（物理化学专业论文）α氨基磷酸二乙酯的不对称合成研究.pdf

首都师范大掌硕士掌位论文 摘要 本论文第一部分工作：主要研究了催化剂及催化剂的量、溶剂及温度对a 氨基磷酸 二乙酯的诱导不对称合成立体选择性的影响。用3 1 p n m r 积分峰面积求得氨基磷酸 二乙酯r 构型与s 构型的比值，得到0 【氨基磷酸二乙酯的构型受某些催化剂( 如：三氟 化硼乙醚和三氯化铝) 的影响较大，主要得到s 构型的产物，而其他催化剂( 如：三氯 化铁、二氯化铁、氯化锌等) 催化剂的影响较小，主要得到r 构型的产物。这是因为三 氟化硼乙醚、三氯化铝可以与亚胺中的苯环发生“络合作用”，改变了反应过渡态的构 象使亚磷酸二乙酯对c = n 双键加成时，从空问位阻小的内侧方向进攻，使加成方向 改变，得到s 构型的产物。并且随着催化剂量的增大，亚磷酸二乙酯对亚胺加成反应的 立体选择性呈上升趋势。不同溶剂对此加成反应立体选择性也有较大影响，这是由于一 些溶剂能使催化剂与苯环的络合作用增强，从而使产物s 构型的比率增大；另外一些溶 剂贝l 上使这种络合作用减弱，不能使加成方向发生改变，产物仍以r 构型为主。另外，研 究了苯环取代基的电子效应对产物立体选择性造成的影响，选择了c l 取代基和c h 3 0 取代基的亚胺与无取代基的亚胺作比较，发现反应的立体选择性受苯环取代基的影响很 小，这主要是因为芳环和c = n 双键处在同一个平面上，取代基的变化对过渡态g 的值影响很小的缘故。 温度对加成反应立体选择性的影响，得到低温时反应受动力学控制，亚磷酸二乙酯 从空间位阻小的方向进攻，得到r 构型的产物；高温时反应受热力学控制，亚磷酸二乙 酯可以克服能垒，从空间位阻稍大的内侧进攻，使加成反应的立体选择性改变，得到较 为稳定的s 构型的产物。并且随着温度的升高s 构型产物的比率逐渐增大。 第二部分工作：主要进行了芬太尼类化合物中间体的合成。合成了n ，n - 双( p 一丙酸 甲酯) 苄胺、1 苄基4 哌啶酮、1 苄基4 氰基4 苯胺基哌啶等芬太尼中间体，通过对这 些中间体试验条件的改进，缩短了时间，提高了工作效率，并且使产率得以提高。例如 选择制取n ，n 双( p 丙酸甲酯) 苄胺的粗产品，直接用于下一步1 苄基4 哌啶酮的合成， 产率可达到7 9 ，避免了减压蒸馏过程中产物的损失。 关键词：0 【氨基膦酸、a 氨基磷酸二乙酯、不对称合成 强效镇痛药、芬太尼中间体 首都师范大学硕士掌位论文 a b s t r a c t ni so b t a i n e dt 1 1 a tt h er a t i oo fr sc o n f i g u r a t i o no k - a m i n o e t h y l p h o s p h i t ew i t l lt h ep e a k a r e ao f 引pn m r i n t e g r a l a - a m i n o e t h y l p h o s p h i t ec o n f i g u r a t i o ns u b j e c t st oc e r t a i nc a t a l y s t s ( f o re x a m p l e ：b o r o nt r i f l u o r i d ed i e t h y le t h e ra n da l u m i n u mc h l o r i d e ) i nl a r g e u n d e rt h e s eo f o t h e rc a t a l y s t si ss m a l l e r ( s u c h 嬲：t i ec h l o r i d e ，t h et i ec h l o r i d e , z i n cc h l o r i d e ，a n ds oo n ) t h er e s u l ti sm a i n l yrc o n f i g u r a t i o n t 【1 i si sb e c a u s et h eb o r o nt r i f l u o r i d ed i e t h y le t h e r a n da l u m i n u mc h l o r i d ec a nm a k ea ”c o m p l e xr o l e , w i t ht h eb e n z e n er i n gi ni m i n e t i l i s c h a n g e st h ec o n f o r m a t i o no ft h et r a n s i t i o ns t a t e e t h y lp h o s p h a t ea t t a c k st ot h ec = n b o n d f r o ms p a c ei nl e s sr e s i s t a n c e ，t h i sc h a n g e st h ed i r e c t i o no fa d d i t i o n sc o n f i g u r a t i o ni st h