（物理化学专业论文）二茂铁磺酰基双苯并咪唑化合物的合成、量化计算及生物活性测试.pdfVIP

摘要 苯并咪唑类化合物具有广谱的生物活性因而获得广泛的研究。本文在双苯并咪唑分子 中引入二茂铁和磺酰胺基团获得了新型配体l ，4 - - - ( 1 二茂铁磺酰基苯并咪唑) 丁烷和l ， 3 - - - - 二( 1 二茂铁磺酰基苯并咪唑) 丙烷，分别与过渡金属c u ( i i ) 形成了两种新型功能配合 物，利用g a u s s i a n 0 3 程序对晶体结构模型进行了量子化学计算，并用量子化学密度泛函 b 3 l y p 6 3 1 g 方法对该化合物进行了几何全优化，同时对其成键情况、稳定性、原子净 电荷分布以及前沿轨道布居进行了讨论。研究了配体及其配合物的荧光性质、电化学性质 和抑菌活性，具体如下： 1 合成：本文以二茂铁磺酰氯和双苯并咪唑为原料，吡啶为溶剂，在n a o h 和四正 丁基溴化铵( t b a b ) 相转移催化的作用下合成了2 种双苯并咪唑二茂铁磺酰胺配体。在氯 仿、乙酸乙酯、甲醇混合溶剂中，配体与c u c l 2 反应，合成了2 种新的配合物。 2 表征：通过元素分析、红外光谱、紫外光谱、荧光光谱、x 射线单晶衍射等手段 对配体和配合物的成键情况、结构和物理化学性质进行了表征，确定了配体和配合物的组 成并测定了部分化合物的晶体结构。对配体和配合物的量化计算结果证明它们是稳定的， 并且与x 射线单晶结构相吻合。 3 性质：在室温下研究了2 种配体及其配合物的荧光性质，结果显示所测试的所有 配体和配合物均具有一定的荧光性质。用平板法测定了双苯并咪唑、配体l 1 及其配合物 对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌和变形杆菌的抑制作用。结果显示，配合物的抑 菌活性明显优于配体l 1 和双苯并咪唑，配体l l 的抑菌活性优于双苯并咪唑，体现了多个 生物活性基团的协同作用。 关键词：二茂铁磺酰基苯并咪唑、二价铜离子、晶体结构、生物活性、量化计算 a bs t r a c t b e n z i m i d a z o l ed e r i v a t i v e sa r eo fc o n s i d e r a b l ei n t e r e s td u et ot h e i rw i d es p e c t r u mo f b i o l o g i c a la c t i v i t y a n dt h eb e n z i m i d a z o l em o t i fa l s or e p r e s e n t sa ni m p o r t a n ts t r u c t u r ef o rt h e p h a r m a c e u t i c a li n d u s t r y i nt h ep r e s e n tw o r k ，n o v e lc o p p e rc o m p l e x e sw i t h1 ，3 - b i s ( 1 - f e r r o c e n e s u l f o n y lb e n z i m i d a z o l e ) p r o p a n ea n d1 ，4 - b i s ( 1 一f e r r o c e n e s u l f o n y lb e n z i m i d a z o l e ) b u t a n eh a v eb e e ns y n t h e s i z e d a c c o r d i n gt ot h ec r y s t a ls t r u c t u r e ，t h eq u a n t u mc h e m i s t r y c a l c u l a t i o nw a sp e r f o r m e d b yg a u s s i a n0 3p r o g r a m ，a n df u l lg e o m e t r yo p t i m i z a t i o n so f t h et i t l e c o m p o u n dw e r ec a r r i e do u tw i t hd f tm e t h o da tb 3 l y p 6 - - 3 1 gl e v e l i t ss t r u c t u r e ，s t a b i l i t y , n e tc h a r g ed i s t r i b u t i o na n df r o n t i e rm o l e c u l a ro r b i t a lc o m p o n e n t sw e r ed i s c u s s e d t h i ss t u d y a l s oi n c l u d e sc h a r a c t e r i s t i cp h y s i c a la n d o rc h e m i c a lp r o p e r t i e s ，i n c l u d i n gs i n g l ec r y s t a lx r a y d i f f r e a c t i o n ，f t - i r ，u vf l u o r e s c e n tp r o p e r t i e s ，e l e c t r o c h e m i c a lp r o p e r t i e sa n dp r e l i m i n a r y a n t i b a c t e r i a la c t i v i t yo ft h es y n t h e s i z e dc o m p l e x e s t h em a i nw o r ki sa sf o l l o w s ： 1 s y n t h e s i s l i g a n d s1 ，3 - b i s ( 1 - f e r r o c e n e s u l f o n y lb e n z i m i d a z o l e ) p r o p a n ea n d1 ，4 - b i s ( 1 一 f e r r o c e n e s u l f o n y lb e n z i m i d a z o l e ) b u t a n ew e r es y n t h e s i z e db yt h er e a c t i o no ff e r r o c e n e s u l f o n y l c h l o r i d ew i t hb e n z i m i d a z o l ed e r i v a t i v e s 1 ，3 - b i s ( b e n z i m i d a z o l e ) p r o p a n e o r 1 ，4 - b i s ( b e n z i m i d a z o l e ) b u t a n ea n dt b a bw a su s e da s ap h a s et r a n s f e rc a t a l y s t c o p p e r c o m p l e x e sw i t hb o t hl i g a n d sw e r es y n t h e s i z e di nam i x e ds o l u t i o no fe t h a n o l ，c h l o r o f o r ma n d e t h y la c e t a t e s i n g l ec r y s t a l ss u i t a b l ef o rx r a yd i f f r a c t i o nw e r ea l s oo b t a i n e d t h ec r y s t a l s t r u c t u r e so fl i g a n d sa n dt h e i rc o p p e r ( i i ) c o m p l e xw e r ed e t e r m i n e db yx r a ys i n g l ec r y s t a l d i f f r a c t o m e t r y 2 c h a r a c t e r i z a t i o n t h es t r u c t u r e sa n dp h o t o p h y s i c a lp r o p e r t i e so fa b o v es y n t h e s i z e d c o m p l e x e sh a v eb e e nc h a r a c t e r i z e db ye l e m e n t a la n a l y s e s ，i rs p e c t r u m ，u v v i ss p e c t r u m ， f l u o r e s c e n ts p e c t r u m f u r t h e r m o r e ，t h ec r y s t a ls t r u c t u r e so fs o m ec o m p o u n d sw e r ed e t e r m i n e d b yx - r a ys i n g l ed i f f r a c t i o n 3 p r o p e r t y f l u o r e s c e n tp r o p e r t i e so ft h el i g a n d sa n dt h e i rc o p p e rc o m p l e x e sw e r e r e s e a r c h e di nt h er o o mt e m p e r a t u r e d a t as h o w e dt h a ta l lc o m p o u n d sa r ep o t e n t i a lf l u o r e s c e n t m a t e r i a l s b i s b e n z i m i d a z o l e ，a l ll i g a n d sa n dc o m p l e xw e r et e s t e df o ra n t i m i c r o b i a la c t i v i t y a g a i n s tb a c t e r i a ls t r a i n se