2型糖尿病发病机制.ppt

2型糖尿病的合理用药,胰岛素分泌减少,胰岛素作用异常,肝糖输出增加,2型糖尿病发病机制,+,外周组织对葡萄糖利用异常,Insulin,Normal,IGT/diabetes,Time,AdaptedfromGrodskyGM.Diabetes1989;38:6738,胰岛素的两相分泌,非糖尿病肥胖者,放射免疫法测定,近期目标,远期目标,控制糖尿病，防止出现急性代谢并发症,预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量,糖尿病控制目标,主要降糖药物,磺脲类第一代:氯磺丙脲；甲苯磺丁脲第二代:优降糖,达美康美吡达,糖适平第三代亚莫利达美康缓释片，格列吡嗪控释片列奈类氯茴苯酸类列奈类：瑞格列奈氯茴苯酸类：那格列奈双胍类二甲双胍噻唑烷二酮类罗格列酮,吡格列酮,-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖；伏格列波糖胰岛素常规短效：诺和灵、优泌灵中长效类似物超短效：诺和锐、优泌乐长效：来得时、诺和平肠促胰岛素类Mimetic:Exenatide（Byetta）Analog:Liraglutide(PHASEIII)(DPP二肽基肽酶)-IV抑制剂:Sitagliptin;Vildagliptin,餐后血糖,餐后血糖,餐后血糖,餐后血糖,Insulin,GIP：葡萄糖依赖促胰岛素样多肽GLP-1：胰升糖素样肽-1,糖异生糖输出,糖吸收,组织利用,二甲双胍,食欲调节,降糖药物主要治疗靶点,DatafromHenry.EndocrinolMetabClin.1997;26:553-573-Gitlin,etal.AnnInternMed.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,etal.AnnInternMed.1998;129:38-41MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Fonseca,etal.JClinEndocrinolMetab.1998;83:3169-3176DatafromBell1998:1-139-Goldberg,etal.DiabetesCare21:1897-1903,药物选择：药理效应,单药治疗的效果(decreaseinHbA1c%),-3,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,Insulin,SU,TZD,GLP.1analogues,DPP.4inh,Acarbose,Met,目标是降低餐后血糖,目标是降低基础血糖,DIABETESCARE.2006;29(8):1964,单个干预措施的优缺点,DIABETESCARE.2006;29(8):1964,单个干预措施的优缺点,众多荟萃分析显示二甲双胍有良好的疗效和安全性。被全球普遍接受为T2DM的一线用药,二甲双胍是目前全世界主要使用的双胍类药物，上市已50多年,由于其作用强，不引起低血糖，不增加体重等优点，成为2型糖尿病的主要用药,在UKPDS研究中肥胖亚组使用二甲双胍后糖尿病大血管病变有改善，可惜的是强化组使用二甲双胍的人数仅有342例，说服力不够强，结果有待证实,DPP研究显示二甲双胍在预防IGT发展为糖尿病方面有作用,双胍类,双胍类药物作用机制,胰岛素分泌减少,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌肉,胰腺,肝脏,AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994,UKPDS80.NEngJMed2008;359:,早期血糖控制的后续效应,二甲双胍强化治疗,ADVANCE研究中强化降糖组以格列齐特缓释片作为基础用药，结果显示该组的糖尿病肾病的发生或恶化明显低于对照组。,是目前品种最多的一类OAD，上市50多年，降糖作用强，最大的副作用是低血糖和增加体重。,具有大型循证医学证据的品种有格列本脲，氯磺丙脲和格列齐特。(格列本脲和氯磺丙脲低血糖多）,UKPDS研究强化降糖治疗组用格列本脲或氯磺丙脲后HbA1C水平低于对照组，其微血管并发症也明显降低。后续观察显示有后遗作用。,磺脲类药物,01,03,02,高亲和性,高选择性,高可逆性,低血糖事件体重增加心血管风险,避免第一代磺脲类药物的不足之处：,新一代磺脲类药物特点,活性成分的释放最符合人体24h血糖昼夜变化谱,白天血药浓度较高有效控制三餐血糖，夜间相对较低避免低血糖避免过度刺激胰岛素释放，避免体重增加,ReavenGM.Diabetes.1988,格列齐特缓释片,现有瑞格列奈和那格列奈二个品种，降糖作用弱于SU类，但起效快，低血糖发生率低，也有增加体重的作用,至今无大型循证医学证据表明对糖尿病大血管或微血管病变有何作用,Navigator研究中使用了那格列奈，目的是评估其能否预防IGT发展为糖尿病以及能否降低IGT的大血管病变的风险（2010年结束）,非磺脲类胰岛素促泌剂,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓度(mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,有阿卡波糖和伏格列波糖,主要降低餐后血糖，降糖作用较弱，但不引起低血糖，主要副作用是胃肠道反应,目前尚无大型循证医学研究去观察对2型糖尿病大、小血管病变的作用,糖苷酶抑制剂,ACE（AcarboseCardiovascularEvaluation)针对IGT患者,STOP-NIDDM研究显示阿卡波糖可预防IGT发展为糖尿病,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,DREAM和ACT-NOW研究显示噻唑烷二酮类在预防IGT发展为糖尿病方面的效果优于其他药物。,有罗格列酮和吡格列酮二种。能改善胰岛素抵抗、增强胰岛素敏感性，降糖作用较强，在持久控制血糖方面具有优势，主要副作用是增加心衰的潜在危险、增加体重和增加骨折发生率。,ADOPT研究显示罗格列酮在长期控制血糖方面优于二甲双胍和格列本脲,PROactive研究显示在心血管病变高危糖尿病人群使用吡格列酮对预防大血管病变方面可能有作用,噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类药物的作用机制,AdaptedfromKahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:24272443.,ADOPT研究,罗格列酮长期稳定控制HbA1c,PRoactive:Pioglitazonewasalsobeneficialofpreventingdeath,nonfatalMIandstrokeincaseofseriousheartfailure,Erdmann,Charbonnel,Wilcox,Skene,Massi-Benedetti,Yates,Tan,Spanheimer,Standl,Dormandy,DiabCare(2007)30:2773-78,-cells,-cells,TesseyJoseandSilvioEInzucchi.DiabetesandVascularDiseaseResearch2012;9(2):109-116,DPP-4抑制剂通过调控胰岛、细胞改善血糖,基于肠促胰岛激素的药物治疗选择,根据体重选择治疗方案,2型糖尿病治疗程序图,饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,非超重患者,BMI7.0%,2型糖尿病治疗程序图,饮食、运动、控制体重+二甲双胍,加用胰岛素,超重肥胖患者,3个月后HbA1c7.0%,BMI24,加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂,3个月后HbA1c7.0%,2型糖尿病治疗程序图,2型糖尿病治疗程序图,初发2型糖尿病胰岛素治疗前后