e m a i np r o d u c t w i t ht h ei n c r e a s eo fc a t a l y s t ，i ti su p w a r dt r e n do ft h es t e r e o s e l e c t i v i t yo f a d d i t i o nr e a c t i o no fe t h y lp h o s p h i t et oi m i n e d i f f e r e n ts o l v e n t sh a v eg r e a t e ri m p a c t so nt h es t e r e o s e l e c t i v i t yo fa d d i t i o nr e a c t i o n t h i s i sb e c a u s es o m es o l v e n t sc a ne n h a n c ec o m p l e x a t i o nb e t w e e nb e n z e n er i n ga n dt h ec a t a l y s t n er a t i oo fsc o n f i g u r a t i o ni n c r e a s e s i na d d i t i o n , s o m es o l v e n t sm a k et h ec o m p l e xr o l e w e a k e n i n g , n o tt oc h a n g et h ed i r e c t i o na d d i t i o n , rc o n f i g u r a t i o ni ss t i l lm a i n w es t u d yt h ee l e c t r o n i ce f f e c to ft h e s u b s t i t u t e i nb e n z e n er i n go n t h ei m p a c to f t h r e e - d i m e n s i o n a ls e l e c t i v i t y a n dc h o o s ec 1a n dc h 3 0a sr e p l a c e m e n to fi m i n et oc o m p a r eh s u b s t i t u t e do fi m i n e f o u n dt h a tt h ei m p a c to ft h eb e n ，z e n er i n gs u b s t i t u t e di sv e r ys m a l lt o t h r e e - d i m e n s i o n a ls e l e c t i v i t y t l l i si sm a i n l yb e c a u s et h ea r o m a t i ca n dc = nd o u b l eb o n di n t h es a m ep l a n e ，s u b s t i t u t el i t t l ei m p a c t s0 1 1 ag i nt h et r a n s i t i o ns t a t e i n s p e c t e dt h et e m p e r a t u r eo nt h ei m p a c to fs t e r e o s e l e c t i v eo ft h ea d d i t i o n a tl o w t e m p e r a t u r e ，t h er e a c t i o nc o n t r o l e db yt h ed y n a m i c e t h y lp h o s p h i t ea t t a c k sf r o mt h es m a l l s p a c er e s i s t a n c ei nt h ed i r e c t i o n ，rc o n f i g u r a t i o ni st h em a i np r o d u c t a th i g ht e m p e r a t u r e , t h e r e a c t i o nc o n t r o l e db yt h et h e r m o d y n a m i c e t h y lp h o s p h i t es t i l la t t a c k sr e s i s t a n c ef r o mt h eh i 。