s c h e r i c h i ac o l i ，s t a p h y l o c o c c u sa u r e u s ，b a c i l l u ss u b t i l i sa n dp r o t e u s v u l g a r i s ，b ys p o r es p r o u tm e t h o da n dt h er e s u l t sr e v e a l e dt h a tt h ec o m p l e x e ss h o w e db e t t e r b i o a c t i v i t yt h a nl i g a n d s k e yw o r d s ：1 一f e r r o c e n e s u l f o n y lb e n z i m i d a z o l ed e r i v e r t i v e ，c r y s t a ls t r u c t u r e ， a n t i m i c r o b i a la c t i v i t y , q u a n u l r nc h e m i s t r yc a l c u l a t i o n 西北大学学位论文知识产权声明书 本人完全了解西北大学关于收集、保存、使用学位论文的规定。学校有 权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。本人允许论文 被查阅和借阅。本人授权西北大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本 学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所等机构将本学位论文收录到中 国学位论文全文数据库或其它相关数据库。 保密论文待解密后适用本声明。 学位论文作者签名：二笠红指导教师签名： 20 0 9 年6 月，口日 7 差鳢 20 0 9 年易只9 日 西北大学学位论文独创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及 取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，本 论文不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西北大 学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对 本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名： 爹严椤 20 0 9 年占月，d 日 西北大学硕上学位论文 1 1 引言 第一章绪论 配位化学主要是研究金属离子( 中心原子) 和其它离子或分子( 配体) 相互作用的化学， 其研究对象是配合物。自从w e m e r 创建配位化学至今1 0 0 多年来，配位化学已渗透到化 学、化工的各个分支学科，甚至生物、医学、物理、材料科学和环境科学等领域，它的发 展模糊了传统的有机化学和无机化学之间的界线。其新奇的特殊性能在生产实践中取得了 重大的应用，种类繁多的价键和空间结构引起了结构化学和理论化学家的深切关注【l 捌。 设计和合成具有特定结构和优良性质的配合物是近年来化学研究的一个重要方向i 3 | 。 目前配位化学的研究主要集中在揭示金属离子和生命体系相互作用的生物配位化学， 以及开发人类需要的功能分子和功能材料。双苯并咪唑类化合物作为氮杂环化合物，具有 特殊的生理活性，也是杂环化合物中的一个重要分支，在很多领域有广泛用途。近年来对 双苯并咪唑类化合物的药理研究证明，其对鼻病毒有抑制作用，可以作为鼻病毒的抑制剂 【4 】，对肠道病毒及各种类型的炎症如肝炎、脾炎、骨炎等均具有治疗和预防作用”6 j 。双 苯并咪唑类配体及其配合物在生命科学中的广泛应用更是引起了科学工作者的浓厚兴趣。 1 2 苯并眯唑及其衍生物的生物学意义及研究状况 1 2 1 苯并眯唑及其衍生物的生物学意义 苯并咪唑类化合物是一种含有两个氮原子的杂环化合物，由于其结构特征、生理活性、 反应活性及其它优良特性，可作为药用中间体，人、畜的驱虫剂和柑橘等果类的杀真菌剂 以及果品保鲜剂。一些含苯并咪唑基团的化合物具有良好的生物活性【7 j ，随着遗传学及 现代生物技术的不断发展，使我们在分子水平上研究植物病原菌的对苯并咪唑类杀菌剂的 抗性产生机制有了可能性。k o e n r a a d t t l 2 】等人1 9 9 2 年报道：苯并咪哗类杀菌剂的抑菌作用 是通过与病原菌的b 一微管蛋白结合，抑制微管功能，使其不能形成形成纺锤体和其它网 架结构，从而破坏病害菌的有丝分裂。病原菌产生抗性的机制主要是因为植物病原菌的p 微管蛋白基因段的单核昔酸发生突变【1 3 】。1 9 9 3 年，y a r d e n 和k a t a n 等对灰霉病菌p 微 管蛋白的氨基酸序列进行分析，结果发现野生型的灰霉病菌的1 3 微管蛋白第1 9 8 位氨基 酸为谷氨酸，高抗型苯并咪唑类灰霉病菌的d 微管蛋白第1 9 8 位氨基酸变成了丙氨酸、 第一章绪论 甘氨酸或赖氨酸。