益生菌防治呼吸道感染的研究进展

益生菌防治呼吸道感染的研究进展 摘要呼吸道感染是一种较常见的呼吸道疾病，在全球发病率和死亡率较高，已成为全球关注的重要问题。抗生素用于治疗呼吸道感染的效果显著，但大量及不合理地使用抗生素易造成菌群失调，导致人体免疫力低下，尤其是在儿童和老年人中易出现反复感染。本文就益生菌对呼吸道菌群的调节作用进行综述。 关键词益生菌；呼吸道菌群；呼吸道感染；抗生素 中图分类号 R183.3 文献标识码 A 文章编号 1674-4721（2018）4（a）-0023-04 Research progress of probiotics in prevention and treatment of respiratory tract infection ZOU Yang XIAO Chun-ling Key Laboratory of Environmental Pollution and Health，Shenyang Medical College，Liaoning Province，Shenyang 110034，China AbstractRespiratory tract infection is a common respiratory disease with high incidence and mortality in the world and has become an important issue of global concern.Antibiotics are effective in treating respiratory infections，but large numbers and unreasonable use of antibiotics can cause imbalance of flora，which resulting in low immunity to the human body，especially in children and the elderly，recurrent infection is easy to appear.In this paper，In this paper，the regulation role of probiotics on respiratory flora is reviewed. Key wordsProbiotics；Respiratory flora；Respiratory infections；Antibiotics 呼吸道作为人体与外界相通的开放性腔道时刻受到各种微生物的刺激，呼吸道感染已成为全球发病和死亡的主要原因。抗生素的使用可以缓解呼吸道感染的症状，但不适当或广泛使用抗生素可能导致细菌耐药性的产生，并扰乱人类微生物群落的正常平衡，促进病原体的定殖、降低相关疫苗的可用性。有研究表明，益生菌能促进黏膜免疫系统发育成熟并对黏膜免疫系统具有调节作用，益生菌与肠道菌群一样，不仅在胃肠道中发挥免疫作用，还可以影响全身免疫系统1。本文就益生菌对呼吸道感染的防治作用进行综述。 1健康人呼吸道菌群分布与呼吸道局部免疫 1.1人体呼吸道的组成 呼吸道是人体与外界相通的开放性腔道，时刻受到非己物质及各种微生物的刺激，是人体各种微生物菌群的栖息地。呼吸道分为上呼吸道和下呼吸道，上呼吸道由鼻、咽、喉组成，上呼吸道作为环境空气进入肺脏的初始通道，始终暴露于共生菌、病原菌、环境化学物质和过敏原颗粒等各种物质2。下呼吸道主要由气管、主支气管及肺内的各级支气管组成。传统观念认为，人体下呼吸道是无菌的，但随着16sRNA测序技术的发展，人们发现肺内存在着多种微生物菌落3。 1.2人体呼吸道菌群 正常情况下，健康人呼吸道存在多达 21个菌属200 多个菌种的微生物，主要定居在鼻、咽、喉等部，是人体上呼吸道固有菌群4，包括古细菌、阿米巴和真菌科等，随着宏基因组研究技术（特别是高通量测序技术）的快速发展，新发现的菌种数量大大增加5。根据人类微生物计划发布的数据，目前已经确定了定植于呼吸道中的5种主要细菌门：厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门、变形杆菌门和梭杆菌?T细菌1。上呼吸道是多种菌群常居的部位，这些菌群大多数对人体有益。咽部微生物组合包括与免疫细胞和局部上皮细胞相互作用的大量物种，并且它们一起构成了独特的微生态系统。咽部微生物组织的特征在于其具有比在身体其他部位（包括皮肤、肠和阴道腔）存在更多的细菌菌种。人类咽部微生物组织包括27%的拟杆菌和10%的变形杆菌，而唾液微生物组织含有9%的拟杆菌和51%的变形杆菌。