生物技术药物制剂PPT课件.ppt

第十九章生物技术药物制剂,江西农业大学生物科学与工程学院生物分离分析教研室,第一节概述,一、基本概念生物技术或生物工程：应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物的技术。生物技术药物:是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需要的药品。,2,生物医药产业的发展经历了三个不同的历史阶段，即天然药物阶段化学合成药物阶段基因工程药物阶段,3,11世纪沈括所著的沈存中良方中人类用生物材料分离产品作为生理功能调节剂，中国人所创始。明代李时珍本草纲目所载药物1892种，除植物药外，还有动物药444种（其中鱼类63种、兽类123种、鸟类77种、蚧类45种、昆虫百余种）。书中还详述了入药的人体代谢物、分泌物及排泄物等。,4,生化药物：早期的生物药物多数来自动物脏器，有效成分也不明确，曾有脏器制剂之称。二十世纪20年代，对动物脏器的有效成分逐渐有所了解。纯化胰岛素、甲状腺素、各种必需氨基酸、必需脂肪酸、以及多种维生素开始用于临床或保健。50年代起开始应用发酵法生产氨基酸类药物，到90年代初，已有生化药物500多种，还有100多种临床诊断试剂。截止到2000年2月，美国FDA已批准生物技术药物76个，欧美已批准的有84种。,5,生物制药简史,1982年，第一个基因工程药物人胰岛素上市。10年后，已上市的基因工程活性肽、活性蛋白已有19种。80年代末和90年代初，基因治疗开始进入实用化发展时期。生物制药理论的另一重大认识就是认识到生物多样性对生物制药的决定性影响，如高效抗癌药紫杉醇的发现来自偶然。另外，人类基因库的多样性为寻找疾病基因，从而为以后的新药研制与开发奠定了基础。,6,生物制品：早在10世纪，我国民间就有种牛痘预防天花的实践。所谓种牛痘就是用降低了毒力的天花病毒接种到人体上，引起轻型感染。1796年英国医生琴纳发明了预防天花的牛痘苗，从此用生物制品预防传染病的方法才得到肯定。30年代中期建立了小鼠和鸡胚培养病毒的方法，从而用小鼠脑组织或鸡胚制成黄热病、流感、乙型脑炎、森林脑炎和斑疹伤寒等疫苗。50年代，在离体细胞培养物中繁殖病毒的技术取得突破，从而研制成功小儿麻痹、麻疹、腮腺炎等新疫苗。,7,80年代后期，应用基因工程技术己研制成功乙肝疫苗、狂犬病疫苗、口蹄病疫苗和AIDS病疫苗。预计基因工程疫苗的品种将会迅速增多。同时各种免疫诊断制品和治疗用生物制品也迅速发展。,8,我国自70年代末80年代初开始进行现代生物技术的研究与开发。我国在基因工程和细胞工程技术方面的研究水平与国外先进水平相比差距已不大，中下游技术有了很大的进展，国内已建立了40多个临床药理试验基地，若干个生物工程中试基地。大中型制药企业已开始投入开发。生物技术药品开始实现产业化。,9,表1世界生物技术专利分布,10,生物制药的研究内容,(1)发酵工程制药(2)基因工程制药(3)细胞工程制药(4)酶工程制药,11,发酵工程制药,发酵工程制药是指利用微生物代谢过程生产药物的技术。此类药物有抗生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫调节物质以及其他生理活性物质。主要研究微生物菌种筛选和改良、发酵工艺的研究、产品后处理即分离纯化等问题。当今重组DNA技术在微生物菌种改良中起着越来越重要的作用。,12,基因工程制药,基因工程制药是指利用重组DNA技术生产蛋白质或多肽类药物。这些药物常是一些人体内的活性因子，如干扰素、胰岛素、白细胞介素2、EPO等。主要研究相应基因的鉴定、克隆、基因载体的构建与导入、目的产物的表达及分离纯化等问题。现在正兴起的基因治疗是这技术的一个新领域。1989年，我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物重组人干扰素lb，标志着我国生产的基因工程药物实现了零的突破。