（纺织工程专业论文）静电纺载药聚乳酸超细纤维及其缓释性研究[纺织工程专业优秀论文].pdf

静电纺载药聚乳酸超细纤维及其缓释性研究 中文提要 静电纺载药聚乳酸超细纤维及其缓释性研究 中文提要 静电纺丝技术是目前制备超细纤维最重要的方法之一，其制备的超细纤维具有 纤维纤度小、比表面积大、孔隙率高等特点，因而具有广泛用途，尤其在生物医学领 域，静电纺超细纤维可用作组织工程支架、药物传输与缓控释放的载体及创伤敷料等。 但由于静电纺丝过程的复杂性和实验参数的多样性，制备直径分布范围窄的纤维一直 是静电纺丝的难点之一，另外，以静电纺超细纤维作为药物传输与释放载体的研究刚 刚起步，属于医药领域较新的课题之一。 论文以可生物降解高分子材料聚乳酸( p l a ) 作为药物载体，以吲哚美辛、阿 司匹林、利福平作为药物模型，分别共混进行静电纺丝，系统地研究了纺丝工艺参数、 不同药物的加入、不同药物含量对所制得超细纤维形貌结构的影响。采用红外光谱 ( 瓜) 和差热( d t a ) 分析法研究p l a 中加入药物后对超细纤维微细结构的影响。利 用体外释药方法，采用紫外分光光度计测试并研究了静电纺p l v 吲哚美辛、p l 阿 司匹林、p l a 利福平及丝素利福平超细纤维的释药行为。结果表明： ( 1 ) p l a 能溶解于三氯甲烷与丙酮的混合溶剂中，呈均匀的纺丝液。随着纺丝液质 量分数的减小、电压和极距的增大，纤维的直径逐渐减小； ( 2 ) 三种药物( 吲哚美辛、阿司匹林、利福平) 的加入提高了p l a 静电纺丝的可纺 性，并使纤维直径变细；随着药量的增加，纤维平均直径更减小； ( 3 ) 药物与p l a 主要为共混物理结合，大部分药物被包埋在静电纺超细纤维内部； ( 4 ) 静电纺p l a 超细纤维对药物具有明显的缓释性能：3 h 纯药粉全部释放完毕， 而p l 药物超细纤维在4 8 h 内的累积释药百分率为5 0 9 6 8 0 ；随着p l a 质量 分数的增加，释药速率减慢；随着含药量的增加，释药速率增快： ( 5 ) 疏水性材料p l a 超细纤维对三种模型药物的释放机理主要为纯f i c k 扩散机理； 同样作为利福平的载体，p l a 比亲水性材料丝素超细纤维具有更好的缓释效果。 关键词：聚乳酸；静电纺丝；工艺参数：微细结构；缓释 作者：何莉 指导教师：张幼珠 s t u d yo ne l e c t r o s p u nd r u gl o a d e dp l a u l t r a f i n ef i b e r sa n ds u s t a i n e d r e l e a s ea b s t r a c t s t u d yo ne l e c t r o s p u nd r u gl o a d e dp l a u l t r a f m ef i b e r s a n ds u s t a i n e d r e l e a s e a b s t r a c t e l e c t r o s p i n n i n gi so n eo ft h em o s ti m p o r t a n tt e c h n i q u et op r o d u c eu l t r a f i n ef i b e r s b e c a u s eu l t r a i i n ef i b e r sh a v es e v e r a lu s e f u lp r o p e r t i e si n c l u d i n gs m a l ld i a m e t e r 、h i 曲 s u r f a c ea r e at ov o l u m er a t i oa n dh i 曲p o r o s i t y , t h e yc a nb eu s e de x t e n s i v e l y , e s p e c i a l l yi n b i o m e d i c a lf i e l d ss u c ha st i s s u ee n g i n e e r i n gs c a f f o l d s ，d r u gd e l i v e r ya n dc o n t r o l l e dr e l e a s e ， w o u n dd r e s s i n ga n ds oo n h o w e v e r , d u et ot h ec o m p l e x i t yo ft h ee l e c t r o s p i n n i n gp r o c e s s a n dt h e d i v e r s i t y o ft h e e l e c t r o s p i n n i n gp a r a m e t e r s ，o n e o ft h e c h a l l e n g e s i n e l e c t r o s p i n n i n g i st h e p r e p a r a t i o no ft h ee l e c t r o s p u nf i b e r s 、 ，i m n a r r o wd i a m e t e r d i s t r i b u t i o