g h s p a c er e s i s t a n c ei nt h e d i r e c t i o n sc o n f i g u r a t i o ni sm a i n w i t ht h ei n c r e a s eo ft e m p e r a t u r e ，t h e r a t i oo f sc o n f i g u r a t i o no f t h ep r o d u c ti sg r a d u a l l yi n c r e a s i n g t h es e c o n dp a r to ft h ew o r k ：w em a i n l ys y n t h e s i z et h ei n t e r m e d i a t e so f f e n t a n y l c o m p o u n d a c c o r d i n g t o l i t e r a t u r e ，w es y n t h e s i z en ，n d i - ( p m e t h y lp r o p i o n a t e ) b e n z y l a m i n e ，1 一b e n z y l - 4 - p i p e r i d o n e , 4 - ( p h e n y l a m i n o ) 一1 一( p h e n y i m e t h y l ) 一4 - p i p e r i d i n e c a r b o n i t r 、i l e ，4 - ( p h e n y l a m i n o ) - t - ( p h e n y l m e t h y l ) - 4 一p i p e r i d i n e c a r b o x a m i d e i m p r o v i n gt e s tc o n d i t i o n so f 2 首都师范大掌硕士掌位论文 t h ei n t e r m e d i a t e s s h o r t e n i n gt h et e s tt i m e ，i n c r e a s i n gw o r ke f f i c i e n c ya n di n c r e a s i n gt h ey i e l d f o re x a m p l e ，w ep r e p a r e dc r u d ep r o d u c t so fn , n d i 一( p m e t h y lp r o p i o n a t e ) b e n z y l a m i n e f o rt h en e x ts t e p ，y i e l du pt o7 9 ，a v o i d i n gi tl o s td u r i n gv a c u u md i s t i l l a t i o n k e yw o r d s ：仅一a m i n o a l k y l p h o s p h o n i ca c i d ，a - a m i n o d i e t h y l p h o s p h i t e ， a s y m m e t r i cs y n t h e s i s p o t e n ta n a l g e s i c ，f e n t a n y li n t e r m e d i a t e s 3 一 首都师范大掌硕士论文 首都师范大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下。独立进行研究工作所 取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含有任何其他个人或集体已经发 表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确 方式标明。本人完全意识到本论文声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 煮晦苛 日期：断庠绸阁 首都师范大学学位论文授权使用声明 本人完全了解首都师范大学有关保留、使用学位论文的规定，学校有权保留 学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位 论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅。有权将学位论 文的内容编入有关数据库进行检索。有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密 的学位论文在解密后适用本规定。 学雠文储躲考岛 日期：甜年夕月细 t 1 都师范大掌硕士掌位论文 第一章绪论 1 仅氨基膦酸及其酯的文献综述 光学活性物质的合成是一个对生命科学具有重大意义的课题【l 。2 1 。早在1 5 0 年以 前，l o u i sp a s t e u r 最先认识到光学活性物质是分子不对称合成的结果，并于1 8 4 8 年 成功地分离出外消旋体的对映异构体，并且他还发展了两种制备光学活性物质的重要 方法：非对映体结晶法和发酵法。直到现在，这两种方法还被广泛地应用于外消旋体 的工业生产中。人们在实际的科学研究中，也逐渐地意识到药物的生理活性与其分子 结构有着非常密切的关系【3 】，以外消旋体形式存在的药物在进入人体后，与体内不对 称的糖、酶、蛋白质等发生相互作用，可使药物不同的对映异构体产生完全不向的药 理作用。