中抗型苯并咪唑类灰霉病菌的d 微管蛋白则是第2 0 0 位的氨基酸由苯 丙氨酸变成了酪氨酸【1 4 , 1 5 】。j u n g 和o a k l e y 发现，苯菌灵与植物病原菌的结合位点是通过 b 微管蛋白分子三个区域相互作用形成的，这些区域含有氨基酸顺序的第6 ，1 6 5 ，和 9 8 2 0 0 位 1 6 , 1 7 。这种基因上的单位点突变没有影响到菌体其它生理代谢过程【1 8 】。所以抗 性突变体适合度高，与敏感群体具有相似的生存竞争能力。因此能在田间与敏感菌株竞争 从而形成优势种群1 9 , 2 0 】。由此可见：植物病原菌对苯并咪唑类杀菌剂抗性的产生，并不是 因为病菌体内的解毒能力增强，而是因为突变后的d 微管蛋白引起病原菌的蛋白结构发 生变化，使其对苯并咪唑类杀菌剂的亲和力降低，杀菌剂不能够结合上去，植物病原菌的 稳定性大大增强【2 1 1 。植物病原菌( 如灰霉病菌) 对苯并咪唑类杀菌剂抗性的产生是由一 个主效基因段控制，即由一个位点所控制。野生的敏感菌在接触到杀菌剂后，只要在此位 点突变，就会突变成抗性菌。抗性突变属一步到位，而不是某些抗性植株通过逐步，慢慢 过渡到高抗水平【2 2 1 。植物病害菌一旦发生突变，就会按照孟德尔规律向子代遗传。所以， 既便停止使用该类杀菌剂，抗性菌株的百分率也能保持相对稳定而不下降1 2 引。含苯并咪 唑环的过渡金属配合物存在于各种重要的生物分子中【2 4 1 。苯并咪唑衍生物作为配体与过 渡金属离子形成的配合物常用作超氧化物歧化酶( s o d ) 活性中心的模拟物【2 引，也可用于 生物分子的模拟。例如维生素b 1 2 ( 氰钴胺) 就是苯并咪唑核苷酸与可琳环系的内络盐【2 引， 因此许多烷基苯并咪唑具有抗维生素b 1 2 的活性，其中一些具有抗病毒性质1 27 1 。所以，几 十年来苯并咪唑及其衍生物的合成及应用研究从未间断，至今仍十分活跃【2 引。苯并咪唑 衍生物作为配体应用于放射性药物治疗的研究也异常活跃。然而由于肿瘤中氧细胞对射线 的抗性，很容易造成放疗失败或肿瘤复发，而应用化学增敏剂可以提高治疗效果。2 硝基 苯并咪唑类化合物是一类效果显著的辐射增敏剂，由于其神经毒副作用较大不能成为临床 应用的药物，急切需要寻求一种新的辐射增敏剂。苯并咪唑由于共轭作用可增强化合物的 亲电性，在坏的1 位或2 位引入亲水性基团，降低了酯溶性，从而降低毒性。g u p t a 等 拉卅 报道了硝基苯并咪唑类对乏氧的中国仓鼠细胞v - 7 9 有较好的辐射增敏剂，w r i g h t 等【3 0 】证 明了2 硝基苯并咪唑对小鼠乳癌有较好的增敏作用，而且对神经损伤小，没有明显的毒 副作用。 1 2 2 苯并咪唑及其衍生物研究状况 苯并咪唑及其衍生物在医药和农药领域是一类重要的活性物质，具有杀菌、消炎、抗 西北大学硕士学位论文 癌、及抗氧化等活性。在医药工业中主要用于合成抗代谢病药物、组织拮抗药、抗癌药、 抗菌药、抗寄生虫药、人造血浆、药物缓释剂等。聚苯并咪唑【3 l 】由于高热稳定性、化学稳 定性、低温稳定性及粘结性好，且又具不燃性及抗吸潮性，已广泛用于太空服装等空间用 材料，衍生物还可用作抗辐射剂l 矧、铜铝等金属防腐剂、光敏剂、无银照相、表面活性剂、 荧光增白剂及光敏染料 3 2 - 3 5 】等。 苯并咪唑类杀菌剂是含有苯并咪唑环母体的杀菌剂，是历史上第一种商品化的内吸型 杀菌剂，该系列杀菌剂选择性强，抗菌谱广，残效期长，对哺乳动物安全性高【3 6 1 。自2 0 世纪6 0 年代问世以来，取得了非常大的成功。有效地控制了真菌引发的主要农作物病害， 为农作物的持续高产做出过巨大贡献。时至今日，苯菌灵、噻菌灵、多菌灵三个产品的销 售额仍达每年3 亿美元，占农用杀菌剂产品市场份额的1 5 1 3 7 】。然而，仅在广泛使用后 的二、三年，1 9 7 1 年b o l l e na n ds c h o l t e n 就报道了：荷兰温室中的仙客来上发现了灰霉病 菌对苯菌灵( b e n o m y l ) 抗性菌株【3 8 】，此后，美国、英国、法国、以色列、意大利等地的葡 萄、草莓、番茄等农作物上的灰霉病菌对苯并咪唑类杀菌剂的抗药性也不断被报道出来， 使得这一类杀菌剂的防效迅速下降【3 9 , 4 0 】。1 9 9 4 年冬至1 9 9 5 年，科研工作者从日本k a n t o 地区的六处种植番茄、草游的温室大棚中搜集了1 0 5 2 个灰霉菌的隔离种群，发现7 2 的法 受试种群对苯并咪唑类杀菌剂有抗性。我国江苏、上海、辽宁、天津、山东、北京等 省市的田间和大棚中蔬菜、草莓的灰霉病菌，也对苯并咪唑类杀菌剂产生了严重的抗药性， 其中一些地区灰霉病对多菌灵的抗性频率高达1 0 0 l 4 2 却】。不仅灰霉病菌对此类杀菌剂产 生了严重的抗性，其它种类的农作物病菌也对此类杀菌剂产生了严重的抗性。李丽丽【4 剐 在对油菜核菌病的研究中发现，我国江苏省6 0 以上县检测到多菌灵的抗性蔺株，1 9 9 7 年，通州地区某些田块的抗性比例高达1 0 0 t 4 9 1 。抗性之强、频率之高、涉及菌种之广是 以前所使用的杀菌剂没有遇见的。截至到目前，此类杀菌剂是抗性产生最强、涉及菌种最 广泛的杀菌剂之一。然而，如果完全停止生产此类杀菌剂，不仅会对农业生产造成巨大损 失，给农药工业带来的损失更是惨重。