凝血因子缺乏出血性疾病的诊断课件.ppt

凝血因子缺乏出血性疾病的诊断,Stago学术部赖建禧,常见的误诊,医院发现的非血液科手术患者或误诊为外科系统疾病常见有如下出血性疾病：骨科-血友病(骨关节病变)，最易误诊普外科-血友病，血管性血友病，FXIII缺乏(伤口不愈合)，VK因子缺乏(肝胆疾病)。口腔科-血友病，I缺乏，FV缺乏泌尿外科-血友病，I缺乏，FVII缺乏妇产科-VWD，血小板无力症,3,这是什么疾病？,2010年10月患者曾查凝血功能正常；半个月前因“胃肠炎”使用依替卡星1周。既往有溃疡性结肠炎病史，目前病情稳定。,凝血功能：PT70s，APTT150s,2010年11月底张某，M67y,结肠息肉,术前凝血常规筛查,PT96.4s，APTT323.2s，TT13.2s，Fib3.78g/L,考虑手术,体征：无明显出血倾向,治疗：维生素K1及血浆输注,效果不佳,入住上一级医院,4,概要,1、基础理论温故2、诊断思路3、凝血因子缺乏分型及临床表现4、病例分析5、总结,5,1、基础理论温故,6,一期止血：形成血小板凝块的过程。相关项目：出血时间(BT),VWF血小板计数及功能检测二期止血：由凝血因子及其抑制物共同作用形成纤维蛋白的过程。相关项目：常规四项：PT,APTT，Fib，TT；因子检测；AT,PC,PS，FM纤溶调节：纤维蛋白的降解过程。相关项目：D-二聚体，FDP,PLG等,出凝血三步骤,7,凝血瀑布学说,TF,XII,IX,XIIa,IXa,VIIIa,XI,Ca+,X,II,纤维蛋白原,纤维蛋白,IIa,PF3,内皮细胞,XIa,Xa,Va,VIIa,PF3,Ca+,凝血功能病例分析基础：PT和APTT,1052,12,11,9,8,7,（血浆流动状态）Fib,纤维蛋白(血浆凝固),APTT：对相关因子缺乏，普通肝素和狼疮抗凝物敏感，与低分子量肝素无相关性。,PT：对相关因子缺乏和华法令（维生素K拮抗剂）敏感。其中INR仅用于维生素K拮抗剂的监测，与其他疾病无关。,PT:试剂若含肝素抑制剂，将对一定浓度的肝素不敏感。维生素拮抗剂（华法令）：对因子2、7、9、10、PC、PS起作用。肝素：对因子2、10起作用。狼疮抗凝物：属于抗磷脂抗体（9和8的复合物，10和5的复合物，都需要磷脂的参与）,病人血浆+APTT试剂,病人血浆+PT试剂,凝血功能病例分析基础：Fib与TT,纤维蛋白原,纤维蛋白,催化,（本身质量有问题或数量不足）,备注：与其它凝血因子的缺乏与否完全不相关,Fib:试剂的设计以降低一切干扰因素为目的，以便得到最真实的Fib含量检测结果。TT:实验的目的是尽可能地检测出血浆中的异常干扰因素。,10,2、诊断思路,11,诊断思路,1、是否为出血性疾病？2、定位诊断：一期止血障碍？二期止血障碍？纤溶异常？凝血功能障碍：内源性？外源性？共同通路？3、定性诊断：遗传性or获得性？凝血因子缺乏or获得性抑制物？,12,如何诊断？,病史采集及体格检查：基本特征：性别、年龄出血诱因：自发or外伤后出血出血部位及表现：出血频度既往出血史手术或外伤史用药史基础疾病家族史,13,一期止血与二期止血障碍的鉴别,14,诊断思路,实验室检查：筛选试验一期止血障碍：血小板计数出血时间二期止血障碍：PT、APTT、TT、纤维蛋白原纤溶亢进：FDP、D-Dimer、PLG,15,APTT延长的主要原因,CKPrest+STA-Cephascreen+PTTA+,-常见血友病(VIII,IX)-VWF/VIII(VonWillebranddisease)-II,V,X-XI,XII-Fibrinogen:-低纤维蛋白原血症0.8g/l-无纤维蛋白原血症,-特异(factors)-非特异(LA),自身抗体,