n m o r e o v e r , t h er e s e a r c ho fe l e c t r o s p u nf i b e r si nd r u gd e l i v e r ya n dc o n t r o l l e d r e l e a s ew a sd e v e l o p e dr e c e n t l ya n di tb e l o n g san e wt h e s i si nm e d i c i n ef i e l d s t h i st h e s i sm a d eap r e l i m i n a r yr e s e a r c ho nt h ee l e c t r o s p u nb i o d e g r a d a b l ep l a u l t r a f i n ef i b e r sc o n t a i n i n gt h r e ed i f f e r e n tm o d e ld r u g s ( i n d o m e t h a c i n ( i n d ) 、a s p i r i n e ( a s p ) a n dr i f a m p i n ( r f p ) ) t h ea u t h o rs y s t e m a t i c a l l ys t u d i e dt h ei n f l u e n c eo fe l e c t r o s p i n n i n g p a r a m e t e r s ，t h ea d d i t i o no f t h r e ed i f f e r e n tm o d e ld r u g sa n dd i f f e r e n ta m o u n t so nf i b e r s m o r p h o l o g ya n ds t r u c t u r e t h ei n f l u e n c eo ft h ea d d i t i o no fd r u g so nm i c r o s t r u c t u r eo f e l e c t r o s p u np l a u l t r a f i n ef i b e r sw a sa l s ot e s t e da n da n a l y z e db ym e a n so fi ra n dd t a t h ea u t h o ru s e du v - s p e c t r o p h o t o m e t e rt oc h a r a c t e r i z et h er e l e a s eo fe l e c t r o s p u n p l a i n d 、p l a a s p 、p l a r f pa n ds i l kf i b r o i n ( s f ) r f pu l t r a f i n ef i b e r sa n ds t u d i e d t h e mb ym e a n so fi nv i t r or e l e a s e t h er e s u l t ss h o w e dt h a t ： ( 1 ) p l ac o u l db ed i s s o l v e di nt h em i x t u r eo fc h l o r o f o r ma n da c e t o n e ( 2 ：1i nv o l u m e ) t o m a k ee v e ns p i n n i n gs o l u t i o n t h ef i b e r sd i a m e t e rw a sr e d u c e dw i t ht h ec o n c e n t r a t i o no f s p i n n i n gs o l u t i o nd e c r e a s i n g 、v o l t a g ea n de l e c t r o d ed i s t a n c ei n c r e a s i n g ( 2 ) t h ea d d i t i o no ft h r e ed i f f e r e n td r u g sc o u l di m p r o v et h ee l e c t r o s p i n n i n gp r o c e s so f h s t u d yo ne l e c t r o s p u nd r u gl o a d e dp l au l t r a f i n ef i b e r sa n ds u s t a i n e d r e l e a s e a b s t r a c t p l aa n dr e d u c e dt h ef i b e r sd i a m e t e r t h ef i b e r sd i a m e t e rw a sa l s or e d u c e db ya d d i n gt h e a m o u n to f i n d 、a s p 、r f p ( 3 ) t h ed r u g sw e r ep h