这两种细菌对人类呼吸道感染具有重要意义，拟杆菌是牙周炎的主要致病病原体；慢性呼吸系统疾病如肺纤维化（CF）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）最常见的革兰阴性病原体（如不动杆菌、莫拉沙氏菌、假单胞菌属、嗜血杆菌属、克雷伯菌属和军团菌属）是变形杆菌。肺作为呼吸道的最低部分，其微生物群与咽部微生物物种相似，但比例上存在差异6。然而，健康的肺微生物量相对较低，通常比咽喉少24倍7。有研究表明，呼吸道正常微生物群体以优化的比例维持在相对稳定的状态，在预防呼吸道感染方面发挥积极作用，其作用类似于肠道微生物组织对肠道感染的作用8。正常微生物群作为宿主的组成部分与环境保持一个动态的生态平衡9。 1.3呼吸道感染及治疗 呼吸道感染是一种较常见的疾病，已成为全球发病和死亡的主要原因。根据世界卫生组织报告，呼吸系统相关的感染性疾病死亡率依然很高，仅次于癌症和心脑血管疾病。常见的呼吸道感染包括普通感冒、上呼吸道感染、流感样疾病和流感10-11。常见的呼吸道感染主要由特定病原体入侵并在呼吸道内异常扩散引起，可以通过空气液滴、直接接触或通过接触受污染的物体传播12-13。除了这种侵入性病原体的数量和毒力外，宿主的防御系统也是控制呼吸道感染的发生和严重程度的影响因素。呼吸道感染的病因主要来源于病毒。大多数病毒感染是相对温和的，近年来，尽管出现了严重的流行病，特别是甲型流感、严重急性呼吸综合征（SARS），最初的发现可能与正在发生的上呼吸道感染有关。一般来说，儿童和老年人抵抗力较差属于呼吸道感染的高危易感人群，所以儿童、老年人呼吸道感染症状的发生率较成年人有所增高。抗生素的使用可以缓解呼吸道感染的症状，其对控制细菌感染、控制疾病流行起了积极有效的作用，使所有类型的细菌感染死亡率急剧下降14。有研究表明，抗生素的使用不能改变感染性疾病的进程，只有在细菌感染的情况下才推荐使用抗生素15。不适当或广泛使用抗生素可能导致细菌耐药性的产生，并扰乱人类微生物群落的正常平衡，促进病原体的定殖，对黏膜免疫系统造成损害。随着抗生素新品种越来越多，滥用抗生素的现象也越来越普遍，抑菌或杀菌的范围也越来越广，细菌对抗生素相对的耐药菌株也越来越多16。近年来，抗菌素耐药性被认为是地球上人类健康最大的威胁之一17。抗生素在治疗过程中的不良使用是抗生素耐药的关键因素18。抗生素滥用易造成人体菌群失调，使人体某些正常菌株转变为条件致病菌，致使人体免疫力低下，成为呼吸道感染的重要诱因之一19，因此，抗生素的过度使用和药物选择不当对抗生素耐药性的发展有很大影响。同时，抗生素滥用也可引起正常菌群种类和数量失调并延误对疾病的治疗20。正常菌群的持续刺激是机体免疫成熟所必须的，菌群失调时，可造成患者局部免疫及全身免疫功能低下，增加致病菌感染的机会。长期应用广谱抗生素治疗的患者，机体出现严重的菌群失调等一系列临床症状，其体内对抗生素敏感的细菌被大量杀灭，而不敏感的细菌乘机繁殖，引起二重感染，给临床诊断带来困难，因延误诊断而错过最佳的治疗时机，产生严重的不良后果，导致呼吸道反复感染迁延不愈21。 2益生菌 2.1益生菌的现状及趋势 益生菌（probiotics）意为“对生命有益”，是一种对人体具有积极的促进健康作用的微生态制剂。近年来，微生态制剂的开发和应用已成为全球的研究热点。随着抗生素和免疫抑制剂的普遍应用，人们已经认识到其在促进人体健康的同时，也带来某些菌群失调所引起的疾病，而微生态制剂能克服机体菌群失调的弊端，改善宿主微生态平衡、发挥其有利作用22-23，因此，各国对益生菌的研究发展很快，国外的研究多是乳酸杆菌、双歧杆菌、枯草杆菌及一些链球菌类的益生菌。而我国，则以研究乳酸杆菌、芽孢杆菌为主。目前国内外市场上的益生菌产品，主要以食品、保健品以及药品为主24。双歧杆菌和乳杆菌是最主要的有益菌种类，它们对人体健康（如免疫、营养、消化、抗肿瘤、生物拮抗、药物效能和抗衰老等 ）起重要的保护作用25。目前，人们对益生菌的研究主要集中在肠道，生活中也出现大量的益生菌或益生元等生物制剂，随着益生菌相关研究的进一步发展，人们逐渐把目光集中在呼吸道益生菌与宿主呼吸道的关系上，不同种类的益生菌能通过相同或不同的作用机制维持机体呼吸道微生态的稳定，发挥促进机体健康的作用，产生广泛有益的作用效果。近年来，一系列的研究显示，益生菌能在预防和治疗各种各样的疾病中起重要作用，并且近来已经将益生菌用于鼻腔或口腔喷雾剂，目的是防止耳鼻喉疾病。 2.2呼吸道益生菌 有研究表明，正常微生物群体以优化的比例维持在相对稳定的状态，在预防呼吸道感染方面发挥积极作用，其作用类似于肠道微生物组织对肠道感染的作用8。