ANCA相关性血管炎的诊治进展件.pptx

ANCA相关性血管炎的诊治进展,DiagnosticandTherapeuticProgressiononANCA-associatedVasculitis,1,.,概述AAV与ANCAAAV的诊断AAV的治疗,2,.,概述AAV与ANCAAAV的诊断AAV的治疗,3,.,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.2013;65:111.,ANCA相关性血管炎（ANCA-associatedvasculitis，AAV）疾病范畴：,显微镜下血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPA）；肉芽肿多血管炎（Granulomatosiswithpolyangiitis,GPA）/韦格纳肉芽肿（Wegenersgranulomatosis，WG）；嗜酸细胞肉芽肿多血管炎（Eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis，EGPA）/Churg-Strauss综合征（CSS）；单器官AVV（Single-organAAV）：如肾脏局限型AAV。,4,.,发病情况：,欧洲：发病率21.8/百万；平均发病年龄60.5岁；GPA（66%）MPACSS。日本：发病率22.6/百万；平均发病年龄69.7岁；MPA（83%）GPACSS。,NtatsakiE,etal.RheumDisClinNorthAm.2010;36:44761.FujimotoS,etal.Rheumatology.2011;50:191620.,5,.,中国：发病率?平均发病年龄：56.1岁（北医）；62.6岁（我院）；MPA（79.1%）GPACSS（北医）；MPA（81.4%）GPACSS（我院）。,ChenM,etal.PostgradMedJ.2005;81:7237.,6,.,（1-7月）,安医大一附院收治新诊AAV患者情况,AAV属少见病？自然死亡率：平均生存期5个月，1年内死亡82%，2年内死亡率90%。,WaltonEW，etal.BrMedJ.1958;2:2659.,7,概述AAV与ANCAAAV的诊断AAV的治疗,8,.,1931年Klinger首次报道，其后Wegener对该病进行了详细的描述：1954年Godman和Churg描述该病的三联征：,GPA,系统性坏死性血管炎；呼吸道坏死性炎症；坏死性肾小球肾炎。,命名为Wegenersgranulomatosis（WG）。,9,1951年Churg和Strauss首次报道13例患者临床表现有：,EGPA,哮喘；嗜酸细胞增多；肉芽肿性炎症；坏死性系统血管炎；坏死性肾小球肾炎。,命名为Churg-StraussSyndrome(CSS)。,10,1982年Davies首次报道在寡免疫性坏死性肾小球肾炎和小血管炎患者体内发现；1985年，vanderWoude等报道ANCA是WG诊断和治疗的有用指标，ANCA才引起人们的兴趣；随后研究发现，ANCA与WG、CSS及MPA密切相关。,ANCA,11,曾长期被归属于结节性多动脉炎；现认为结节性多动脉炎不侵犯毛细血管、小静脉和微动脉等小血管；且Savage等于1987年又发现本病与ANCA相关；1994年ChapelHillConsensusConference（CHCC）视本病为一新的小血管炎，并确定了其病名和定义。,MPA,12,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.1994;37:18792.,1994年ChapelHillConsensusConference（CHCC）关于小血管炎的分类命名：,首次引入“MPA”，没有使用“AAV”。,小血管炎：Wegener肉芽肿（WG）；Churg-Strauss综合征CSS）；显微镜下多血管（多动脉）炎（MPA）；Henoch-Schonlein紫癜。,13,.,1994年血管炎分类命名图示,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.1994;37:18792.,14,临床研究限于因果关系（ANCA致病性）推断；,更多的研究支持ANCA是AVV致病抗体,MPO-ANCA阳性孕妇，新生儿出现AAV的临床表现：肾小球肾炎和肺出血。,SchliebenDJ,etal.AmJKidneyDis,2005,45:758-61,个案报道：MPO-ACNA致病性可能：,15,动物实验研究证实ANCA的致病性：,鼠MPO免疫MPOknockout(Mpo-/-)鼠；获得MPO-IgG，免疫Rag2(-/-)鼠（无B和T细胞）；Rag2(-/-)鼠发病寡免疫复合物坏死性新月体肾小球肾炎。,XiaoH等研究：,提示：无需T、B细胞，MPO-ANCA导致AAV发病ANCA为致病抗体。,XiaoH,etal.JClinInvest.2002;110:955963.,16,细菌脂多糖（PLS）加重MPO-IgG诱导鼠的肾小球坏死和新月体形成；加重作用被抗TNF-alpha治疗减轻（但不能阻止）。