为了解决这一敏感的问题，各国农药工业协会国际 联合会( g i f i p ) 发起成立了杀菌剂抗性对策委员会( f r a c ) ，下设四个抗性研究小组，其中 的二个小组就是分别研究病原真菌对苯并咪唑类杀菌剂的抗性，足以证明这类杀菌的重要 性【5 0 】。国际上许多课题组进行着这一领域的研究和开发，但国内的研究力显得较为薄弱。 随着知识产权保护的具体实行，急需加强新型农用杀菌剂的研制开剔5 l 】。 以下为苯并咪唑类杀菌齐l j ( b e n z i m i d a z o l ef u n g i c i d e ) 中有代表性的化合物： 麦穗宁( f u b e r i d a z o l e ) 是德国b a y e r 公司于1 9 6 6 年开发研制的苯并咪唑类杀菌剂，它 第一章绪论 是一种具有预防、治疗和铲除病菌作用的高效、广谱、内吸型杀菌剂，对温血动物低毒。 可用作拌种剂和塑料、橡胶制品的杀菌剂、胶片乳液防霉剂及牛羊驱虫剂。 苯菌灵( b e n o m y l ) 是美国d u p o n t 公司于1 9 6 7 年开发研制，是一种高效、广谱的内吸 型杀菌剂，具有保护、铲除及杀蜗卵的作用。用于防治果树、蔬菜、禾谷类作物、热带作 物、观赏植物、草皮等多种作物的病害。 g 酬托h 菇h 2 c c h 3 i 。 。 。 一铡3 h 噻菌灵( t h i a b e n d a z o l e ) 是美国m e r c k 公司开发的一种高效、低毒、低残留的内吸型杀 菌剂，主要通过植物叶面和根部吸收。开始作为人畜肠道驱虫剂使用，后来作为工业杀菌 剂使用，对许多植物的真菌病害都有很好的防治效果，也可作为柑橘、香蕉等果蔬产后保 鲜剂。 多菌灵( c a r b e n d a z i m ) 是d u p o n t 公司于1 9 7 4 年开发研制成功，是一种低毒、高效、广 谱的内吸型杀菌剂，是国内主要的杀菌剂品种之一。主要用于小麦赤霉病、麦类黑穗病、 梨黑星病、番茄早疫病、番茄灰霉病、油菜核菌病、烟草赤星病等多种经济作物病害菌的 防治。 n - - - - n h c o o c h n h 心冷一一 广、 o 一 凸 一 号n h 西北大学硕十学位论文 含氟的苯并咪唑苯氧乙酸酯 0 2 n 冷删z c o o e t 含硝基的苯并咪唑苯氧乙酸酯 苯并咪唑2 氨基甲酸甲酯多菌灵是到现在为止最成功的内吸型杀菌剂之一，被广泛 应用于农业生产防治多种真菌病 n h c 0 2 c h 3 苯并咪唑2 氨基甲酸甲酯多菌灵 作为内吸型杀菌剂，如果长期使用，其抗药性问题就会特别突出。如甜菜褐斑病、柑 桔绿霉病菌及灰霉病菌对苯并咪唑类抗药性高达1 0 0 0 i _ t g m l ，柑桔青霉病毒、小麦赤霉病 毒对多灵菌也有较强的抗药性。因此，需要通过综合防治，尤其是与生物防治相结合来克 服内吸型杀菌剂抗药性的问题。 近年来，质子泵抑制剂( p r o t o np u m pi n h i b i t o r s ，p p i s ) 已成为直接作用于胃病原体 幽门螺旋杆菌复方药物的主要成份。p p i s 即h + k + a t p 酶抑制剂，负责胃酸运转到胃腔 的最后一个环节。从化学结构来看，目前开发应用的质子泵抑制剂大多是含有吡啶环与苯 并咪唑环的亚砜类活性物质，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久，对溃疡的治愈率 很高。现已有奥美拉唑( o m e p r a z o l e ) 、兰索拉唑( l a n s o p r a z o l e ) 、泮托拉唑( p a n t o p r a z o l e ) 、 雷贝拉唑( r a b e p r a z o l e ) 、埃索美拉唑( e s o m e p r a z o l e ) 5 3 , 5 4 等5 个苯并咪唑类p p i s 上市。 岵：3 奥美拉唑( o m 印r a z o l e ) 19 8 8 年上市 对邺f 3 兰索拉i 埋( l a n s o p r a z o l e ) 19 9 1 年上市 第一章绪论 f f 人o 泮托拉唑( p a n t o p r a z o l e ) 19 9 4 年上市 h 雷贝拉唑( r a b e p r a z o l e ) 1 9 9 8 年上市 。色h 埃索美拉唑( e s o m e p r a z o l e ) 2 0 0 1 年上市 阿苯达唑( 肠虫清) 是高效广谱驱虫药物，是2 0 世纪8 0 年代末才上市的新药，对人 体和动物毒性低，是苯并咪唑类药物中药性最强的。 邺、八s 服i - in h ，。 阿苯达唑( a l b e n d a z 0 1 ) 很多金属蛋白及金属酶都是由组氨酸咪唑与金属离子形成的活性中心，如超氧化物歧 化酶、碳酸酐水解酶、碱性磷酸酯酶。为便于研究，用类似物苯并咪唑代替咪唑与离子形 成的配合物来模拟金属蛋白及金属酶的活性单元。配合物三( 2 苯并咪唑) 胺z n ( i i ) 作为水 解酶模拟物能较快地催化水解硝基苯酯5 5 1 。配体2 - a 羟基苯基苯并咪唑与p d 形成的配合 物是转录酶的抑制剂5 6 1 。