重组人干扰素lb是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程药物，也是我国自主研制成功的拥有自主知识产权的基因工程一类新药。,13,细胞工程制药,细胞工程制药是利用动、植物细胞培养生产药物的技术。利用动物细胞培养可生产人类生理活性因子、疫苗、单克隆抗体等产品；利用植物细胞培养可大量生产经济价值较高的植物有效成分，也可生产疫苗等重组DNA产品。现今重组DNA技术已用来构建能高效生产药物的动、植物细胞株系或构建能产生原植物中没有的新结构化合物的植物细胞系。主要研究动、植物细胞高产株系的筛选、培养条件的优化以及产物的分离纯化等问题。,14,酶工程制药,酶工程制药是将酶或活细胞固定化后用于药品生产的技术。它除了能全程合成药物分子外，还能用于药物的转化。主要研究酶的来源、酶(或细胞)固定化、酶反应器及相应操作条件等。酶工程生产药物具有生产工艺结构紧凑、目的产物产量高，产物回收容易，可重复生产等优点。酶工程作为发酵工程的替代者，其应用具有广阔的前景。,15,第二节生物药物的性质与分类,生物药物的性质1、生物药物使用安全，毒性小。2、生物药物的有效成分在生物材料中浓度很低，杂质的含量相对较高。如胰腺中脱氧核糖核酸酶的含量为0.004%，胰岛素的含量为0.002。生长激素抑制素在十万只羊的下丘脑中才含有lmg。,16,3、生物药物的相对分子质量较大。如酶类药物的相对分子质量介于一万到五十万之间，抗体蛋白的相对分子质量为五万到九十五万。多糖类药物的相对分子质量小的上千，大的可上百万。4、对酸碱、重金属、热等理化因素的变化较敏感。这类生物药物功能的发挥需要保持其特定的生理活性结构。,17,5、生物制药所用的材料大多含有丰富的营养成分，利于微生物生长，故易被微生物分解。另外，生产中搅拌力、金属器械及空气等也可能对活性有影响。因此，生产中必须全面严格控制，包括从原料选择和预处理、生产工艺、制剂成型、保藏、运输及使用各个环节。,18,（三）生物药物的分类,按照其生物化学性质分类：1氨基酸类氨基酸类药物使用量大，全世界每年总产量已达百万吨。主要生产品种有谷氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸和色氨酸。谷氨酸产量最大，占总氨基酸总产量的80。2有机酸、醇酮类用发酵法生产的有机酸有乙酸、葡萄糖酸、2-酮葡萄糖酸、5-酮葡萄糖酸、D-异抗坏血酸、水杨酸、丙酮酸、丙酸、-酮戊二酸、乳酸、柠檬酸丁二酸、富马酸以及苹果酸等。用发酵法生产的醇酮类有乙醇、丁醇、丙醇和甘油等。,19,3维生素维生素B2、维生素B12、-胡萝卜素和维生素D的前体麦角醇。4酶及辅酶两类酶类药物：助消化酶类：胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纤维素酶和麦芽淀粉酶等。消炎酶类：有溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰DNA酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶等。可用于消炎、消肿、清疮、排脓和促进伤口愈合。,20,心血管疾病治疗酶：弹性蛋白酶能降低血脂，用于防治动脉粥样硬化。激肽释放酶有扩张血管、降低血压的作用。某些酶制剂对溶解血栓有独特效果，如尿激酶、链激酶、纤溶酶及蛇毒溶栓酶。凝血酶可用于止血。抗肿瘤酶类：L-天冬氨酸酶用于治疗淋巴肉瘤和白血病，谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶、组氨酸酶、酪氨酸氧化酶也有不同程度的抗癌作用。其他酶类：超氧化物歧化酶(SOD)用于治疗类风湿性关节炎和放射病。PEG-腺苷脱氨酶(用于治疗严重的联合免疫缺陷症。