正常微生物群作为宿主的组成部分与环境保持一个动态的生态平衡26。微生物群落内的共栖微生物不是随机分类的，而是相互作用，如拮抗作用和互利共生作用，因此，通过适当补充呼吸道正常菌群能维持呼吸道微生态的协调平衡，增强原籍菌对病原菌的生理拮抗作用，抑制病原菌的生长从而达到预防和治疗呼吸道感染的目的27。同时，微生物组能提供促进免疫细胞成熟和组织内皮分化的关键信号，以促进保护性实体，以防止侵袭性成员的主导和非定植病原体的感染28。临床上也观察到很多呼吸道感染患者的呼吸道有益菌数量减少甚至消失，或者对病原性细菌没有拮抗作用或拮抗作用较弱等，提示有益菌拮抗功能低下可能是感染迁延不愈的重要机制之一29，因而通过增加口咽部有益菌数量、增强有益菌的拮抗作用，对院内呼吸道感染可起到有效的防治作用30。Knight等31在小型随机试验中表明，益生菌能够预防或治疗呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP），并证明其有效性和安全性。VAP的发病机制复杂，但是通常涉及呼吸道致病菌的定植，生物膜的形成以及口咽分泌物的渗漏对气管插管周围和肺的污染32。然而，益生菌预防VAP的确切机制尚不完全清楚，可能与益生菌能产生可消除细菌病原体的抗微生物产物33，阻断毒素介导的应答34，干扰致病菌对营养的吸收并且限制其黏附作用和毒力35，并通过增强体液和细胞免疫来调节全身免疫应答有关36。已有研究显示，益生菌在宿主体内具有免疫调节作用，益生菌除了竞争性地定殖人体内以排除潜在病原体，调节人体屏障功能和渗透性的局部作用外，还可以促进黏膜免疫系统发育成熟、调节黏膜免疫系统从而影响全身免疫系统37。目前，黏膜免疫相关的知识大多来自于对肠道黏膜免疫系统的研究，从肠道黏膜免疫系统的组成和分布、黏膜免疫应答的级联反应、肠道菌群的组成以及肠道菌群和黏膜免疫系统之间的关系都有了较全面的研究和报道。肠道黏膜免疫的研究为我们打开了认知黏膜免疫系统的窗口，也为其他黏膜相关免疫系统的研究提供了技术手段和理论指导。近年来，随着流感病毒、呼吸道病毒的相继肆虐，呼吸道感染疾病的预防和治疗已成为全世界关注的焦点38。 2.3益生菌的临床应用 近年来，应用益生菌、益生元等微生态调节剂防治抗生素相关性腹泻已在国内外达成共识39。多项国内外研究表明40-41，益生菌定植可促进肠黏膜组织发育，增强树突状细胞抗原提呈功能，刺激黏膜局部免疫应答，增强吞噬细胞、自然杀伤细胞活性并促进 IgA的产生，提高肠黏膜局部免疫功能，可用于预防或治疗各种肠道感染或炎症性疾病42。益生菌能通过有序地定植于动物黏膜、皮肤等表面或细胞之间，占据宿主消化道的定植位点，形成生物屏障，减少病原微生物的侵染、定植，起占位、争夺营养、拮抗的作用，保护机体不被病原菌侵入。同时，益生菌能促进黏膜免疫系统发育成熟与黏膜表面的各种微生物相互作用，来改善黏膜表面微生物和酶的平衡，从而改善动物呼吸道菌群结构、抑制有害菌和提高免疫力43，对黏膜免疫系统起到调节作用，因此，益生菌不仅在胃肠道中发挥免疫作用，还可以影响全身免疫系统。呼吸道、肠道和泌尿生殖道等黏膜组织时刻接受环境中非己物质以及各种微生物的刺激，为了抵抗有害物质的入侵，黏膜组织通过物理屏障和免疫功能以保护机体的安全。益生菌能竞争性地消耗潜在致病菌的营养素，使在呼吸道中定植的大多数共生物种能保持优势地位并唤起宿主免疫应答，以消除入侵病原菌1，因此，继续研究、评估益生菌治疗和制定适当程序的研究工作对预防和治疗呼吸道感染是必要的。 3展望 每年，我国由于大气污染等因素而引起的呼吸系统门诊病例逐年增加，呼吸道疾病对我国经济造成的损失呈上升状态。呼吸道疾病已成为当今危害人类健康的常见且重要的疾病之一。广谱抗生素的应用也可诱发呼吸系统的微生?B失调，使呼吸道微生物发生定位、定性或定量的改变，微生物系统的生物屏障作用被削弱，病原菌的侵入易造成呼吸系统的损伤。益生菌对肠道菌群的调节作用已经在国内外得到广泛应用，并逐渐用于呼吸道菌群的调节，为呼吸道疾病的防治提供新的有效手段。目前，国内益生菌制剂种类繁多，广泛应用于药物和保健品中。人类对呼吸道益生菌制剂进行深入研究，有助于及时调节对呼吸道微生态菌群的保护。但益生菌的作用机制及是否所有的益生菌菌株对呼吸道菌群失调都具有良好的效果和仍有待进一步研究。 参考文献 1肖纯凌.呼吸道微生态研究进展J.沈阳医学院学报，2016， 18（1）：1-5. 2王剑，田志刚.呼吸道黏膜免疫及其相关疾病研究展J.中国免疫学杂志，2015，31（3）：289-294. 3Hilt 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