比如p r o p r a n o l o l ，它的尺构型是一种避孕药，而其s 构型是一种治疗心脏病 的药，俗称为心安得。并且有的药物在药代动力学和毒性模式等代谢途径上都有很大 的差别，甚至会产生完全相反的结果，如：酞胺哌啶酮是6 0 年代生产、销售一种镇静 药，它的主要活性成分是r ( + ) 对映体，但是后来研究发现它的孓( ) 对映体能够导 致胎儿畸形。但是就目前市场最畅销的药物当中，有3 0 4 0 已知的药物具有手性， 这些具有手性的药物中，除了有2 0 ( 如：激素、抗生素等天然药物) 是以单一异构 体形式存在外，其它的药物多数是以消旋体的形式进行销售的【4 1 。并且以前f d a 等 药政部门在审批时，基本上也是把对映异构体药物当作同一物质处理。这显然会给疾 病的治疗或其他方面的应用带来一些严重的问题。 但是现在随着人们对对映异构体药物研究与认识的不断深入，f d a 等药政部门 于1 9 9 2 年开始把对映异构体药物当作混合物加以审批，要求生产厂家提供对映异构 体药物各异构体的所有研究数据。除非在极其个别案例中可以证明这些异构体在体内 有明显的协同作用，否则对映异构体药物难以通过f d a 等的审批。这一措施大大促 进了手性药物的研制与开发。同时，由于当代手性技术迅速发展与应用，生产单一的 对映异构体药物已成为可能，并且生产成本大大降低。与对映异构体药物相比，单一 组分的手性药物具有用量少、疗效高、不良反应低等优点。因此如何利用手性技术合 首都师范大学硕士掌位论文 成、制备及拆分具有单一手性结构的药物研究，从而控制药品生产的质量，已成为国 内外学术界的热点。对于合成具有立体专一性的目标分子，成就最大的分别是1 9 6 5 年获得诺贝尔奖的r b w o o d w a r d 和1 9 9 0 年获得诺贝尔奖的e j c o r e y ，他们利用不 对称合成的方法，人工合成了许多具有复杂结构的天然产物和药物，包括生物碱、抗 菌素、霉素、维生素以及萜类等。 1 1 研究目的和意义 研究发现0 【- 氨基膦酸( a - a m i n o a l k y l p h o s p h o n i ca c i d ，简称a a p a ，c o m p 1 ) 及其酯 类化合物作为天然氨基酸和肽的含磷类似物，具有很多重要的生理活性和重要的药学 价值【5 1 ，特别是其中的磷原子具有四面体结构，与羧酸衍生物水解的中间产物十分相 似，近年来被大量用于酶的抑制剂及抗体酶抗原合成研究中，还具有极好的抗植物病 毒、抗肿瘤、除草、杀菌等多种生物活性硎。 0 u r - - c h p ( o h ) 2 l n h 2 c o m p 1 a 氨基膦酸及其酯类作为氨基酸代谢若干酶的底物或抑止剂，由于其结构中含有 手性原子，所以其生物活性与它们的绝对构型密切相关，比如抗菌药物n ( l 丙氨酰 基) l 1 氨基乙基膦酸( a l a f o s p h a l i n e ) ( c o m p 2 ) 的活性比对应的其他几个立体异构体 要高很多：消旋的2 邻酰基吡咯烷的衍生物( c o m p 3 ) 是c o n g i o t e n s i n - e o v e r t i n g 酶的 抑止剂，尺构型是其中的活性成分；另外1 氨基2 羟基苯乙基膦酸( 天然的a 氨基 烷基膦酸) 是尺构型的，属【广氨基酸系列，它是从人工培养的放线菌a c t i m o y c e t e s k - 2 6 和k _ 4 中以降血压三肽的形式( c o m p 4 、c o m p 5 ) 被分别得到的【引，为了更深入地 研究甜氨基膦酸及其肽类似物的生物活性，迫切需要各类光学活性泓氨基膦酸和酯。 首都师范大掌硕士掌位论文 宵宵 h 州一一c h - ，2州下邯一c h - k 叫k c h 3c h 3 c h 3c 2 h s f h c h 3 。 。o c o n h c h c o n h c h c o n h c h p ( o h ) 2 c h c h l， o h o h c o m p 4 o l i c l h s c h 2 c h 2 ，f o h d 、o “ c h 3 c h c h ( c h 3 ) 2o ln 3 c o n 聃眦o n h 彳聃0 n h c h p 哪2 6 书 l n h c o m p 5 因此，合成具有光学活性o 【氨基膦酸和酯成为了研究的热点。自1 9 4 0 年c h a v a n 9 】 首次报道氨基甲烷膦酸一甘氨酸膦酸类似物以来，至今已有1 0 0 0 余篇文章涉及到它 们的合成、分析、分离和应用的研究，国内陈茹玉、袁承业【l o - 1 1 1 等在这方面做了大量 的研究工作。 本文研究的主要内容是，利用不对称合成的方法来探索亚磷酸二乙酯与具有光学 活性的仅乙胺类化合物和醛形成的亚胺化合物加成反应时，亚胺的种类、亚胺的结构、 催化剂的种类、催化剂量的多少、溶剂的种类以及不同的反应温度对0 l 氨基膦酸二乙 酯的诱导不对称合成的影响。通过这些研究希望为寻找有效的肛氨基膦酸及其酯的不 对称合成方法提供依据。 