y s i c a l l ym i x e dw i t hp l a r e s p e c t i v e l y m o s to ft h ed r u g sw e r e e n c a p s u l a t e dw i t h i nt h ef i b e r s ( 4 ) e l e c t r o s p u np l a u l t r a f i n ef i b e r sh a do b v i o u ss u s t a i n e dr e l e a s ep a t t e r n ：t h ep u r ed r u g s f i n i s h e dr e l e a s ew i t h i nt h r e eh o u r s ，w h e r e a st h ec u m u l a t i v ed r u gr e l e a s ep e r c e n t a g eo fd r u g l o a d e dp l au l t r a f i n ef i b e r si sf r o m5 0t o8 0p e r c e n t t h er e l e a s er a t eo fp l a i n d 、 p l a a s pa n dp l a f r f pw e r es l o w w i t hi n c r e a s i n gp l a c o n c e n t r a t i o n ，w h e r e a st h e yw e r e m o r er a p i dw h e nt h ea m o u n to fd r u gi n c r e a s e d ( 5 ) t h er e l e a s em e c h a n i s mo ft h r e ed i f f e r e n tm o d e ld r u g sf r o mp l a u l t r a f i n ef i b e r sw e r e f o l l o w e db yf i c k sl a wf o rd i f f u s i o n t w od i f f e r e n tb i o d e g r a d a b l em a t e r i a l sw e r eu s e da s s k e l e t a lb a 。s em a t e r i a l sf o rp r o d u c t i o no fr f pl o a d e du l t r a f i n ef i b e r s ，t h eh y d r o p h o b i cp l a u l t r a f i n ef i b e r sh a dam o r es u s t a i n e dr e l e a s ep a t t e mt h a nh y d r o p h i l i cs fd u r i n gt h es a l t l e p e r i o d k e yw o r d s ：p l a ；e l e c t r o s p i n n i n g ；t h e c h n i c a lp a r a m e t e r s ；m i c r o s t r u c t u r e ；s u s t a i n e d r e l e a s e i i i w r i t t e nb y h e l i s u p e r v i s e db yz h a n gy o u z h u 苏州大学学位论文独创性声明及使用授权声明 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所 取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或 撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材 料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承 担本声明的法律责任。 研究生签名： 雌日 学位论文使用授权声明 苏州大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、清华大学论文合作部、中国 社科院文献信息情报中心有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采 用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一 致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论 文的全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权苏州大学学位办办理。 研究生签名：当蒸1 日 期：2 翌基篓主旦 导师签名：衅日期：兰蛳 静电纺载药聚乳酸超细纤维及其缓释性研究第一章序言 第一章序言 “静电纺丝”一词是由英文单词“e l e c t r o s p i n n i n g ”直译过来的，顾名思义，是在电 场作用下的纺丝过程或利用高压电场实现的一种纺丝技术，是静电雾化( 或电喷雾) 的一种特殊形式，方法简单，成本低廉。 