此外，含苯并咪唑的金属配合物还具有药物活性，如配合物 r u c l ( b e n z i m i d a z o l e ) 2 具有良好的抗癌活性 5 7 1 。因此，设计并合成具有苯并咪唑结构的化 合物对新药的开发和生物化学的研究都有着非常重要的意义【5 8 1 。 。厂 西北人学硕十学位论文 1 3 二茂铁衍生物的生物学意义及研究状况 1 3 1 二茂铁衍生物的生物学意义 上世纪五十年代二茂铁的出现极大地推动了无机化学和金属有机化学的发展。二茂铁 及其衍生物因其本身的特点，如疏水性、生物可氧化性、芳香性、稳定性、低毒性、生物 活性等，而被广泛应用于许多领域之中。将二茂铁基团引入含氮的分子后往往表现出良好 的生物活性。e d w a r d s 等1 5 9 】在青霉素和头孢菌素上引入二茂铁酰基后，其杀菌活性大大提 高。将二茂铁中引入n 甲基咪唑甲胺后，其生物活性高于四环素。二茂铁二胺具有抗结 核活性。将含有氮的基团分子引入二茂铁中作为配体构筑的配合物还不多，但在杀菌、抗 癌以及与d n a 作用方面显示很好的应用潜力。 二茂铁衍生物的生理活性包含以下几个方面： 杀菌活性：青霉素族和头孢菌素族( 先锋) 抗生素是一类应用广泛的高效抗生素，都 属于b 内酰胺类抗生素。但是，随着这些杀菌剂的长期使用，越来越多的细菌产生对其 了抗药性。其原因就是青霉素和头孢菌素分子结构中均含有1 3 内酰胺环容易受亲核和亲 电试剂进攻，遇酸、遇碱易引起分子的水解和分子重排。p 内酰胺环是青霉素结构中不 稳定的部分，而其抗菌活性与b 内酰胺环的存在却有很大关系。青霉素和头孢菌素的耐 药性出现的原因，主要是这因为这些细菌产生的p 内酰胺酶，使青霉素和头孢菌素的p 内酰胺酶破裂，生成无抗菌活性的青霉酸，致使药物失效。为了控制细菌的感染，要求抗 生素不断的更新换代。e d w a r d s t 6 0 3 等将二茂铁基引入青霉素和头孢菌素结构中，合成了二 茂铁基青霉素和二茂铁基头孢菌素使其保持具有杀菌特性所要求的基本结构的同时，芳 香环被二茂铁基取代，从三维空间上结构得以修饰，使其抗菌活性显著提高。 f c l x o n h 6 a p a f c l x o n h 一7 a c a 一b x o - n i l - - 7 - 能a f e 屯x o n h - 7 一 ：x o - n h - - 6 - a 队 弋一b x 。n h 一6 一a p a - - 三x o - n h - - 6 - a 队 弋一b x 。n h 一7 一a c a 第一章绪论 x = c0 1 s 7 la c c h 2 0 c o c h 3 a ) 杀虫活性：拟除虫菊酯是一类非常高效、广谱的杀虫剂。1 9 8 2 年，a r t a j c r a k 等 合成了5 个含二茂铁基团的拟除虫菊酯化合物 6 i j 。 它们对一种名为m u s c ad o m e s t i c a 的家蝇具有很高的杀灭活性，其中含硫的两个化合物的 活性最高。此外，其他一些二茂铁衍生物也具有杀虫活性，如二茂铁甲基叠氮化合物能杀 死菜豆上的二斑点蜘蛛，将浓度为5 0 0 p p m 的该药撒在菜豆上，经3 6 天，对上述虫害的 杀死率达9 8 ，二茂铁的马来酸酐环醚加成物具有杀虫、杀霉活性6 2 6 3 1 。 c 州3 f e 抗癌活性：顺二氨基二氯化铂( c i s d d p ) 是- - 种具有很高临床价值的抗癌药物，但它 有诸多副作用，如肾毒性、骨髓移植性以及会引起严重的肠道反应，并且已有一些肿瘤细 胞对其产生抗药性。为了解决这些问题，合成效果更好的抗癌药物，r o s e n e f e l d6 4 , 6 5 等人 用二茂铁类化合物来修饰顺铂化合物，他们合成了含四个二茂铁的二氨基丙二酸合铂( i i ) 两北大学硕土学位论文 配合物，均有相当高的抑制白血病活性，而且其肾毒比c i s d d p 低得多。 c h 3 f c - c h = n n 、 、c h 2 c h z c if c - c h = c h f e 一( c h ) 4 一n h ( c h 2 ) n n h r n = 3 “- 4 r = a l k y l 胁洲彳h 2 c o o h c o o h 1 9 9 4 年，k a t t i 6 6 】等人合成了f e ( i i ) 一p d ( i i ) 杂三金属有机化合物；n e u s e 6 7 1 等x f l a _ 二 茂铁甲醛与乙二胺合成类似顺铂的配合物 f c c h ( c h 3 ) n h 3 2 p t c l 2 ，它们均为潜在的抗肿瘤 试剂，特别是席夫碱类二茂铁衍生物，由于酰腙有较强生理活性，引入二茂铁后，具有 独特的抗肿瘤、抗癌活性【6 8 击9 1 。 抗炎活性：e i k l i m o v a 7 0 1 等人合成的含二茂铁的环丙烷衍生物，均具有很好的抗炎 效果。当剂量为1 0 0 m g k g 时，抗炎效果与消炎痛相同；剂量为1 0 m g k g 时，化合物仍有 较好的抗炎效果，并且这三个化合物几乎无毒昌0 作用。 抗贫血活性：铁元素是动植物所必须的微量元素之一，动物如果缺少铁元素，就会导 致缺铁性贫血症；植物缺铁，则会出现萎黄病。治疗缺铁性疾病的最好疗法是应用含铁制 剂。