1 2 啦氨基膦酸及其酯的研究现状 制备具有光学活性的a 氨基膦酸及其酯类的方法主要有：手性试剂导向合成法、 不对称合成法、色谱分离方法等。虽然化学合成0 t 氨基膦酸和酯的方法很多，但得到 的大多是外消旋体混合物。因此，合成具有光学活性的a 氨基膦酸及其酯的研究仍具 首都师范大学硕士掌位论j r 有重要的意义。 下面对国内外a 氨基膦酸及其酯的合成方法做以简要综述。 1 2 1 旋光性的仅有机胺化合物为诱导试剂合成q 氨基膦酸及其酯 1 2 1 1 亚磷酸酯与亚胺的缩合 1 9 7 2 年，g i l m o r e t l 2 】最早报道了有关光学活性的小氨基膦酸的手性不对称合成， 用孓( ) 舡苯乙胺l a 与醛缩合成亚胺化合物2 a ，再与亚磷酸二乙酯在1 4 0 。c 的条件下 加成，得到化合物3 a ，用盐酸水解得到化合物4 a ，钯催化氢化得到两种不等量的具 有光学活性的a 氨基膦酸5 a 。g l o w i a k t 峙】经研究发现1 4 0 ( 2 时，弘氨基膦酸r 构型与 s 构型两种异构体的比例为2 ：1 ，室温条件下反应时，其比例仅为6 ：1 。g i l m o r e 又用 亚磷酸二乙酯对亚胺2 b 加成，得到了相似的结果，而对亚胺2 c 、2 d 加成时得到的比 例结果很差( 见图1 ) 。 凡童飓c 丫鲁 = = 1 p h 2 p 。h h 3 葑￥釜3 鼍葑￥ 坚2 - _ 2 n c h 皮o h 10 p d ( o h ) 2 c 量 a r _ p h ； b r = c h ( c h l ) ， 5 r c r = c h l ；d r = c h 2 c h ：。 图1 亚磷酸酯与亚胺制取a - 氨基膦酸的合成路线 1 9 9 0 年h a n e s s i a n 等1 4 】报道采用僻，固1 ，2 双- n 二甲基胺基环己烷与c 1 2 p ( o ) c h 2 c i 及n a n 3 反应，然后经还原、环化、烷基化反应、水解反应，得到俾) 氨基磷 首都师范大学硕士掌位论文 酸酯，收率7 4 ，值为8 1 9 8 。 1 9 9 1 年国内袁承业等1 1 5 q 6 】，用苯甲醛与( 固或( s ) - a 苯乙胺生成手性亚胺，然 后在路易斯酸、质子酸等不同的催化剂作用下与亚磷酸酯进行加成反应，结果发现： 三氯化铝和三氟化硼对加成反应的d e 值增大明显，而氯化锌和对甲苯磺酸却使反应 向d e 值减小的方向进行。接着他们又分别以三氟化硼为催化剂，考察了不同溶剂二 氯甲烷和甲苯对加成反应立体选择性的影响( 见图2 ) ，但是没有对反应温度的影响 进行详细的研究。 x x 6 蔑一一p h 学i t 。r 昔 n 一掣 一、聂西而 i 1 7 1-1ch 1 - 1 7 叫一掣忸h c h 3 a x = h i p c h l b x = c h 3 r = c ，h e c x = c h l o ，r = i c 1 h 7 d x = c l ， r = n c 4 h 9 e x - b r ，r = i c 4 h 9 x = f ，r 予c h s 图2 催化剂作用下亚磷酸酯与亚胺制取伽氨基磷酸酯的合成路线 1 2 1 2p ( o s i m e 3 ) 3 替代h p o ( o e t ) 2 与亚胺缩合 z o n t l 7 1 用p ( o s i m e 3 ) 3 代替( e t o ) 2 p ( o ) h 制备1 2 a 和1 2 b 两种构型的比例变化不是 很大。但当合成1 2 c 时，它们的比例为7 0 ：3 0 ，有了明显的提高( 见图3 ) 。 首都师范大掌硕士学位论文 玛n 鹫￥堕监，：、f 毫 8 甄 毫9。 蓝、葑趟2 。 a r = p h ；b r = c h ( c h 3 ) 2 ；c r = c h 3 图3p ( o s i m e 3 ) 3 与亚胺缩合制取a 氨基膦酸的合成路线 1 2 1 3l i p o ( o e t ) 2 替代h p o ( o e t ) 2 与亚胺缩合 s m i t h 等后来在前人工作的基础上，对上述方法进行了改进，用l i p o ( o e t ) 2 即、_ - - a h r 一3 c h 、￥官o c 2 h ，5 + 螂肇举s e p e r a t i o r t ，一羽￥姥 量 一 当筹芝罟妻 r = e y e l o h e x y l 图4l i p o ( o e t ) z 与亚胺缩合制取a 氨基磷酸酯的合成路线 6 1 6 ( - ) 首都师范大掌硕士掌位论文 1 3 手性氨基酸及衍生物为诱导试剂合成q 氨基膦酸酯 1 9 9 4 年c a m p b e l l 1 卿报道从n 保护基氨基酸为原料，经转化为二酰基过氧化物， 重排得到手性泓氨基磷酸酯。2 0 0 0 年b u c k 等报道了用手性天然氨基酸的酰胺化合 物为原料合成手性a - 氨基磷酸酯1 8 ( 见图5 ) 。 r n 2 = 丫一c o o c 2 h 5 x ，一e 。