如果聚合物纤维的直径能从微米级( 如1 0 - 1 0 0 1 x m ) 降至亚微米级或纳米级( 如 l o - l o o n m ) ，则它们就会表现出一些令人吃惊的性质，如大的比表面积( 纳米级纤 维的比表面积可以是微米级纤维的1 0 0 0 倍) 、易表面功能化以及优越的机械性能( 如 硬度和拉伸强度) ，因而具有广泛的应用，如用作过滤布、伤口包覆和组织工程支架 等生物医用材料、感应器件和制备功能性纳米管的纤维模板等。利用电纺丝技术可以 制备直径在l o n m 以下的长纤维，它是目前获得纳米级直径长纤维的重要方法之一。 随着纳米技术及近代测试技术的发展，促进了静电纺制备纳米纤维和超细纤维 的研究。目前，国内外已用静电纺丝法对几十种不同的高聚物成功纺丝，如尼龙、聚 乙烯醇等半结晶高分子，聚氨酯弹性体和液晶态的刚性高分子，聚对苯二甲酰对苯二 胺、聚苯胺等合成聚合物的静电纺丝，以及甲壳素、纤维素、蚕丝等天然聚合物的静 电纺丝。 1 静电纺丝的研究进程及现状 纳米技术的发展使得静电纺丝技术近年来得到高度的重视，但其基本思想可能 追溯到六、七十年前。1 9 3 4 年，f o n n h a l s 【m 】就提出了利用静电引力制备高分子细纤 维的专利0 1 。1 9 6 4 年，t a y l o r 1 1 】分析了在电场作用下管孔处液滴变形的条件，发现 当液滴被拉伸成半垂锥角为4 9 3 0 时，液滴才比较稳定。1 9 6 6 年，s i m o n s 申请了关于 静电纺丝法制备超细超轻无纺布的设备专利【1 2 1 。同时，他还发现当溶液的粘度较低 时，所获得的纤维就较短、较细，反之则纤维较长、较粗。1 9 7 1 年，b a u m g a r t e n 1 3 】 用静电纺丝法制备了直径为0 0 5 - - 1 i x m 的丙烯酸树脂纤维，并观察了纤维直径、射流 长度、溶液黏度、加料速度及环境气体组分之间的关系。1 9 8 1 年，l a r r o n d o 和 m a n l e y 1 4 - 1 6 将聚乙烯和聚丙烯熔体电纺成连续纤维，并且研究发现纤维的直径取决 于电场、操作温度和样品黏度。 静电纺载药聚乳酸超细纤维及其缓释性研究第一章序言 2 0 世纪8 0 年代后，尤其是9 0 年代中期以来，电纺丝技术越来越引起人们的关 注，因为利用电纺丝技术可以很轻松地将各种聚合物制成微米级至纳米级直径的长纤 维。r e n e k e r 团队【1 7 。2 2 】对静电纺丝工艺及应用开展了深入研究，在认识静电纺丝过程 和表征静电纺纳米纤维方面做出了积极贡献。1 9 9 5 年，c h u n 暖列用透射扫描电镜、扫 描电镜和原子力显微镜表征了聚对苯二甲酸乙二醇酯电纺纳米纤维。s r i n i v a s a n ：溯电 纺液晶态芳香酰胺、聚对苯二甲酰对苯二胺和导电聚合物聚苯胺。f a l l g 【2 5 】通过分流喷 射的静电纺丝技术制备了直径在5 0 8 0 n m d n a 纳米纤维，其中有一些珠状物。 k i m 【2 6 】【2 7 】将聚苯并咪唑电纺成纳米纤维，还研究了这种纳米纤维在环氧树脂和橡胶基 质中的增强效应。f o n g t 2 4 ；】描述了珠状纳米纤维的电纺过程，他还进行了苯乙烯一丁 二烯一苯乙烯三嵌段共聚物电纺纳米纤维中相分离的形态学研究，最细的纤维直径为 3m n 。 近年来，各国研究者对静电纺丝进行了广泛而深入的研究，有基础理论的研究， 有实际应用领域的试探，也有工艺条件的改进等。2 0 0 2 年，k e n a w y t 2 9 】等研究了静电 纺丝超细纤维膜在药物释放上的应用。m e g e l s k i l 3 0 】等研究了静电纺丝超细纤维的小孔 结构和表面化学性能。2 0 0 3 年，k o s k i 3 l 】全面系统地研究静电纺丝超细纤维微观形貌 的影响因素、表征、过程参数的改进( 如提高纺丝产量和纤维的取向) ，以及间接地制 备无机氧化物超细纤维等，扩大静电纺丝超细纤维的应用范围等。2 0 0 4 年，p h i l l i p 3 ：z 】 及k w o u n t ：3 3 】研究了多组分聚合物的静电纺丝，聚合物的共混纺丝克服了单一聚合物 静电纺纳米纤维的一些缺点。2 0 0 5 年s h e n o y t ：m 】等研究了静电纺丝过程中分子链交缠 对纤维形成的作用；h e 【3 5 】等人研究了静电纺丝过程中电流和纺丝液流量之间的关系； t h e r o n t ：6 1 等研究多喷嘴静电纺丝及射流曲线轨迹，并建立了数学模型。2 0 0 6 年，h u r t ：7 】 首次在真空条件下进行静电纺丝，通过激光器、显微镜和c c d 照相机观察和分析在 真空条件下纳米纤维的运动轨迹。l u 【3 8 】将聚乙烯醇溶解在不同溶剂中进行静电纺 丝，通过计算机模拟系统分析了电荷分子定向运动中能量的改变；结果表明，分子定 向运动时需克服一些阻力，不同溶剂中阻力大小不同，阻力越小，分子定向运动越容 易，所制得纤维直径越细、越规整。 我国对静电纺丝的研究始于2 0 世纪末，一些科研院所和高校对静电纺丝开展了 广泛的研究。