贝伐珠单抗立项报告.doc

.项目论证报告项目名称贝伐珠单抗调研注册类型：生物制品15类剂型及规格注射液，100mg（4ml）/瓶，400mg（16ml）/瓶 适 应 症适用于转移性结直肠癌，主要联合以 5-氟尿嘧啶为基础的化疗。用 法 用 量采用静脉输注的方式给药首次静脉输注时间需持续90 分钟联合m-IFL（改良IFL）化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次。专 利专利CN101665536A：申请日1998.04.03，2018.04.02到期市场情况2010年进入中国，已成治疗转移性结直肠癌的“重磅炸弹”药物，被推荐多种适应症的一线治疗。贝伐珠单抗自上市以来一直呈高速增长趋势，现如今已略超越曲妥珠单抗，成为利妥昔单抗之后的第二全球畅销药，2012年全球销售额为63亿美元，国内市场样本医院销售额为2.65亿元。国内外研发申报及生产状况研发情况：已上市的适应症有脑癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾癌、胃癌、腹膜癌、输卵管癌；宫颈癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤处于期临床；肝癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤处于期临床；申报情况：国内2010年批准进口，上海恒瑞医药以2类新药申报临床。参考中标价以吉林为例，2014年4月发布的中标价：4ml:100mg，5223元结论贝伐珠单抗属于单抗类抗肿瘤药物中的四大“重磅炸弹”级产品之一，具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，通过抑制肿瘤血管的生成来达到抗肿瘤效果。临床上通过联合抗细胞增殖类药物，治疗转移性结直肠癌。从全球市场情况看，自贝伐珠单抗上市以来呈高速增长趋势，现如今已略超越曲妥珠单抗，成为利妥昔单抗之后的第二全球畅销药，2012年全球销售额达到63亿美元，而在国内市场，贝伐珠单抗通过四年时间，在2013年就达到了样本医院销售额为2.65亿元。综上，该品种潜力大，市场前景较好，专利2018年到期，建议考虑。但需考虑到单抗药物的生产纯化工艺要求高、成本高的问题。 贝伐珠单抗立项报告1、 药物简介：中文名称：贝伐珠单抗注射液英文名称：Bevacizumab Injection商 品 名：Avastin安维汀原 研： 罗氏活性成分：贝伐珠单抗（人源化抗-VEGF单克隆抗体）规格剂型：注射液，100mg（4ml）/瓶，400mg（16ml）/瓶用法用量：静脉输注给药首次静脉输注时间需持续90 分钟，联合m-IFL（改良IFL）化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次。适 应 症： 本品适用于转移性结直肠癌，主要联合以 5-氟尿嘧啶为基础的化疗。药理作用：贝伐珠单抗是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。也就是说可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合。作用特点：靶向性强、特异性高和毒副作用低注册分类：生物制品15类专利情况：公开号申请日到期日是否化合物专利专利状态CN101665536A1998.04.032018.04.02是授权上市简介：2004年由美国FDA批准用于一线治疗晚期结直肠癌，成为首个临床的靶向VEGF药物。2010年贝伐珠单抗在中国上市。二、市场潜力分析1.结直肠癌大肠癌(colorectal cancer)，也称为结肠直肠癌、结直肠癌，包括肿瘤在大肠，直肠及阑尾的增生。结直肠癌的发病率在世界各国尤其是发达国家中明显上升，近20年来在我国尤其是在大城市，结直肠癌的发病率已占消化道癌的第二位。我国结直肠癌新增人数超过17 万例，男女性发病率分别为15.0/10 万和9.7/10 万，结直肠癌在恶性肿瘤发病和死亡构成中分别占10.56%和7.80%，居第3 位和第5 位。新增的结直肠癌患者发病率以每年3.9%速度在递增，而世界平均水平则只是2增速。确诊为结直肠癌后50%-60%的患者会发生转移，贝伐单抗、西妥昔单抗等用于晚期或者转移性直肠癌的化疗。2. 