17p 孵，b o c r o = p o c 2 h 5 - 8 占c 2 h ，一 图5 手性天然氨基酸的酰胺化合物制取手性a 氨基磷酸酯的合成路线 1 9 9 5 年s m i t h 等2 1 1 又利用易得的具有旋光性的q 氨基酸为起始原料，进行酯化 反应，和醛进行加成，在l e w i s 酸的催化作用下与亚磷酸二乙酯加成，得到q 氨基膦 酸，使反应速率大大提高，但是反应的选择性没有提高。 2 0 0 1 年袁承业【1 1 】报道了用手性氨基酸合成具有二氟甲基或三氟甲基的手性氨基 膦酸酯2 4 ，利用二维核磁共振研究了这个反应的立体化学( 见图6 ) 。 r c h c o o h ? n h 21 9 _ f l i 啼 p c i 5 r c h - - c o c l b r z n c f 2 p ( o ) ( o c 2 h s ) 2 cubr p h t n 2 0 r c r 扣9 c 2 h 5 c h c h l 洲7 一r 如+ 2 2 ( 2 s ，3 s ) + - r 堡盟h b a 一 j，-h 5 c h o q p卜o f 弋7 h a n 2 r m r 吼 首都师范大学硕 - j ：r 学位论文 h 喜一荩灿r e f l u x 等12hmeoh,1 5 m i na , p h = 5 p h t n f 7 c 一齐一o c 2 h 5 ， ， 2 3 ( 2 s ) o r c h c h o h 9 c 2 h 5 h 2 n f 7 一f i o c 2 h 5 r _ m e ，b u ，。b u 图6 手性氨基酸制取手性氨基膦酸的合成路线 1 4 光学活性的环状亚磷酸酯为诱导试剂 19 9 0 年h u b e r 等2 2 1 报道采用c 苯基- n 葡糖( 亚硝) 氮碳化合物和磷酸二甲酯锂 盐反应，得到1 s 和l r 的n 羟基一c 苯基氨基磷酸酯，以l s 产物为主，e e 信为9 3 r9 i 图7 ) 。 一 图7n - 羟基- c - 苯基氨基磷酸酯的合成路线 8 5 + 首都师范大掌硕士掌位论文 1 9 9 2 年d e - a m a r k 等报道用手性氮氧杂磷烷( o x a z a p h o s p h o r i n a i l e s ) 为原料，经叠 氮化，氢化还原，水解，得到墨1 一氨基1 一苯基甲基膦酸，收率7 8 ，e e 值 9 6 ( 见 图8 ) 。 些黔h3cetoa c 。 ( 1 ) k h m d s ，t h f h 3 c k - - - - - - - - - - - - - - - ( 2 ) t r i s y n 3 ( 3 ) c h 3 c o o h h o k k 飘p h 也3 0 图8 手性氮氧杂磷烷制取1 氨基1 苯基甲基膦酸的合成路线 p h m a u r y 等2 4 1 在低温下，利用卤代烃对手性环状化合物的立体识别性，在强碱的作 用下，选择性地取代膦酸基a c 上的h ，得到了具有光学活性的a 氨基膦酸。但是反 应需要在较低的温度下进行，并且a 氨基膦酸的构型受卤代烃r 基团的影响较大， 不利于应用的推广( 见图9 ) 。 首都师范大掌硕士掌位论文 即。一竿 h 3 c h 2 3 2o c h 3 ( 1 1 鎏丛g l ( 2 进 t - b u l i - - - r x o 哪一o f c h r1 k 3 3 o h缸 h 2 ，p d ( o h ) 2 c 。h 3 c o 了人 n i - - 1 2 m e o h 一, r h 3 c 0 7 掣 t h1、n n h 2 图9 卤代烃制取a 氨基膦酸的合成路线 1 5 用光学活性的q 甲基苄胺的次膦酸盐作为手性试剂 o e h 3 c n h 3 h 2 p 0 3 c h 三 三+rcho 3 7 7 0 h 即c h - - n h 芬o 3 8砭h d o h r = c h ( c h 3 ) 2 ，i p p h ， r = c h 2 c h ( c h 3 ) 2 ，r = c y c l o h e x y l r = c h 2 p h ， 图1 0 洳苯乙胺的次膦酸盐与醛反应制取洳氨基膦酸的合成路线 1 0 q 村 盼 即 芝罟r 弱队。3 首都师范大学硕士掌位论文 1 9 9 5 年h a m i l t o n 等【2 5 1 用光学活性的a 苯乙胺的次膦酸盐作为手性试剂和醛反 应，然后在溴水的作用下，获得旋光性的弘氨基膦酸。当采用固一胺为原料，得到足 型a 一氨基膦酸，收率为6 7 , - , 8 8 ；当使用僻) 胺为原料，得到s 型泓氨基膦酸，收 率为8 2 9 2 ( 见图z o ) 。 1 6 以手性羰基化合物作为诱导试剂 手性羰基化合物也可以作为诱导试剂合成a 氨基膦酸或其酯。应用手性羰基化合 物( 如：樟脑、2 羟基3 一蒎酮等) 与氨基甲基磷酸酯反应，在强碱条件下缩合。水解 得到光学纯a 氨基膦酸或对应的酯。1 9 8 7 年s d 妁l l k o p f 等【2 6 1 用( + ) c a m p h o r 和氨基甲 基磷酸二酯生成希夫碱4 1 ，在b u l i 的作用下与r x 发生烷基化反应，水解得到s 构 型的a 一氨基膦酸( 见图1 1 ) 。 