2 0 0 0 年，纺织科学研究院张锡玮等【3 9 】承担国家自然科学基金项目，成 功纺制了聚丙烯腈纤维。2 0 0 2 年，中科院长春应用化学研究所曹敬等【4 0 】用静电纺丝 制得聚乳酸( p l a ) 及乙交酯丙交酯共聚物( p l g a 8 0 2 0 ) 的纳米纤维，并提出静电 2 静电纺载药聚乳酸超细纤维及其缓释性研究第一章序言 纺丝的机理。2 0 0 3 年，天津工业大学姚海霞等【4 l j 用静电纺丝法制备了超吸水纤维。 天津大学袁晓燕【4 2 】承担国家自然科学基金项目，将聚丙交酯( p l a ) 与己内酯共聚物 ( p l a c l ) 溶解在丙酮进行静电纺丝。2 0 0 4 年，东华大学王新威【4 3 l 等用聚丙烯腈 ( p a n ) 、聚间苯二甲酰问苯二胺( m p n ) 溶解在二甲基乙酰胺( d m a c ) 中静电纺 丝，并对静电纺丝形成过程作了较深入的研究。苏卅l 大学张幼珠等m 】 4 5 1 将再生丝素、 再生丝素壳聚糖共混体系溶解在甲酸中进行静电纺丝，并对所制得纳米纤维的形貌 直径和微细结构进行了大量研究。2 0 0 6 年，苏州大学潘志娟等【4 6 】将大腹圆蛛包卵丝 溶解在六氟异丙醇( h f ) 中进行静电纺丝，研究了其力学性能和微细结构。近年 来，随着研究的深入，国内学者对静电纺过程中的内在规律及电荷运动进行了探索， 其中有纺丝过程中的非稳定性研究h 7 1 、静电纺丝过程中纺丝速度的计算与分析及 纺丝射流分裂过程的研究【4 9 】。 综上所述，从国内外静电纺丝的研究现状来看，研究热点已从原来的纺丝介质、 工艺参数的探索和纺丝高聚物、溶剂的选择，发展到纺丝过程的理论分析、数学模型 的建立及所制得纳米纤维的应用方面。纳米技术作为第四次工业革命的先导，必将推 进和改变纺织品工业和理论的现状。随着纳米技术、纳米纤维研究的深入，静电纺丝 必将具有广阔的发展前景，静电纺纳米纤维也必将得到很好的应用，发挥其独特的效 用。 2 静电纺超细纤维的应用 静电纺制备的超细纤维具有高比表面积及多孔结构等特点，这种小直径能够提 供高的比表面积。静电纺丝所需设备简单，价格低廉，同时可用于纺丝的高聚物种类 很多，因此，电纺丝超细纤维的应用领域正在逐渐拓宽，这由相关的美国专利( 图1 ) 就可以看出，并且大部分的应用是在医药方面，其次是在滤器、电磁屏蔽、复合材料 及液晶设备等方面。但是这些应用大部分都没有达到工业水平，只是处于实验室研发 阶段。不过，电纺丝技术及纤维的发展潜力正吸引世界范围内的学者、政府人员及生 产商的目光。 静电纺载药聚乳酸超细纤维及其缓释性研究 第一章序言 c ；f 印o s i t e s 瓠北t e m p l a t e lf 船撕。n ， e l e c t f o m a 窜e t 4 cs h i e l d i f l & “嘶dc r y s t a ld e v i c e m e d i c a lp r o s t h e s i s 图1a p p l i c a t i o nf i e l d st a r g e t e db yu sp a t e n t so ne l e c t r o s p u nn a n o f i b e r s 【5 0 】 2 1 生物医学上的应用 从生物学角度看，所有的人体组织和器官都是由纤维状结构组成的，例如，骨 骼、牙质、胶原、软骨及皮肤等都是由不同级别的纳米纤维排列而成的。因此，电纺 丝超细纤维在生物医学领域( 尤其是组织工程和药物控制释放) 中的应用是目前国际 上研究的重点和热点，同时也显示出巨大的发展潜力。 2 1 1 组织工程支架 对于一些机能失常的组织和器官的治疗，最大的困难或挑战就是理想的能够模 拟细胞外基质( e c m ) 的结构和生物功能的支架或合成基体的设计和完成。众所周 知，人体细胞是在比细胞直径更细的纤维周围的有机结合【5 1 】，从这方面来说，超细纤 维支架是细胞种植、生长和繁殖的最佳模板。而在组织工程领域，人们研究的热点就 是设计制备出一种生物相容的三维细胞生长支架以用于各种组织修复。近来，人们开 始将目光转向用合成生物高分子和可生物降解聚合物超细纤维来制备这种支架【5 2 - 5 5 1 。 2 1 2 创伤敷料 聚合物超细纤维在对皮肤的烧伤或创伤的治疗中也得到一定的应用。在电场的 作用下，可以直接将可生物降解聚合物纺在创伤表面，形成一层纤维毡敷裹，通过促 进正常皮肤组织的生长，防止痂的形成( 传统治疗方法一般都会存在这个问题) ，从 而治愈皮肤损伤5 6 1 。用作创伤敷料的无纺布纤维毡一般的孔径尺寸是5 0 0 姗1 岬， 足以防止细菌的入侵及体液的外流，而且其所具有的高比表面积又可以使其有效地吸 收，从而加快伤口的愈合。 2 1 3 药物输送与控制释放 药物控制释放系统被用来改善治疗效果和保证药物使用过程的安全，已被医药 界广泛关注。用做控制释放体系的聚合物种类繁多，有可生物降解的，也有不可生物 4 静电纺载药聚乳酸超细纤维及其缓释性研究第一章序言 降解的，但这类聚合物必须具备生物相容性，不能引起人体的排异反应。通过静电纺 丝工艺对一些生物高聚物材料进行纺丝，制备纳米纤维，能有效提高该聚合物的可降 解性和生物相容性，降低排异反应的发生概率。