；内脏脂肪通过CT测定,内脏脂肪增加与冠心病风险升高相关,n=113(M/F:94/19)平均年龄:52岁BMI:18-40kg/m2T2DM:22人内脏/皮下脂肪测定:核磁共振冠心病危险因素:收缩压130mmHg,舒张压85mmHgTG1.7mmol/LHDL-C1.0mmol/L(M),1.3mmol/L(F),FPG5.6mmol/L腰围94cm(M),80cm(F)通过Framingham指数来计算10年CHD风险,Diabet.Med.2012;29:622-627,低,高,CHD风险,低,高,内脏脂肪,皮下脂肪,腹部脂肪量（kg）,GLP-1减少内脏脂肪,体重降低的三分之二是脂肪组织的减少（利拉鲁肽1.8mg）,体内脂肪变化DEXA（双能X-线吸收仪）扫描,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,体内脂肪变化,kg,利拉鲁肽1.2mg+二甲双胍,-1.6(-1.1%),-2.4(-1.2%),利拉鲁肽1.8mg+二甲双胍,内脏脂肪vs.皮下脂肪CT扫描,-25,-20,-15,5,0,5,10,-10,内脏脂肪,皮下脂肪,体内脂肪变化百分比(%),-17.1*,-16.4,-7.8,-8.5,Jendleetal.DiabetesObesMetab2009;11:116372,与传统早期治疗药物相比，GLP-1达复合终点的患者更多,达到终点的受试者(%),DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):77-82,*,利拉鲁肽1.8mg(n=1513),利拉鲁肽1.2mg(n=1077),艾塞那肽(n=186),西格列汀(n=210),磺脲类(n=447),噻唑烷二酮类(n=226),甘精胰岛素(n=226),Placebo(n=505),*,*,*,*,*,*,*p0.0001vs.利拉鲁肽1.8mg;*p0.001vs.利拉鲁肽1.8mg;*p0.0001vs.利拉鲁肽1.2mg,一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多,Zinmanetal.Diabetes2009;58(Suppl.1):A1434(presentedasaposteratADA2009),*p0.01vs.利拉鲁肽1.8mg,25,21,*7,*3,*5,*14,*5,0,5,10,15,20,25,30,利拉鲁肽1.8mg,利拉鲁肽1.2mg,SU,TZD,甘精胰岛素,艾塞那肽,安慰剂,达复合终点的患者比例(%),一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多,与传统早期治疗药物相比，GLP-1达复合终点的患者更多,总结:GLP-1对2型糖尿病患者进行综合管理,传统药物治疗，随糖尿病进展：无法阻止血糖的恶化增加体重低血糖风险高选择降糖药物需要综合考虑安全性、降糖及额外获益GLP-1有胰内作用和胰外作用，可降糖、降压、降脂、降低体重，与传统药物相比，能更好地综合管理2型糖尿病ADA/EASD共识有重大变更：2009年：推荐GLP-1类似物作为备选的二线用药2012年：推荐GLP-1类似物与SU、TZD、DPP-4抑制剂、胰岛素共同作为二线用药的选择,综合治疗,利拉鲁肽临床应用病例分享,病例简介,男性，50岁“2型糖尿病”病史7年，口服“二甲双胍0.5g3/日”；于2年前开始联合皮下注射“门冬胰岛素30早30u晚30u”治疗既往史：“高血压病3级”病史20年，口服“比索洛尔5mg1/日、厄贝沙坦50mg1/日、硝苯地平30mg1/日”，血压控制在120-140/70-90mmHg；否认糖尿病家族史BMI29.6Kg/血糖：餐前9-15mmol/L，餐后12-20mmol/L糖化血红蛋白10.7,病例简介,24小时尿蛋白定量132.3mgALT24U/L，AST26U/L，SCr73mol/L，BUN3.51mmol/L血脂：TC6.03mmol/L，TG2.66mmol/L，HDL1.88mmol/L、LDL2.36mmol/L腹部彩超：脂肪肝血管彩超：双侧颈动脉粥样硬化伴斑块形成（斑块处狭窄50%）心脏彩超：高血压性心脏病变、EF51%眼科会诊：双眼视网膜动脉硬化,初步诊断,2型糖尿病糖尿病肾病（期）糖尿病周围血管病变高血压病3级（极高危）高血压性心脏病血脂异常脂肪肝,病例特点,中年男性病史较长体型肥胖糖尿病并发症合并高血压、高血脂、脂肪肝口服药物联合胰岛素血糖控制差,治疗方案,糖尿病饮食运动治疗比索洛尔5mg1/日厄贝沙坦50mg1/日硝苯地平30mg1/日阿司匹林0.1g1/晚辛伐他汀20mg1/晚,近期复查,血糖情况：早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后糖化血红蛋白6.3%体重下降15kg,结论,本病例显示，GLP-1类似物联合口服药物、胰岛素治疗2型糖尿病，血糖长期控制平稳，治疗终点空腹及餐后血糖、糖化血红蛋白达标率高，降糖效果满意，体重减轻，患者依从性好,诺和力(利拉鲁肽)每日注射1次的人GLP-1类似物,Knudsenetal.JMedChem2000;43:16649;Degnetal.Diabetes2004;53:118794,诺和力(利拉鲁肽)对人体具有多重直接的生理作用,*动物试验,Wettergrenetal.DigDisSci1993;38:66573.Kieffer,etal.EndocrRev1999;20:876913.Duringetal.NatMed2003;9:11739.Flintetal.JClinInvest1998;101:51520.Perryetal.JPharmacolExpTher2002;302:8818.Perryetal.JNeurosciRes2003;72:60312.Boseetal.Diabetes2005;54:14651.Kavianipouretal.Peptides2003;24:56978.Thrainsdottiretal.DiabVascDisRes2004;1:403.Nikolaidisetal.C