竞品分析据Evaluate Pharma数据，全球生物技术药物销售额从10年前的385亿美元增至2012年的1460亿美元，全球单抗药物销售额增速近4倍于同期医药市场整体增速。预计到2015年，全球单抗市场有望突破千亿美元大关。目前单抗类药物治疗领域主要为抗肿瘤、抗移植排斥、自身免疫性疾病三类。治疗领域主要单抗品种抗肿瘤贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗抗移植用巴利昔单抗、达利珠单抗类风湿阿达木单抗、依那西普、英利昔单抗从疗效上讲，单抗和普通的化疗药物相比较有着较为明确的临床优势，单抗的靶向性强能够精准的定位到病灶部位，治疗更加的有效，副作用小，可提高患者的生活质量，明显延长患者的生存时间。对抗肿瘤领域中的主要单抗药物进行分析比较如下：中文名商品名原研适应症上市时间专利到期备注贝伐珠单抗安维汀罗氏脑癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾癌、胃癌、腹膜癌、输卵管癌20042019治疗转移性结直肠癌的“重磅炸弹”药物，被推荐多种适应症的一线治疗。2010年进入中国曲妥珠单抗郝赛汀罗氏乳腺癌、食管癌、胃癌199920192004年成为“重磅炸弹”药物，与多西他赛联用作为转移性乳腺癌的一线治疗利妥昔单抗美罗华罗氏B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤、皮肤血管炎、慢性淋巴细胞白血病、韦格纳肉芽肿病、类风湿性关节炎19972018“重磅炸弹”药物，全球第一个被批准用于初治、复发或耐药CD20+B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤，是非霍奇金淋巴瘤的“金标准”治疗药物西妥昔单抗爱必妥默克转移性直肠癌、头颈癌20032017NCCN 指南推荐用于直肠癌靶向治疗药物，非小细胞肺癌即将注册上市，其余宫颈癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等临床研究无进展。从单抗药物的市场销售情况看，目前世界范围内的单抗药物销售额总计已达数百亿美元，占到整个生物制药市场份额的三成以上。据数据显示，2013年全球500强畅销药品中单克隆抗体药物销售额已达516亿美元，其中，抗肿瘤单抗药物占据45%左右份额。从上海医工院数据库查询全球销售情况可知，目前单抗类抗肿瘤药物中的四大“重磅炸弹”级产品中，以最早上市的利妥昔单抗领军，2012年全球销售额达到67.31亿美元，占单抗类抗肿瘤市场的28.56%。治疗乳腺癌的重磅产品曲妥珠单抗位居第二，但自贝伐珠单抗上市以来呈高速增长趋势，现如今已略超越曲妥珠单抗，而西妥昔单抗由于美国癌症治疗指南2012中指出，不再推荐与奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶等联合用于结直肠癌的一线治疗后，可能致使其临床用药下滑。年份全球销售额（亿美元）利妥昔单抗贝伐珠单抗曲妥珠单抗西妥昔单抗200434.065.5511.623.57200533.3413.3617.226.85200638.6123.6431.3410.75200752.1434.2240.4413.36200854.7648.1447.0815.81200956.0557.2948.4916.54201060.9361.9352.0421.35201167.7659.7259.2818.82201267.3162.9159.9118.79从国内销售情况看，整体市场趋势与全球市场相同。利妥昔单抗自上市以来一直保持很好的增长趋势，虽然受昂贵药价的影响，但在刚性需求下，该药仍旧会表现强劲的增长势头，且目前除了抗肿瘤领域，已被批准用于类风湿性关节炎等新适应症，这也必将带动该品的继续增长。曲妥昔单抗一直稳居第二，贝伐珠单抗虽然较西妥昔单抗上市晚，但增长速度飞快，两年就超过了西妥昔单抗。年份22城市样本医院全年销售金额（亿元）利妥昔单抗曲妥珠单抗贝伐珠单抗西妥昔单抗20050.640.130020061.010.2800.0320071.560.6200.3720082.121.1400.9520092.811.6401.5220103.342.280.11.6520114.513.311.6820125.353.871.961.5220136.274.792.651.69纵观国际市场，单抗药从启动到市场密集期，经过几次起伏。