目前所采用的铁制剂多为铁盐。但是这些铁盐都存在着较大的毒性，长期服用，会带 来一定的副作用，而且这些铁盐的转化率也很低，为了解决这些困难，前苏联澳斯米扬诺 夫研究出一种优良的抗贫血剂一邻羧基苯甲酰二茂铁钠盐【7 1 1 。实验表明经该药物治疗后， 所有实验对象均比对照组有较高的血红蛋白及含铁的酶，剩下的存在于肝和脾中，作为机 体的铁贮存库。临床治疗发现该药具有良好的药效。由于二茂铁衍生物的亲脂疏水性，能 顺利通过细胞膜，当它们作为缺铁性贫血症的治疗药物通过动物或人的胃肠道时，二茂铁 中的f e 2 + 相对一般无机铁盐受到较少的细胞膜的限制。在分子的有机部分代谢完之后， f e 2 + 主要被储存在肝脏中以备用，尤其是用于血红蛋白和细胞色素的合成，下列两个化合 物在治疗人和动物的缺铁性贫血症方面是非常有疗效的药物7 2 3 3 】。 o o i 一 删 一 c l c 岔 眺 岔舀 舀 舀 第一章绪论 r 1 为含有1 “个碳原子的烷基； r 2 = c 0 2 r 3 , c 0 2 r 4 , c r 5 = c h c 0 2 h ；( 其中r 3 = 烷基，h + ，碱金属，重金属离子，n h 4 + ) r 4 = 脲基，硫脲基，c h 2 c h 2 n = c h f c 或五、六元杂环) 植物生长调节活性：多年来，有关植物生长调节活性的研究与应用一直是人们感兴趣 的一个课题。c a t h e y 7 4 1 认为有机分子中凡是具有c c n - n 骨架的化合物，无论它的骨架 是以什么样的复杂形式存在于分子中，均具有一定的生物活性，为此他们合成了通式如下 的两类化合物： o n h n h c _ n h a l - n r r 为：n h p h m e ( o ，m ，p ) ；n h p h c i ( o ，m ，p ) ；n h p h m e ( o ，p ) ； n h p h b r ( m ) ；n h p h n 0 2 ( o ，m ，p ) ；n h p h c o m e ( p ) ； n h c h 2 p h ( o ，m ，p ) ；p h c l ( o ，m ，p ) ； 此外，含二茂铁甲酰基的硫脲衍生物均有一定的植物生长调节活性和杀菌活性。可以预料， 二茂铁衍生物在生命科学方面的巨大潜力必将受到人们的重视。 1 3 2 二茂铁衍生物的研究状况 自1 9 5 1 年k e a l y 和p a n s o n 合成二茂铁以来，广大化学工作者对二茂铁及其衍生物进 行了广泛深入的研究，二茂铁新物种层出不穷，极大地推动了有机金属化合物和结构理论 的发展。 二茂铁的最高已占轨道含有金属f e 的d 电子，当它和一些温和的单电子氧化剂如高 铁盐、a g ( i ) 、卤素、硝酸甚至硫酸作用时，容易失去一个电子，由橙色抗磁性化合物转 变成蓝色的顺磁性二茂铁阳离子。将二茂铁进行电解，也很容易得n - 茂铁阳离子，这是 窜 两北大学硕上学位论文 一个可逆过程：( c 5 h 5 ) 2 f e ( 橙色) 一 ( c 5 h s ) 2 f e + ( 蓝色) 。二茂铁的碱性不强，强酸才能 使二茂铁质子化生成氢化阳离子“，c 5 h 5 ) 2 f e + 一h ，这也是由最高己占轨道中d 电子对决定 的。如果两个茂环之间连有一短桥基，二茂铁的茂环就发生倾斜，此时铁原子裸露在外面， 碱性增强，稀酸就能质子化。 二茂铁具有很强的芳香性，能像其他芳基一样发生许多反应。 a 亲电取代反应：二茂铁发生亲电取代反应比苯容易得多，这是芳香特性的突出表 现。 二甲氨基甲酰化反应【7 6 】： v i l s m e i e r 甲酰化反应【7 7 】： 汞化反应【7 8 】等。 b 还原反应：在2 8 0 a t m ，3 0 0 c 以上用n i 作催化剂，二茂铁只有部分被还原，然而 在碱金属的胺溶液中( 溶剂化电子) 容易把二茂铁还原成二烯阴离子。 c 亲核取代反应：溴化二茂铁中的溴在c u ( i i ) 的存在下可以制取用亲电取代反应不 易得到的化合物，如与肼作用，生成氨基取代的二茂铁，与水作用生成羟基取代的二茂铁 第一章绪论 等。 d 其他反应二茂铁在低温下同芳基重氮盐的反应是制备芳基二茂铁的一条好路线。 其反应路线如下式所示： l i t t l e 7 9 , 8 0 等认为：此反应机理与二茂铁阳离子自由基以及最高己占轨道的d 电子有关。 此外，二茂铁与氯磺酸或三氧化硫反应可制备二茂铁磺酸【8 1 1 ，但不能直接磺化、硝 化和卤化，否则二茂铁会被氧化分解：与二氧化碳在三氯化铝催化下生成二茂铁甲酸 8 2 1 ； 二茂铁在硫酸甲醇存在下与醛酮发生缩合反应而制得双二茂铁基烷烃【8 3 1 ，等等。 随着二茂铁衍生物的合成与研究不断深入，其在催化、分析测试、医药、添加剂、电 化学、敏化剂、吸收剂及光电功能材料等各个领域均得到广泛的应用。 在催化方面，二茂铁及其衍生物在羟醛缩合、烯烃常压氢化、苯酮氢化硅烷化等反应 中得到广泛应用。将二茂铁和钾吸附在活性炭上作为合成氨催化剂，可使合成氨反应在缓 和的条件下进行，二茂铁的含量增加，催化的活性也随之增加；在甲苯氯化反应中，用二 茂铁作催化剂，可以增加对氯甲苯的产率；在气相制备碳纤维的过程中，以二茂铁作催化 剂，可以获得高质量的碳纤维产品；由二茂铁合成的乙烯基二茂铁和某些二茂铁烯类对含 有交联和过氧化物引发剂的不饱和聚酯树脂的催化作用，可加速树脂的交联和硬化。