一般来说，药物及其包裹材料的尺寸 越小，则人体对药物的吸收就会越好，因为药物的溶解速率是随药物和载体的表面积 的增加而增加的。基于此，k e n a w y 5 7 】等以乙烯与醋酸乙烯的共聚物、聚乳酸及两者 共混物的超细纤维为载体，研究了对盐酸四环素的担载和控制释放行为。z o n g 5 8 1 和 z u s s m a n 掣5 9 1 也研究了用聚乳酸超细纤维担载抗生素药万霉素( m e f o x i n ) 及其释放 行为，以用于术后粘连的防治。 2 2 过滤材料方面的应用 过滤在很多工程领域中都是必需的一道处理程序。用纤维材料作过滤介质可使 过滤器具有高过滤效率和低空气阻力等优点。过滤效果与纤维的直径密切相关( 如图 2 ) 。在生产中可以用纤维过滤器来净化压缩空气，并且过滤效率随纤维直径的减小而 增加。静电纺制得的纤维直径达到纳米级，具有很高的比表面积，表面内聚力高，静 电纺纳米纤维构成的滤器有效地捕捉到直径小于0 5 9 m 的细微粒子，能显著改善过滤 效率【6 0 1 。 熙 图2 过滤效率材料随纤维直径变化图 另外，聚合物超细纤维也可以带上一定的静电荷，利于静电吸附滤除杂质，从 而进一步增加其过滤效率。从这一点来说，利用电纺丝技术就可以使纺丝和带电一步 完成【6 1 1 。 除将超细纤维应用于传统意义的滤器外，还可由特殊的聚合物进行电纺丝，或 在纤维表面涂覆一些选择性试剂，以除去某些特殊的杂质，如化学或生物武器制剂【6 2 1 。 2 3 增强复合材料 到目前为止，电纺丝聚合物超细纤维在增强复合材料的应用还十分有限，只有 几个科研小组在从事这方面的工作。k i m 和r e n e k e r 6 3 1 研究了聚苯并咪唑的电纺丝超 细纤维对环氧树脂基体和橡胶基体的增强效果。当增加纤维的含量时，环氧树脂复合 静电纺载药聚乳酸超细纤维及其缓释性研究 第一章序言 材料的杨氏模量和断裂韧度增加不明显，但断裂能有明显的提高，而对于橡胶增强复 合材料，杨氏模量是没增强前的1 0 倍。b e r g s h o e f 和v a n c s o 研究了用尼龙4 ，6 e g 纺丝 超细纤维对环氧树脂基体的增强效果【6 4 1 。结果表明，复合材料的硬度和强度均有明显 的增强。 2 4 其它方面的应用 m a c d i a r m i d 6 5 】用聚苯胺、聚氧乙烯与聚苯乙烯等的共混物进行静电纺丝，制备 纳米纤维，结果显示电流能够顺利通过一根不至t j 4 1 9 n m 的纤维上，表明该纳米纤维具 有导电性。电纺丝超细纤维也可用作功能传感器【6 6 1 。由荧光电纺丝超细纤维制备高敏 感传感器最近也有报导【6 7 】。由碳、陶瓷、金属和聚合物等制备的纳米管在很多工业领 域中都有重要的应用，而用电纺丝方法制备的超细纤维则可用作模板来制备这些纳米 掣6 8 】。一般的方法是将管材料喷涂在超细纤维膜板上，然后通过热降解或溶剂萃取的 方法除去模板，从而得到纳米管。因此，用作模板的超细纤维材料必须在喷涂时性质 稳定，在降解或萃取时又能不破坏喷层结构。b o g n i t z k i 等以聚乳酸( p l a ) 纳米纤维 为模板，以化学蒸汽沉积法( c v d ) 和物理蒸汽沉积法( p v d ) 制备了聚对二甲苯( p p x ) 纳米管、铝纳米管及p p x 和铝的复合纳米管【6 9 1 。h o u 等利用类似的方法，以聚己二酸 丁二酰胺和p l a 纳米纤维为模板，制备出了更细的纳米管【7 0 1 。 尽管电纺丝超细纤维在上述众多领域中都有良好的发展前景，但这些应用研究 绝大部分还限于实验室水平，离真正的实际应用还有相当大的一段距离，这主要是因 为电纺丝技术还不十分成熟，还有相当多的问题需待解决。 3 药物缓释及控释的研究进程及现状 3 1 高分子包裹体系 高分子包裹体系一直是药物控制释放领域中研究最为活跃的一个体系，早在二 十世纪六十年代就出现了将高分子作为药物载体的包裹体系。f o l k m a n 等以硅橡胶作 为包裹材料，将用来调节心脏功能的局部麻药利多卡因( 1 i d o c a i n e ) 装在硅橡胶微囊中。 研究结果表明，药物在较长时间内缓慢释放，治疗效果令人满意。但人们发现有机硅 材料在长期的使用后会诱发癌变，因而对这类材料的安全性提出了异议。直至f j 2 0 世纪 7 0 年代初期，随着对高分子生物可降解材料的研究，y o l l e s 等率先将p l a 用作药物的 长效缓释制剂载体，由此开始了生物降解型高分子包囊药物释放体系的研究。 近年来，随着可生物降解高分子的迅猛发展，以p l a $ 1 ：i p l g a 为主要载体的微包 静电纺载药聚乳酸超细纤维及其缓释性研究 第一章序言 囊和纳米包囊的研究得到了广泛而深入地开展。砧l e m 锄等【7 1 1 用p d l l a 包裹1 4 c 标记 的沙伏塞平( 1 4 c s a v o x e p i n e ) $ t j 成0 8 p m 的微球制剂，通过肌肉注射、静脉注射观察药 物在小鼠体内的分布和清除时间。肌肉注射未包裹的药物在一天内被清除掉5 0 ，而 药物微球在注射后第5 天仍保留5 0 ，血液中h c 在一周内维持在较恒定水平，证实聚 合物微球制剂具有明显的缓释作用。