遗传性缺乏,普通肝素,获得性缺乏,样本采集问题,-肝病-DIC-Vit.K缺乏-维生素K拮抗剂治疗,-LMWH:APTT/药量无相关性,CK-Prest+STA-Cephascreen+PTTA+,(CK-Prest+)(STA-Cephascreen+)PTTA+PTT-LA+,16,APTT延长,正常,PT,延长,确认采血是否正常,见PT、APTT均延长,Thrombintime,延长见TT延长,正常,纠正,纠正实验,未纠正,见狼疮抗凝物的检测,遗传性缺乏F.VIII,F.IXF.IX,F.XIIPK,HMWK,获得性缺乏:-轻度DIC-轻度vit.K缺乏-轻度肝病,17,-VII,V,X,II-Fibrinogen:低纤维蛋白原血症0.8g/l异常纤维蛋白原血症无纤维蛋白原血症,-肝病-DIC-原发性纤溶亢进-Vit.K缺乏-Amylosis(F.X),-VKAs肝素治疗如果试剂不含肝素抑制剂,-抗因子-抗磷脂=LA(notalways),遗传性缺乏,获得性缺乏,治疗,自身抗体,样本采集问题,PT延长的主要原因,18,正常,APTT,延长见“PT和APTT”均延长,PT延长,-F.VII缺乏,-VKAs治疗的早期,异常的PT,19,异常PT和APTT,20,遗传性缺乏factorsII,VII,V,X,止血最小量,21,先天性缺乏:纤维蛋白原、FXIII,22,诊断思路,实验室检查：进一步的确证试验血小板功能检测vWF:AgAPTT/PT纠正试验凝血因子检测(II,V,VII,VIII,IX,X,XI,XII)凝血因子抑制物测定狼疮抗凝物,23,因子抑制物检测,cli,病人血浆PT和/或APTT延长,+,混合纠正实验:无孵育或37C孵育2小时-重复混合标本PT和/或APTT,1份+1份,没有纠正,纠正,怀疑有抑制物存在(LA或特异因子抑制物),怀疑因子缺乏,筛选实验和混合纠正实验,正常参考血浆,单个凝血因子下降到约40%以下时凝血时间延长。在不存在抑制物时，混合血浆的因子浓度至少是50%。,混合纠正实验的理想模型,延长,正常,25,因子抑制物检测,注意事项较弱的抑制物使APTT轻微延长并且混合纠正实验难以清楚判定加强版混合纠正实验:4份病人血浆+1份正常参考血浆增加混合实验对弱抑制物的敏感度但对于婴幼儿:血浆量有限FVIII抑制物由于有时间和温度的依赖性,正确的方法则是在37C孵育2小时后观察结果孵育后的纠正时间-孵育前的纠正时间10秒证明有FVIII抑制物(*),混合纠正实验,*laboratoryidentificationofFactorinhibitors:theperspectiveofalargetertiaryhemophiliacenter,G.Kershawetal.,SeminThrombHemost2009;35:760-768,26,定量检测因子抑制物,f,Bethesda方法(1975):FVIII抑制物,正常参考血浆NPP,病人血浆(几个稀释实验),缓冲液0.1M,pH=7.4,病人混合血浆,对照血浆,FVIII活性检测,1:1混合,37C孵育2小时,计算抑制物活性(BU/ml),27,BethesdaAssay,28,全国临床检验操作规程（第3版）223页,29,3、凝血因子缺乏分型及临床表现,30,血浆蛋白,*仅针对单纯性因子缺乏,31,血浆蛋白,32,血浆蛋白,33,遗传性缺乏内源性途径,FactorVIIIHaemophilia血友病A:FVIIIFVIII1%为重度缺乏西方国家发病率0.3：1000*VonWillebrandDisease血管性血友病VWF;FVIII在普通人群中占1%(多数为轻型)FactorIXHaemophilia血友病B:FIXFIX1%为重度缺乏西方国家发病率1：106*,*AstudyofvariationsinthereportedhaemophiliaAprevalencearoundtheworldJ.S.STONEBRAKERetal,Haemophilia(2010),16,2032,34,遗传性缺乏内源性途径,FactorXI=Rosenthaldisease罗森塔尔疾病以往的不正确的名称：血友病C罕见出血多样化15%导致出血见于拔牙后或术后2/3病例或病人起源于德系犹太人,35,遗传性缺乏内源性途径,FactorXII=Hagemansdisease哈格曼氏病常染色体隐性遗传流行病学：非常罕见与出血无关有文献报告纯合子个体的血栓风险首例确诊病人死于肺栓塞（纤溶酶原激活缺陷？）杂合子个体没有症状,36,遗传性缺乏外源性途径,FactorII低凝血酶原血症和异常凝血酶原血症严重程度:轻度到重度流行病学1:2million*FactorV老的错误名字:OwrenParahaemophilia严重程度:轻度到重度流行病学1:1million*FactorX严重程度:轻度到重度流行病学1:1million*,*PEYVANDI,Fetal.Rarebleedingdisorders-ThrombHaemost,2009,Volume35,N4,p.346,2019/12/15,37,可编辑,38,遗传性缺乏外源性途径,FactorVII严重程度:轻度到重度流行病学1:500,000*FactorXIII严重程度:轻度到重度流行病学1:2million*,*PEYVANDI,Fetal.Rarebleedingdisorders-ThrombHaemost,2009,Volume35,N4,p.346,39,遗传性缺乏,成年人正常范围FactorsVIII,IX,XI,XII(内源性途径)60-150%FactorVII(外源性途径)55-170%FactorsX,V,II(外源性途径)70-120%,40,获得性因子缺乏,获得性因子缺乏症通常是同时存在多种因子缺乏弥漫性血管内凝血DIC纤溶亢进维生素K依赖凝血因子缺乏(II,VII,IX,X)新生儿维生素K缺乏阻塞性黄疸肠道吸收不良鼠药中毒,41,获得性因子缺乏,肝病肝硬化，肝炎等首先FactorsVIIandX，然后factorIIFactorV最后下降。一旦出现肝脏损害自身免疫性抑制物凝血因子抗体正常凝血蛋白丢失严重的肾病综合征口服抗凝剂(VKAs)治疗鼠药中毒,42,血友病A,遗传性疾病：X染色体隐性遗传主要影响男性通过男性患者或女性携带者遗传,女孩50%机率是XhX（携带者）男孩50%机率是XhY（血友病患者）,全部女孩是携带者(XhX)全部男孩正常(XY),女孩50%机率是血友病患者(XhXh)女孩50%几率是携带者(XhX)男孩50%机率是血友病患者,43,血友病A,流行病学1：5000男婴分型重度:1%FVIII(0.01IU/ml)小外伤有频繁出血倾向，特别是关节和肌肉约50%血友病患者全世界的血友病重度患者有40万人*中度:1%FVIII5%中等创伤时出血（术后，拔牙等）轻度:5%150s,2010年11月底张某，M67y,结肠息肉,术前凝血常规筛查,PT96.4s，APTT323.2s，TT13.2s，Fib3.78g/L,考虑手术,体征：无明显出血倾向,治疗：维生素K1及血浆输注,效果不佳,入住上一级医院,病例1,入院后辅助检查凝血功能：PT70s，APTT150s；正浆纠正试验：PT25.9s，APPT58.4s；凝血因子活性检测：FV：3，FII，FX活性正常；V因子抑制物：1.6BU/ml,诊断？