在不 对称合成催化方面，手性二茂铁膦配体( 结构见下) 以其特殊的刚性骨架结构和良好的电 子效应在众多的手性配体中脱颖而出，在烯丙基反应、交叉偶联反应、不对称a l d o l 反应、 c = c 键加成反应、烃基不对称合成反应中应用广泛t s a , s s l 。当二茂铁的茂环上接有含p 、s i 、 s 、n 等杂原子的取代基时，由于杂原子上有孤对电子，成为潜在的供电子体，能够与r u 、 r h 、p d 、p t 、a u 、n i 和c o 等过渡金属原子鳌合形成具有催化活性的化合物； 西北人学硕上学位论文 在医药方面，由于二茂铁衍生物具有亲油性，能够顺利地通过细胞膜，为它与细胞内 各种酶相互作用提供了条件。 二茂铁衍生物已经成为治疗缺铁性疾病的含铁制剂，并且成为了具有很高临床价值的 抗癌药物。二茂铁衍生物还具有杀虫、抗判8 6 1 、调节植物生长【8 7 1 、抗溃别8 6 1 、抗痉挛、 酶抑制剂等活性【8 引。( 见二茂铁衍生物的生物学意义) 二茂铁衍生物还可做金属有机液晶。1 9 7 6 年m a l t h e t e 等合成了第一个过渡金属有机 液晶( 结构见下) ，通过酯基将长链取代与二茂铁相连，增加侧链的长度，促进介晶相的 出王见。 分c 0 2 弋n = 鑫卜c 0 2 弋r f e r o b e r td e s c h e n a u x 等【8 9 】通过酯基将二茂铁和苯环及其它基团相连合成了不对称的 1 ，1 二取代的二茂铁衍生物( 结构见下) ，增加了分子的长径比，具有良好的介晶性。 k k o f e 而0 。g 一。哐瀚6 1 ，l ，3 - - - - 取代的二茂铁金属有机液晶( 结构见下) 【9 0 】，一端为烷基，另一端是含甲基 异丙烯酯基，有较大的极性，表现为良好的介晶性质。 吼，令卫。一 j 。一岔豇。一岔邮量 吼广 1 9 9 0 年g a l y a m e t d i n o v 等合成了第一例异核液晶金属有机配合物一水杨醛亚胺配合 第一章绪论 物( 结构见f ) 。在苯环侧链上引入羟基，与铜离子形成配合物，可有效地阻止分子旋转， 增加液晶的热稳定性。 o 9 驴弋一c h 9 。一些一 响汕， 、c u o 此外，二茂铁3 - 二酮衍生物和金属离子形成多种二茂铁基3 - 二酮过渡金属配合物 9 1 - 9 8 ，此类金属配合物属于近晶形热致液晶。 1 3 - 3 二茂铁衍生物的结构与性质关系 二茂铁( f e r r o c e n e ) 是由1 个二价铁离子和2 个环戊烯基构成，其化学上的学名是二 环戊二烯基铁或双环戊二烯基铁。由于在其结构中，亚铁离子央在配体环戊二烯基之间， 形似夹心面包，因此二茂铁也被形象地戏称为三明治化合物。二茂铁衍生物的特殊分 子结构决定了它特殊的生理活性，分子结构对生理活性的影响主要表现在以下几个方面 9 9 , 1 0 0 1 ： 亲脂疏水性 二茂铁分子易溶于有机溶剂而且不溶于水，具有亲脂疏水性。在化合物分子结构中引 入二茂铁基团将提高化合物分子的亲脂性，从而使得化合物分子能够顺利通过细胞膜，与 细胞内的各种生物酶、d n a 、r n a 等起作用，因而有可能作为治疗某些疾病的分子载体。 氧化还原性 二茂铁分子中的二价铁离子使得二茂铁衍生物具有氧化还原可逆性，使其在体内生物 酶的作用下，能够参与生物的多种新陈代谢。 芳香性 二茂铁分子具有芳香性，使得该化合物能够象芳香化合物一样容易发生各种取代反 应，其在生物体内的容易代谢，具有低毒的特点。然而，它们又不同于一般的芳香化合物， 二茂铁衍生物的夹心结构使这类分子具有一定厚度的夹心结构，能阻止二茂铁衍生物接近 某些酶的活性部位，具有较强选择性。 1 4 新型杀菌剂的研究进展 杀菌剂的作用机理大体可以分为以下几种【1 0 1 , 1 0 2 ； 西北大学硕士学位论文 1 ) 破坏病原菌的新陈代谢； 2 ) 破坏细胞壁的合成； 3 ) 破坏病原菌蛋白质的合成； 杀菌剂的化学结构和生物活性的关系是一个非常复杂而且又很重要的问题。一般的认 为是杀菌剂分子由活性基和成型基组成。活性基也叫毒团，是起主要毒杀作用的基团或结 构单元，成型基则是指分子中能够通过植物病原菌细胞膜，帮助活性基起作用的基团或结 构单元。通常，分子中的极性部分被看为“活性基 ，而脂肪基往往被看成是“成型基。 菌体的细胞壁和细胞膜是防御外界物质入侵的屏障，杀菌剂能够起作用的首要条件就是能 够进入到真菌体内。由于细胞膜的双分子磷脂结构，所以能够透过细胞膜的化合物应该拥 有这样的结构特点：既要有为细胞膜外层极性基所能接受的一个以上极性基，同时也必须 具有为脂肪基所接受的一个和一个以上的非极性基。部分真菌的细胞膜属于c 1 6 c 1 8 的 饱和脂肪酸甘油酯类，所以c 1 6 c 1 8 的脂肪基是容易透过细胞膜的成型基。然而并不是 所有成型基都是含有c 1 6 - c 1 8 的脂肪烃基团。一般来说，直链烃基比带侧链的烃基穿透 性强，低级烃基较高级烃基穿透性强，对于卤素，小原子较大原子的穿透性强。根据上述 理论作为依据，可以指导我们对内吸性杀菌剂进行设计，高效杀菌剂分子应当具备