m u 等【7 2 1 在p l g a 纳米包囊的制备过程中，添加了 v i t a m i ne t p g s ( d - a - t o c o p h e r y lp o l y e t h y l e n eg l y c o l10 0 0s u c c i n a t e ) 作为乳化剂或进入 p l g a 纳米壳层，用于对抗癌药紫杉醇的包埋和控制释放，取得了较好的结果。 与其它药物释放体系相比，包囊增加了药物与基体材料之间相互作用力，因而 更为稳定可靠，易于药物贮存。但是高分子包囊也存在着药物控制释放的重复率低、 载药率低、药物突释等问题，而且在制备过程中，粒子有可能发生凝聚及破裂等现象。 3 2 水凝胶释放体系 自从1 9 6 0 年w i c h t e r l e 和l i m 首先报道交联的甲基丙烯酸羟乙基酯水凝胶以来【7 3 】， 水凝胶因其具有很高的吸水性和很好的生物相容性而受到人们的关注。水凝胶是亲水 性高分子通过分子之间的交联形成的一种三维空间网络，这种交联作用力包括共价 键、氢键、范德华力或者物理缠结。由于水凝胶具有随外部环境的改变而改变的结构 特点，可有效控制药物释放的速度、时间及释放部位，因此被称为智能型药物释放体 系。 目前研究较多的智能型凝胶体系有温度敏感型水凝胶释放体系、p h 敏感型水凝 胶释放体系、葡萄糖敏感型水凝胶释放体系等。水凝胶对于亲水性药物作用较大，但 为了达到溶胶凝胶的敏感性能往往要复杂的分子结构，因此限制了担载药物的种类， 而且释药初期药物突释现象较严重。 3 3 胶束药物释放体系 胶束是由一种同时具有亲水链和疏水链的两亲性聚合物分子链有序排列而形 成。当聚合物在水中的浓度超过一定值时，其疏水端就自动聚集在一起，形成一个近 似球形的结构。这个浓度就是临界胶束浓度( c m c ) 。胶束的一个重要性质就是它的增 溶作用，它能增加油溶性药物在水中的溶解能力，因而成为输送油溶性药物的一个重 要载体。但是胶束的尺寸大多在5 - - 1 0 0 n m 左右，大大降低了被网状内皮组织( r e s ) 吞 噬的机会【7 4 】。胶束的载药量低，而且胶束的c m c 都在毫摩尔范围内，在人体血液环境 体系中，很容易造成胶束解离，导致药物泄漏，从而失去了原有的作用，甚至产生毒 性反应。 静电纺载药聚乳酸超细纤维及其缓释性研究 第一章序言 3 4 脂质体药物释放体系 脂质体( 1 i p o s o m e ) 药物控制释放体系是将药物包封于磷脂、胆固醇等脂质为膜 材形成的双分子薄层中间所制成的超微形球状体，体积大小一般在几百纳米到几微米 间。由类脂双分子层组成的膜可将内外环境隔开，膜表面由亲水基组成，具有亲水性， 膜内部由疏水链聚集而成，具有疏水性，因此既能担载亲油性药物，也能担载亲水性 药物，在临床试验中主要用于治疗肿瘤和细菌感染。根据药物的性质，可将药物包裹 在脂质体的不同部位。一般亲水性药物包裹在脂质体内部的水室中，疏水性药物包裹 在构成膜的磷脂双层中。此外，一些药物还可以附着在膜的表面上。脂质体是一种定 向药物载体，属于靶向给药系统的一种剂型。它具有类细胞结构，进入人体后主要被 网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并通过改变被包封药物的体内分布， 使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积，从而提高药物的治疗指数，减少 药物的治疗剂量和降低药物的毒性【7 5 】【7 6 】。因此，脂质体在许多疾病特别是癌症治疗 中显示了明显的优越性。 脂质体药物释放体系的局限性表现在：脂质体的酯键易水解，化学稳定性差。 虽然通过脱水后，得到干燥的脂质体，稳定性可以大大提高，然而由于体内的凝聚造 成药物的泄漏，使药物在到达患病部位前就被释放，造成疗效的下降。此种化学及物 理的不稳定性成为限制脂质体广泛应用的主要原因【_ 7 。7 1 。对于脂质体药物释放体系而 言，合适的消毒方法也是一个主要的挑战。因为磷脂分子会被热分解，因此对于通常 的消毒方法中热、辐射或化学消毒剂都非常敏感。同时，这种体系还存在着载药量低、 药物释放太快及可储存性差等缺点。因此，要使脂质体成为一种理想的药物载体以广 泛地临床上应用，还需进一步的研究。 3 5 静电纺超细纤维药物释放体系 静电纺丝超细纤维体系是药物释放领域中一个全新的剂型，尽管近几年才刚刚 发展起来，但已引起广泛的关注。目前的药物控制释放剂型基本上都存在着载药量低、 药物突释等问题，这也是所有研究药物控制释放的科研人员希望解决的问题。可以说， 这两个问题是药物控制释放技术发展中的二个瓶颈。脂肪族聚酯类可生物降解高分 子、药物控制释放及电纺丝是目前国际上研究的最热门的几个领域，同时又有相互交 叉。利用电纺丝技术，在对脂肪族聚酯进行电纺丝的同时，实现对药物的担载，就可 以将三者有机的结合在一起，并有望解决在药物控制释放体系中通常存在的载药量低 和药物突释等问题。而且，制备技术简单，成本低廉。因而，电纺丝超细纤维药物控 静电纺载药聚乳酸超细纤维及其缓释性研究第一章序言 制释放体系一经问世，就已经显示出无穷的发展潜力。 4 静电纺超细纤维作为药物载体的国内外研究现状 静电纺超细纤维药物控制释放体系是一种全新的药物剂型。电纺丝超细纤维担 载药物国外研究得较早。