,HuugenD等研究：,提示：感染可能促发加重ANCA导致的AAV，Anti-TNF-alpha潜在治疗作用。,HuugenD,etal.AmJPathol,2005;167:4758.,17,经人MPO免疫WKY鼠，产生与鼠MPO交叉免疫的MPO-ANCA，诱导鼠AVV发病。相同的处理作用于Lewis鼠、WistarFurth鼠或BrownNorway鼠，未能诱导发病。,LittleMA等研究：,提示：人MPO免疫鼠诱发AAV发病，且ANCA诱导发病需要遗传背景。,LittleMA,etal.Blood，2005;106:20502058.LittleMA,etal.AmJPathol，2009;174:12121220.,18,人MPO的aa447-459表位多肽免疫DR2Tg鼠，诱导抗MPO-ANCA；获得的MPO-ANCA免疫DR2Tg鼠，导致AAV发病。,Roth等研究：,提示：针对人MPO部分表位的ANCA，导致AAV发病。,RothAJetal.JClinInvest,2013;123:177383.,19,AVV患者与健康人MPO-ANCA识别的表位不同；临床损害可能与不同表位的ANCA存在有关；部分AVV患者体内ANCA检测阴性是患者铜蓝蛋白裂解产物与表位结合导致。,Roth等研究：,提示：ANCA的表位特异性决定致病性，ANCA检测阴性的可能为抗原表位被封闭。,RothAJetal.JClinInvest,2013;123:177383.,20,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.2013;65:111.,2012年修订的分类命名：首次使用“AAV”：,小血管炎（SVV）:,免疫复合物SVV：,ANCA相关性血管炎:,MPA；EGPA（CSS）；GPA（WG）.,抗GBM病,21,.,2012年血管炎分类命名图示,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.2013;65:111.,22,1994年血管炎分类命名图示,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.1994;37:18792.,23,PR3-ANCA;MPO-ANCA;ANCA-阴性。,如纤维素样坏死、寡免疫肾小球肾炎、坏死性肉芽肿。对血ANCA检测阴性者，病理检查更显重要。,2012年修订命名分类建议：,组织活检病理诊断仍是金标准：,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.2013;65:111.,24,均主要累及小血管（小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉）；坏死性血管炎；炎症局部少或无免疫复合物沉积；与ANCA相关；对相同的治疗方案有效。,AAV的共同特点,25,GPA：60-90%ANCA阳性，其中，90%为PR3-ANCA，10%MPO-ANCA；MPA：75%MPO-ANCA阳性;EGPA：50%MPO-ANCA阳性。,26,概述AAV与ANCAAAV的诊断AAV的治疗,27,.,AVV漏诊率高：,首发症状ANCA检查时间：10.8415.23月;1个月内确诊者9.9%（我院）。,高漏诊率原因：,临床表现缺少特异性；医生对该病认识不够；ANCA检查开展受限；获得病理诊断证据受限。,28,.,AAV患者在我院首次诊治的科室分布,29,1990年GPA（WG）分类标准（ACR）：,鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物；胸片示结节、固定性浸润或空洞；尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP）或RBC管型；活检动脉壁、动脉周围或血管外肉芽肿性炎症。,PR3-ANCA?,符合2/4项可诊断GPA.,敏感性：88.2%；特异性：92.0%,LeavittRY,etal.ArthritisRheum1990;33:11017.,30,.,1990年EGPA（CSS）分类标准（ACR）：,哮喘史；周围血嗜酸粒细胞10%；单神经炎、多发性单神经炎；游走性或一过性肺浸润；副鼻窦炎；病理：血管壁及血管壁外嗜酸新粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成。,MPO-ANCA?,符合4/6项可诊断EGPA.,敏感性：85.0%；特异性：99.7%,MasiAT,etal.ArthritisRheum1990;33:1094100,31,.,1990年MPA分类标准?,32,.,CHCC2012的GPA（WG）定义：,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.2013;65:111.,坏死性肉芽肿炎症，通常累及上、下呼吸道；坏死性血管炎主要累及小至中等血管（如：毛细血管、小静脉、小动脉、微动脉和静脉）；坏死性肾小球肾炎常见；与ANCA相关。