免疫指标及肿瘤指标筛查未见异常；考虑获得性V因子抑制物产生与依替米星使用相关；入院10日后复查凝血指标APTT46.3SPT17.5S，未予特殊治疗，出院随访。出院诊断：获得性V因子抑制物,病因与发病机制,早期报道多与近期手术中使用牛凝血酶相关；Franchini等对78例非牛凝血酶所致获得性V因子抑制物的病例进行了总结发现：抗生素使用42手术31感染23肿瘤22自身免疫病13特发性21JThrombThrombolysis(2011)31:449457,获得性V因子抑制物临床表现,临床表现差异显著，轻者无症状，重者可发生致命出血；粘膜为最常见出血部位：血尿、便血等；典型实验室表现：APTT、PT延长，且正常血浆不能纠正；确诊试验：V因子水平及抑制物测定处理：取决于临床表现，部分患者可自愈,病例2,患者李，男，74岁2011-4始无诱因全身多发浅表及深部血肿：左腘窝及小腿血肿；左下腹部血肿15cm伴左下肢无力麻木；外院血常规、凝血功能筛查无异常发现，间断予FFP输注。既往无出血史；94年左股骨颈骨折行手术治疗，出血不多未输血；否认特殊用药史；否认家族史；,病例2,入院后辅助检查血RT：WBC5.0*109/LHb110g/LPLT318*109/L血小板聚集试验：（-）凝血筛查：PT11.1SAPTT22.8STT16.4SFib4.14g/L,CONTD因子XIII定性试验（尿素溶解试验）：阳性因子XIII抑制物初筛试验：阳性诊断：获得性XIII因子抑制物,获得性XIII因子缺乏,获得性缺乏：更为常见，多因自身抗体导致；可能病因包括药物（异烟肼、青霉素、苯妥英）、白血病、肝病、SLE、炎症性肠病等,病例3：,男9岁，自幼反复膝关节疼痛肿胀，1周前运动后，右膝关节疼痛难忍，肿胀。X示膝关节骨膜囊肿行骨科手术，术中出血不止。其舅舅有类似病史。BPC18.4万BT4PT13”APTT90”Fib3g/lTT18”,FVIII1%FIX84%FXI100%,血友病HA(重型),病例4：遗传性FVII缺乏症,男，23岁，因血尿一个月于1991.11.20，入院泌尿外科。查体：中度贫血貌，无黄染，皮肤粘膜无出血点及紫癜，LN(-)，心肺(-)，肝脾未及。实验室检查：Hg90g/L，BPC100X109，尿RT，WBC少许，RBC#，肾功能正常。因血尿原因不明请血液科会诊。,病例4,追问病史，患者出牙，拔牙时牙龈渗血，劳累后关节肿痛。家族中无类似症状患者。其父母为姨表兄妹近亲结婚。凝血因子检查：FVII：C0.1%，对患者家系3代12人进行了调查，先证者母亲，二弟，二妹，表弟虽无出血症状，但FVII分别为0.40，0.15，0.27，0.35。故诊断为先天性FVII缺乏。经用PCC及输血浆治疗，患者血尿消失。,病例5F缺乏症,患者女，27岁，无出血史，无家族史，产前常规行凝血筛选试验检查，发现APTT明显延长：PT11.6”APTT164.5”Fib4.23g/LTT15.6”vWF179%F:C125%F:C77.6%F:C92%F:C0.2%,病例6：血管性血友病(VWD),女性26岁月经30天未净。有鼻衄，月经量多史。PE：轻度贫血貌，皮肤散在新鲜出血点与陈旧性紫斑血常规：Hb82g/L，WBC6.8X109，PLT96X109/LBT20，APTT44.7，PT11.7，TT15.2血小板聚集：ADP（2um)53.4，53.2，59.8Risto(1.25)12.7，10.1，15.3vWF:Ag21.7%，血浆中存在各种分子量的多聚物。,病例7-鼠药中毒,抗凝血灭鼠药，如氯杀鼠、溴敌隆等，主要靠破坏凝血机制灭鼠，起效慢，毒力具有选择性，有特效解毒剂。因而抗凝血灭鼠药已成为目前应用最广的灭鼠药。,汪尤利等报道，在1996年至2005年期间，景