h 麓h 4 4 4 1 o i l c h 2 p o c 2 h 5 i o c 2 h 5 里些i ， 孙p o c 手2 h a 。l h 3 ， b r = c 2 h 5 ， c r = p h c h z ， d r = c h 2 = c h c h 2 图1 l 手性羰基化合物与氨基甲基磷酸酯制取曲e 基膦酸的合成路线 2 i 一 乾 一 首都师范大掌硕士学位论文 1 7 催化不对称合成g t 氨基膦酸及其酯 1 9 9 9 zc h r i s t i n e 等 2 7 1 报道q i n 苯甲酰基氨基一p 苯乙叉磷酸二甲酯在【r h ( c o d ) 2 】 b f 4 催化剂存在下氢化，得到s 型洳氨基磷酸酯4 6 ，收率9 5 - 9 9 ，9 7 ( 见图 1 2 ) 。 一苓一、等 r = o ( c h 2 c h 2 0 ) l o r l c h 2 c 6 h 5 图1 2i r h ( c o o ) 2l b f 4 催化口- n - 苯甲酰基氨基一b - 苯乙叉磷酸二甲酯制取q - 氨基磷酸酯的 合成路线 2 0 0 0 年s a w a m u r a 2 8 1 报道用钌催化m i c h a e l 不对称加成( 1 氰基) 磷酸酯得到光学 活性a 一氨基磷酸酯5 0 ，e e l 9 0 ( 见图1 3 ) 。 卜、一2 i ：一乙n ， 4 7 4 8 一multistepm 塔 弋 、o r 2 m ， 乏 p h t k a r * 一h 2 兴 o 。c ：h v， 图1 3 钌催化m i c h a e l 不对称加成( 1 一氰基) 磷酸酯制取q - 氨基磷酸酯的合成路线 1 2 h 唔 唧 鹄 眨 。弋 ccdvu c 首都师范大学硕士掌位论文 综上所述，手性仅一氨基膦酸及酯的合成研究【2 9 】具有巨大的吸引力，已经引起了越 来越多化学家的关注，近年发展起来的催化不对称合成泓氨基膦酸的方法，由于催化 效果好，催化剂用量少，被人们所青睐，已经出现了催化不对称合成一氨基膦酸的专 利。但是目前催化剂配体种类相当有限，主要集中在b i n o l 类配体上，需要寻找更 多适当配体。 目前合成a 氨基膦酸及其酯类的方法中，应用较为广泛的仍然是手性试剂导向合 成法，其中亚磷酸酯对亚胺c = n 双键的加成是制备a 氨基膦酸的常用方法，鉴于合 成具有光学活性的a 氨基膦酸及其酯类的重要意义，有必要深入地研究亚磷酸酯对亚 胺c - - n 加成的立体选择性。我们选取了易于制取、原料易得、价格便宜、适合大规 模的生产的亚磷酸二乙酯为原料对亚胺加成。 24 甲氧羰基芬太尼类化合物及其部分中间体的文献综述 病痛是许多疾病的一种常见症状，人体对疼痛刺激的反应不仅表现为疼痛的感 觉，而且常常引起失眠或其他生理功能的紊乱，如恐惧、紧张、焦虑不安、肢体回缩、 剧烈地疼痛可能导致休克。疼痛是- 种保护性反应，分为快痛和慢痛两种。任何形式 的刺激均可引起痛觉。一般认为，游离的神经末梢是痛觉的感受裂3 0 m 】，伤害性刺 激引起组织释放一些致痛物质，如k + 、i - f 、5 h t 、组胺、前列腺素等，镇痛药( a n a l g e s i c s ) 主要作用于中枢神经系统，即能选择性地减轻或缓解疼痛感，又能使因剧烈疼痛而引 起的恐惧、紧张、焦虑等不愉快的情绪得到缓解【3 2 1 。镇痛药分为强效镇痛药和解热 镇痛药两类，吗啡类药物属于强效镇痛药。 1 8 0 5 年德国药师s e r t u r n e r 从阿片中首次提取分离得到吗啡( m o r p h i n e ) ，但一直 到1 9 5 2 年合成完成后才确定其结构。吗啡虽然具有较强的镇痛性，但却具有严重的 成瘾性。为了增强其镇痛作用的专属性，降低其毒副作用的成瘾性，以吗啡为先导化 合物进行了多方面的结构修饰与改造。具有代表性的是6 0 年代初j a n s s e n 等【3 3 1 首次 报道的新型强效镇痛剂芬太尼( f e n t a n y l ) 。以后在对其结构改造修饰的研究中导致多 种强效芬太尼衍生物的合成，其中舒芬太尼( s u f e n t a n i l ) 和阿芬太尼( a l f e n t a n i l ) 是 己应用于临床安定镇痛和麻醉术，由于对心血管系统影响较小，所以在心脏手术中被 广泛应用，但是大剂量或长时间用药后易在脂肪和骨骼肌中蓄积，导致术后恢复期出 现诸如呼吸抑制等后遗效应。并且由于此类药物在肝脏代谢，故而对肝脏或肾脏功能 t i 都师范大掌硕士学位论文 不全病人的疗效很难估计。 近年来的研究表明，舒芬太尼、阿芬太尼等这些具有强效镇痛活性的芬太尼衍生 物也显示出强效的麻醉活性【3 4 3 捌。因此，对芬太尼合成的实验条件及结构进行了改进， 希望研制出活性更高的芬太尼的衍生物，以此来增加麻醉效果，同时降低成瘾性。 