,33,.,CHCC2012的EGPA（CSS）定义：,富含嗜酸性粒细胞的坏死性肉芽肿，常累及呼吸道；主要累及中和小血管的坏死性肉芽肿；与哮喘及嗜酸粒细胞增多症相关；肾小球肾炎时ANCA阳性率更常见。,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.2013;65:111.,34,.,2012年CHCC的MPA定义：,坏死性血管炎，少或无免疫沉积；主要累及毛细血管，微动脉、微静脉；坏死性血管炎可累及小或中等大小动脉；坏死性肾小球肾炎很常见；肺毛细血管炎常累及；无肉芽肿性炎症；与ANCA相关。,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.2013;65:111.,35,.,WattsR,etal.AnnRheumDis.2007;66:2227.,WattsR等建议诊断路线图（1）：,36,.,WattsR,etal.AnnRheumDis.2007;66:2227.,WattsR等建议诊断路线图（2）：,37,.,WattsR,etal.AnnRheumDis.2007;66:2227.,GPA的替代标志（Wegenerssurrogatemarkers）：,血性鼻分泌物和结痂1个月，或鼻溃疡；慢性鼻窦炎、中耳炎或乳突炎3月；眶后肿块或炎症（假性肿瘤）；声门下狭窄；鞍鼻/鼻窦破坏。,下呼吸道：,X线示固定肺浸润、结节、空洞持续1月；支气管狭窄。,上呼吸道：,38,.,概述AAV与ANCAAAV的诊断AAV的治疗,39,.,AVV的治疗,诱导缓解；维持缓解；复发治疗。,40,.,诱导缓解,目的：迅速控制病情至尽可能完全缓解；根据患者的病情，选择维持缓解方案；如何判断病情的轻重？,伯明翰系统性血管炎活动评分（BVAS）；欧洲血管炎研究组（EUVAS）的AVV病情分类；,41,.,BVAS分9大类，最高分63分，25分考虑高度活动，但积分高低不一定与病情危急一致。,伯明翰系统性血管炎活动评分（Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS）,全身非特异性表现（3）；皮肤（6）；粘膜（6）；耳鼻喉（6）；肺（6）；,心血管（6）；胃肠道（9）；肾脏（12）；神经系统（9）.,LuqmaniRA,etal.QJMed.1994;87:67178.,42,.,EUVAS病情分类针对AVV，强调病情危重程度，未强调病情活动程度。,欧洲血管炎研究组的AVV病情分类EuropeanVasculitisStudy(EUVAS)diseasecategorisationofanti-neutrophiliccytoplasmicantibodies(ANCA)-associatedvasculitis,MukhtyarC,etal.AnnRheumDis.2009;68:3107.,43,.,诱导缓解治疗方案,方案1-首选治疗方案：,糖皮质激素：（强的松）：1mg/kgd4-6周，3个月减至15mg/d。（危重者开始：甲强龙1.0/d3d）。,环磷酰胺（CTX）：静脉：15mg/kg(max1.2g)/2周口服：2mg/kg/day(max0.2/day),+,美罗华（RTX）：375mg/m2周4,MukhtyarC,etal.AnnRheumDis.2009;68:3107.GuerryMJ,etal.Rheumatology(Oxford),2012;51:634-43.,+,44,.,根据年龄减少口服CTX剂量：,MukhtyarC,etal.AnnRheumDis.2009;68:3107.,根据肾功能和年龄减少静脉CTX剂量,年龄60岁：口服CTX剂量减少25%；年龄70岁：口服CTX剂量减少50%。,45,.,deGrootK,etal.AnnInternMed.2009;150:670-80.HarperL,etal.AnnRheumDis2012;71:955-60.,CYCLOPS结果：pulsevsOral,9个月时缓解率无差别：78.7%vs88.1%；口服防止复发更有效；口服累及剂量大；不良反应发生率、ESRD、死亡率、血管炎损伤指数等均无差别。,46,.,诱导缓解治疗方案,方案2-无器官或生命威胁的轻症AAV：,甲氨蝶呤（MTX，口服或静脉）：15mg/周开始，1-2月内逐渐增加至20-25mg/周维持。,+,糖皮质激素（同方案1）,MukhtyarC,etal.AnnRheumDis.2009;68:3107.,47,.,MTX对病情重、肺累及者诱导缓解需时间长。,DeGrootK,etal.ArthritisRheum.2005;52:24619.,MTX不宜诱导重症AAV缓解。疗程宜长于12个月。,48,.,JayneDR,etal.JAmSocNephrol.2007;18:21808.WalshM,etal.KidneyInt.2013;84:397402.,血浆置换治疗：,Jayne等随机对照研究：口服CTX+激素为背景治疗，血浆置换与大剂量甲强龙冲击比较，血浆置换可提高严重肾病患者（血肌酐500umol/L）的生存率。