z o n g t 7 8 】等以p d l l a 电纺丝超细纤维作为抗生素药头包西丁 ( m e f o x i n e ) 的载体，l 眦等【7 9 以p l g a 和p l a 。p e g 电纺丝纤维对d n a 进行了担载，k i m 等【8 0 j 人将p l g a 或其混合物( p l g a p e g b p l a p l a ) 溶解二甲基甲酰胺溶液中， 然后加入头孢西丁，进行静电纺丝。p l g a p l a p e g b p l a 构成的支架开始时快速释 放，一周内释放头孢西丁2 7 ，后就持续释放。实验结果表明，含有5 头孢西丁的 静电纺p l g a p l a p e g b p l a 支架对于潜在预防外科术后感染显示理想的释放过程。 k e n a w y 掣引j 将p e v a 、p l a 和p e v a p l a ( 5 0 ：5 0 ) 分别溶解在氯仿溶液中，加入质量分 数5 盐酸四环素制备成纺丝液，进行静电纺丝。p l a p e v a 载药电纺膜在开始的5 d , 时内有较稳定的释放，p e v a 有较高的释放率，在1 2 0 d 、时内p e v a 的释药率是6 5 ， p l a p e v a 的释药率为5 0 。x i n 等【8 2 j 把抗生素头霉噻吩甲氧头孢菌素钠( m e f o x i n ) 以1 的质量分数添加在p d l a ( 聚d ，l 丙交酯) 中，进行静电纺丝，制得的纳米纤维 膜对药物不仅有控释作用，可有效防止术后的粘连，而且对药物几乎没有影响。国内 景遐斌、曾敬等人用脂肪族聚酯类可生物降解高分子静电纺超细纤维担载紫杉醇和阿 酶素，研究其释放行为。李博、刘铜军等人用可降解左旋聚乳酸和聚乙二醇的嵌段共 聚物电纺丝纤维担载阿酶素( 简称阿酶素缓释系统) 对小鼠植入性肝癌的抗肿瘤抑制 作用。h e 染色结果显示实验组瘤体组织坏死程度较重，植入的阿酶素缓释系统对小 鼠h 2 2 肝癌移植瘤能产生较好的抑制作用，并可明显加快肿瘤细胞的凋亡速度【8 3 】。张 幼珠【8 4 j 课题组曾将静电纺再生丝素纳米纤维作为洗必太的载体，研究了丝素的质量分 数、药物的含量对药物释放性能的影响，结果表明：纳米纤维的直径随着含药量的增 加而减小；随着丝素质量分数的增加而增加。 5 本课题研究目的、内容及意义 5 1 研究目的 人们试图寻找一种理想的高分子材料作为药物的载体，这种高分子本身要求对 人体无毒无害，而且可以接近病变细胞的靶区，改变药物在靶区分布及增加渗透作用， 导致增效。尽管可以进行电纺丝的聚合物已达5 0 - - - 10 0 种，但考虑到电纺丝超细纤维 9 静电纺载药聚乳酸超细纤维及其缓释性研究 第一章序言 在医药方面的广泛应用，最适合的高分子材料则应该具有良好的生物相容性及可生物 降解性。聚乳酸( p l a ) 作为一种高分子药物载体，是一种无毒和具有良好的生物相容 性和可生物降解的聚合物，其最终降解产物是c 0 2 和h 2 0 ，中间产物乳酸也是体内正 常的糖代谢产物，所以不会在重要器官聚集。近些年来，国内外对聚乳酸及其共聚物 作为外科手术植入材料及控、缓释制剂的研究，表明聚乳酸可延长药物作用的时间， 提高定向性并降低毒副作用。又由于聚乳酸良好的生物相容性和降解性，以及降解产 物的矿化作用和可代谢性，还有可以利用共聚、共混进行改性，聚乳酸己经成为短期 医用生物材料中最具吸引力的聚合物。再者，制备聚乳酸的乳酸的来源非常丰富：在 自然界中，由动物、植物、微生物在无氧条件下产生；可以通过简单的化合物乙醛和 乙醇制得，也可以从石油( 乙烯) 和煤( 乙炔) 得到。 静电纺丝作为一种可生产超细纤维、简便高效的技术，虽然直到最近几年才引 起人们的关注，但发展速度很快。对于具有成纤性能的聚合物，均可采用静电纺丝法 制得纳米纤维。由于纳米纤维具有很大的比表面积，其用作药物载体材料时一个显著 的特点是：药物在包埋过程中没有损失，药物微粒的释放速率会随相应载体的表面积 的增大而增大。制备时可将药物与载体材料共混，然后电纺成纤维，进而制成药剂。 也可以将载体材料电纺成管状，包载药物和制剂。相比于其它的药物控释体系的制备， 纳米纤维膜的工艺简单迅速，易于工业化。其三维无纺结构同时具有细胞和组织工程 的应用性。这种技术可以一步实现细胞和组织工程所需的药物控释功能，对电纺技术 的研究将推动该领域的发展。 吲哚美辛是一类解热镇痛非甾体抗炎药【8 5 1 ，能制止炎症组织痛觉神经冲动的形 成，抑制炎性反应，但是，若一次性服用过量易引起胃肠不适，腹痛、呕吐，严重者 可致出血或穿孔。所以将其制成缓释制剂是非常必要的。阿司匹林是一种解热镇痛药， 在临床应用已近百年。目前国内本品的剂型主要为肠溶片，在体内水解成水杨酸后对 胃肠道粘膜有刺激作用，具有很大的胃肠道副作用。若将药物制成缓释制剂，使药物 能够缓慢的从载体中释放，依此可以得到治疗所需的稳定性的血药浓度。最新研究表 明阿司匹林还可用于防治多种癌症，如食道癌、直肠结肠癌等【8 6 1 。利福平是一种广谱 抗生素，在体内通过抑制细菌的r n a 聚合酶来杀灭病菌、病原体。对肺结核、脑膜 炎、真菌感染等疾病有良好的疗效。但是服用一定量的利福平后，会引起一系列的毒 副作用，如：引发肝炎、溶血性贫血，出现血小板减少、白细胞减少、肾功能不全等 一系列症状，使利福平的使用得到限制，若采用缓释体系，将其制成缓释制