2 1 研究意义和目的 在芬太尼分子中，4 位引入某些不同的极性基团可使其镇痛活性发生改变，经量 子化学计算和x 光晶体结构的研究发现，引入这些基团后改变芬太尼活性的关键因 素是：这些活性基团改变了芬太尼分子的构象及其活性部位的电子结构从而增强了与 受体的结合能力3 7 - 3 9 1 ，即当增加芬太尼4 位取代基的负电势，可使其镇痛活性增强。 而4 位羰基是4 甲氧羰基芬太尼类化合物与阿片受体结合的一个重要的活性部位 4 0 】。 9 c h 2 c h 2 n ( c n o c o u m e t e l m e 2 c = c ( m e ) c h 2 c h 2 畎o o m e _ 广，c n c o e t i 根据增加芬太尼4 位取代基的负电势，可使其镇痛活性增强的原理，选择了两种 相对活性较高的化合物( c o m p 6 ，c o m p 7 ) 【4 l - 4 2 ，设计出把4 位上丙酰基中的0 原 子转换成s 原子的合成路线，希望通过对4 位取代基部位结构的改造，找到活性更高 的新的芬太尼类化合物。目前有关芬太尼类化合物中，4 位丙酰基中的o 原子换成s 原子的实验尚未见报道。同时，还对4 甲氧羰基类化合物中间体的合成，进行了实验 条件的改进以及合成路线的优化( 见图1 4 ) 。 首都师范大掌硕士掌位论文 一c h ：+ 吗一c h 一丛一。c 如 c r l 2 c h 2 c o o c h lc h 3 0 h 一言n ，c 啦屿一 一5 吨4 i i 卅h 2 竹o 型r t 阻p h m“、7 1 1 2 c h 3 c = h 2 c o c i 卜p h c h 2 e h n 目标产物a ： 刃 一o e 眦h 2 n 、入h v i 目标产物b ： a l p h i p h l p h l a w e s s o n - i 式剂 - - - - - - - - - - - 卜 me2c=c(me)ch2ch2brme2c：c似e)ch2chii1 1 2 r r 一，一，1 、，1 l 上盟幽逋扯m e l 2 c ：c f m e ) c h 2 c h 2 b 图1 4 禾甲氧羰基类化合物类化合物的优化合成路线 1 5 i p h o o 首都师范大掌硕士掌位论文 2 24 一甲氧羰基芬太尼类化合物及其部分中间体的研究进展 1 9 7 6 年v a nd a e l e 等【4 3 删首次报道芬太尼分子中哌啶环4 位上引入甲氧羰基或甲 氧甲基酰基能显著提高镇痛活性。杨玉龙、卢志英等 4 5 - 4 6 1 对4 甲氧羰基芬太尼中哌啶 环i 位取代基及4 - n 丙酰基部位进行了广泛的结构改造研究，发现某些1 取代烯丁基 化合物与先导化合物4 甲氧羰基芬太尼具有相当高的镇痛活性：4 n 一丙酰基中的乙基 部分被某些基团取代后也能保持或增强镇痛活性。合成方法包括：( 1 ) n 苯乙基一4 哌啶酮为主要原料的合成方法。( 2 ) n 苯乙基- 4 哌啶酮盐酸盐为主要原料的合成路 线。( 3 ) 4 一甲氧羰基衍生物为主要原料的合成方法。( 4 ) n 苄基4 哌啶酮为主要原料 合成n 苯乙基4 甲氧羰基芬太尼。 芬太尼类化合物近年来的研究进展，实验室已经有了专门的综述，现就和本论文 研究密切相关的以1 苄基4 哌啶酮为主要原料合成4 一甲氧羰基芬太尼类化合物及其 中间体的研究进展做以简单的叙述。 2 2 1n 苄基4 哌啶酮为主要原料合成4 甲氧羰基类芬太尼的方法 ，1 9 8 9 年l i n a s 等 4 7 】在前人工作的基础上，对以l 一苄基4 哌啶酮为主要原料合成 4 甲氧羰基芬太尼的试验条件和所用试剂进行了改进，使产率得以提高，合成路线如 下( 图1 5 ) ： 眦h 广d 。静眦h 厂弛 c o n h 2 驾眦h 2 一d 雩鹬鬻 眦h 广d 一一一如 ，3h m 厂义 璺垂旦z g 坚2 呈kp h c h ，c h ，一 3 2 2 ，p d - c u n c o e t n 。c o e t 图1 5n 苯乙基4 甲氧羰基芬太尼合成路线1 首都师范大学硕士掌位论文 1 9 9 0 年p a u ll f e l d m a n 等【4 8 1 又用t m s c n 代替k c n 进行了尝试，产率虽有所提 高，但成本太大，不利于应用的推广( 见图1 6 ) 。 厂一t m s c n ；h o a c 耽叫广n 尸0 _ 1 丽f 耽叫厂 眦h 广一眦n z 一u n h s 0 2 c i c i s o ，n c o - - - _ = 二- - - - c h 2 c 1 2 n h p h o 眦旷删血岭眦h 一似c 。o 罢c h 3 等 (00叫纽phch2chncoet广o n c o e t 如 、。j、一 i i 图1 6n - 苯乙基4 甲氧羰基芬太尼合成路线2 2 2 2 中间体n 苄基4 哌啶酮的合成 n 苄基4 哌啶酮是一种重要的医药中间体，其苄基可以氢解脱去，并能够通过 酰化、烃化等反应结合不同的基团，4 _ 位上的羰基也是重要的反应活性点，可发生加 成、还原等反应，所以1 苄基- 4 哌啶酮经常被用于医药领域，如：广泛用于镇痛、 抗精神病、抗肿瘤等药物的合成。 p k n 厂( = 。 c o m p 8 目前所报道合成1 苄基- 4 哌啶