（此疗法2009年被EULAR推荐）。,但MEPEX研究：长期随访(平均3.5年)，ESRD及死亡发生率2组间并无显著差异。,血浆置换延迟而非阻止ESRD的发生。,49,.,维持缓解治疗方案,糖皮质激素（强的松）:10mg/d,硫唑嘌呤(2mg/kgd),+,甲氨蝶呤(20-25mg/周),+,来氟米特(20-30mg/d),+,MukhtyarC,etal.AnnRheumDis.2009;68:3107.HiemstraTF,etal.JAMA2010;304:2381-8.,吗替麦考酚酯(2.0/d)？,+,之后，来自EUVAS的对照试验(IMPROVE)：吗替麦考酚酯维持治疗的复发率高于AZA（55%vs38%），且不良反应更多见。,50,.,51,BSR推荐来氟米特治疗小血管炎：来氟米特2030mg/d可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，适用于前二者疗效不佳或不能耐受的AAV维持期治疗。,MetzlerC,etal.Rheumatology2007;46:1087-91.LapraikC,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46:16156.,52,维持缓解治疗的时间：,EULAR：18个月；BSR(BritishSocietyforRheumatology):24个月。,HolleJUetal.AnnRheumDis2010;69:1934-9.PagnouxC,etal.JRheumatol.2011;38:475-8.MukhtyarC,etal.AnnRheumDis.2009;68:3107.LapraikC,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46:16156.,停止治疗早与病情复发风险增加有关。,PGA患者可服用SMZCO，每天一片，对维持缓解和防止复发有益，但不能替代免疫抑制剂治疗。,53,.,难治、复发、持续病情活动的AAV治疗,静脉丙种球蛋白（IVIG）：2g/kgd5d；15-脱氧精胍菌素：0.5mg/kg/day至WBC3000/ml，停药待WBC正常后重复治疗6次；吗替麦考酚酯：2g/天；生物制剂（见后）；复发患者可重新开始原来有效方案的治疗。,MukhtyarC,etal.AnnRheumDis.2009;68:3107.,54,.,生物制剂在AAV治疗中的应用,美罗华（Rituximab，RTX）;阿仑珠单抗（Alemtuzumab）;英夫利昔单抗（Infliximab）;依那西普（Etanercept）;阿达木单抗（Adalimumab）;美泊利单抗（Mepolizumab）.,55,.,RTX诱导缓解疗效与口服CTX无差别；RTX对复发患者的疗效优于CTX（67%vs52%，p=0.01）。,StoneJH,etal.NEnglJMed2010;363:221-32.,RAVE（RituximabinANCA-AssociatedVasculitis）trial：,RTX(375mg/m2周4)vs口服CTX（2mg/kgd）,56,.,JonesRB,etal.NEnglJMed2010;363:211-20.,RITUXVAS(RituximabversuscyclophosphamideinANCAassociatedvasculitis)trial：,RTX(375mg/m2周4+静脉CTX2)vs静脉CTX3-6个月后续AZP,57,.,GuerryMJ,etal.Rheumatology2012;51:634-43.,BSR最新推荐：,RTX用于替代CTX治疗新发AAV（特别是使用CTX有顾虑者）；RTX用于复发或难治AAV治疗；RTX用于儿童难治性AAV治疗。RTX的远期不良反应未知。,58,.,抗-CD52单抗，清除T淋巴细胞、巨噬细胞和单核细胞；Walsh等非对照试验治疗71例复发或难治AAV，85%缓解，60%患者平均9.2个月复发，不良反应常见。,WalshM,etal.AnnRheumDis.2008;67:13227.,阿仑珠单抗（Alemtuzumab）,59,.,Mukhtyar等治疗难治性AAV，有效率81%，复发率至少12%;Morgan等在标准治疗的基础上，与血浆置换比较，结果2组无显著差异。,MukhtyarC,etal.AnnRheumDis.2005;64(Suppl4):316.MorganMD,etal.NephronClinPract.2011;117(2):8997.,英夫利昔单抗（Infliximab）,目前用于难治性AAV的治疗。,60,.,StoneJH等治疗病情持续活动或急性复发的GPA，提高BVAS有效，复发常见;WegenersGranulomatosisEtanerceptTrial(WGET)：标准治疗的基础上，与安慰剂比较，2组疗