从1997年利妥昔单抗的上市，有29个产品先后问世。爆发式增长出现在1999年，约有140%的增长率，后逐渐过渡至平稳期。而国内市场起步晚，预计第一波高潮将出现在20172020年。由于目前国内单抗药的市场基数低，市场规模不到20亿，只占生物制药领域市场份额的2%，癌症治疗领域份额的5%。这也意味着单抗药投资空间巨大，随着国内企业生产环境的不断完善，未来单抗药市场将可能翻10倍甚至几十倍。3、贝伐珠单抗市场情况自从基因泰克1997年推出第一个单抗药物利妥昔单抗（美罗华），2002年公司又开始推出的曲妥珠单抗（赫赛汀），贝伐珠单抗（安维汀）都在短短几年里成长为销售额过10亿美元以上的重磅药物。2008年，公司依靠由3个“重磅”单抗药物使销售收入达到了105亿美元，公司收入在11年间翻了80倍，市值也上升到了967亿美元，成为当时了全球市值最大的生物制药公司之一。全球销售情况国内销售情况分析贝伐珠单抗注射液执行中的中标价如下表所示，以吉林、湖北为例。品名规格中标价（元）中标省份发布日期贝伐珠单抗注射液4ml:100mg5223吉林2014.4.3贝伐珠单抗注射液4ml:100mg5205湖北2013.1.16三、国内外生产及申报情况（1）国外进口2010年批准进口，商品名“安维汀”（2）国内生产申报受理号码药品名称药品类型注册分类企业名称状态开始时间CXSL1300107贝伐珠单抗注射液治疗用生物制品2上海恒瑞医药2014-06-05四、临床研究进展及临床应用评价1、国外临床研究进展适应症进展脑癌、乳腺癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾癌、胃癌、腹膜癌、输卵管癌上市宫颈癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤期临床肝癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤期临床2、临床应用评价多项随机对照临床研究表明，贝伐珠单抗联合抗细胞增殖药物能够显著延缓疾病进展。贝伐珠单抗与化疗药物联合使用临床益处一线治疗转移性结直肠癌患者患者总生存期延长近5个月二线治疗转移性结直肠癌患者延长患者总生存期2个月以上一线治疗转移性乳腺癌患者无进展生存期延长1倍一线治疗非小细胞肺癌患者患者总生存期首次突破1年一线治疗腺癌患者的总生存期达到史无前例的14.2个月一线治疗卵巢癌患者无疾病生存时间延长6个月与作用于肿瘤细胞增殖的传统化疗药物不同，贝伐珠单抗通过与VEGF特异性结合，发挥对肿瘤血管的多种作用：使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质；使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，提高化疗效果；抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。与化疗同时使用，可以达到1+12的疗效，延长生存。目前，还没有贝伐珠单抗单药治疗结直肠癌的疗效结果。有一项正在进行的随机研究，在接受以5-氟尿嘧啶伊利替康为基础的化疗仍进展的转移性结直肠癌患者，给予单药贝伐珠单抗治疗，但此研究因单药治疗的疗效和生存期方面比接受以5氟脲嘧啶四氢叶酸钙奥沙利铂的FOLFOX方案差而被中止。五、结论1、SWOT分析Strength (优势)l 转移性结直肠癌的一线治疗方案用药，显著延缓疾病进展，延长患者生存l 临床前模型和临床观察的结果均提示，可在整个肿瘤生长过程中发挥持续的抗血管效应l 半衰期长，可使抗VEGF效应持续维持l 临床研究报道，能安全有效与化疗和免疫疗法联合治疗Weak(劣势)l 国产的单抗类药物正在逐渐增多l 2010年，FDA收回其批准为乳腺癌的适应症，以及欧洲药品管理局在试验数据有效性出现疑问后限制了其在乳腺癌的使用l 存在潜在的免疫原性，在接受贝伐珠单抗治疗的患者中抗体的发生率目前还没有充分的结论Opportunity(机会)l 单抗药物的销售增长速度均超过行业平均水平l 鉴于单抗药物疗效显著，已有单抗药物陆续进入地方医保l 有一系列适应症处于临床研究中Threaten(威胁)l 价格非常昂贵，病人承受程度有限l 单抗药物对生产制造纯化工艺要求非常高，技术门槛很高l 药物制造成本可达到售价的20-25%，利润率低2、结论贝伐珠单抗属于单抗类抗肿瘤药物中