DNA酶和RNA酶可降低痰液粘度，用于治疗慢性气管炎。青霉素酶可治疗青霉素过敏。现在正开发RNA酶用于抗RNA病毒，,21,(2)辅酶类药物辅酶I(NAD)、辅酶(NADP)、黄素单核甘酸(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、辅酶Q10、辅酶A等已广泛用于肝病和冠心病的治疗。5脂类脂类药物包括许多非水溶性的但能溶于有机溶剂的小分子生理活性物质，有以下几类：(1)磷脂类脑磷脂、卵磷脂（治疗肝病、冠心病和神经衰弱症）。(2)多价不饱和脂肪酸和前列腺素亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸和DHA、EPA等有降血脂、降血压、抗脂肪肝的作用，可用于冠心病的治疗。,22,(3)胆酸类去氧胆酸可治疗胆囊炎，猪去氧胆酸治疗高血脂，鹅去氧胆酸可作胆石溶解药。(4)固醇类胆固醇、麦角固醇和-谷固醇。胆固醇是人工牛黄的主要原料，-谷固醇有降低血胆固醇的作用。(5)卟啉类主要有血红素、胆红素，原卟啉用于治疗肝炎，还用作肿瘤的诊断和治疗。6多肽和蛋白质类激素、免疫球蛋白和细胞生长因子。应用于临床的蛋白质和多肽药物已有19种：人胰岛素(用于糖尿病的治疗)、人生长激素(用于儿童生长激素缺乏症的治疗)、生长因子(用于儿童生长激素缺乏症的治疗)、组织血纤维蛋白酶(用于急性心肌梗塞的治疗)、等。,23,7核酸类及其衍生物(1)核酸类从猪、牛肝中提取的RNA制品用于慢性肝炎、肝硬化和肝癌的辅助治疗，免疫RNA用于肿瘤的免疫治疗。从小牛胸腺或鱼精中提取的DNA可用于治疗精神迟缓、虚弱和抗辐射。(2)多聚核苷酸多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸、双链聚肌胞、聚肌苷酸及巯基聚胞苷酸是干扰素的诱导剂，用于抗病毒、抗肿瘤。(3)核苷、核苷酸及其衍生物较为重要的有混合核苷酸、混合DNA注射液、ATP、CTP、cAMP、CDP-胆碱、GMP、IMP、AMP和肌苷等。也可将它们进行化学修饰后用于治疗肿瘤和病毒感染。治疗肿瘤的有6-巯基嘌呤，2-脱氧核苷、阿糖胞苷等，抗病毒的有阿糖胞苷、环脑苷、5-氟环胞苷、5-碘苷和无环鸟苷等。,24,8多糖多糖类药物来源广泛，它们有抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老等多方面的生理活性。这类药物有肝素、硫酸软骨素A、透明质酸、壳聚糖，取自海洋生物的刺参多糖(抗肿瘤、抗病毒等)。各种真菌多糖具有抗肿瘤、增强免疫功能和抗辐射作用，有的还有抗炎作用、常见的有银耳多糖、灵芝多糖、茯苓多糖、香菇多糖等。,25,按生理活性分类,(1)抗生素氨基酸、肽类衍生物：环丝氨酸、青霉素、杆菌肽、放线菌素等；糖类衍生物，如链霉素、新霉素、卡那霉素、红霉素等；以乙酸、丙酸为单位的衍生物，如四环类抗生素、灰黄霉素、红霉素、制霉菌素和曲古霉素等。(2)酶抑制剂蛋白分解酶抑制剂；细胞膜酶抑制剂；糖苷水解酶抑制剂；儿茶酚胺合成酶抑制剂；胆固醇生物合成酶HMG-CoA还原酶抑制剂；其他酶抑制剂(3)免疫调节物质(4)其他生理活性物质微生物还产生作用于神经系统、循环系统、抗组胺和炎症的药物。,26,生物制药技术新进展,27,（一）人类基因组研究与未来药学,根据基因概念，人类现有的2035类，18000种疾病，都直接或间接与基因有关。可分为三大类，单基因疾病、多基因病、获得性基因病。人类基因组的研究成果、可以大大提高人类对基因受损和人类疾病的关系的了解，从以下几方面促进未来药学的发展。(1)基因诊断基因图谱的最大最直接用途当属医疗诊断，特别像许多病症和心脏病等源于遗传基因变异的疾病。(2）基因治疗基因治疗是指将遗传物质导入载体或受体细胞，通过替代缺陷基因、修正错误基因，对抗异常基因，调节基因产物的表达方式以实现治疗疾病目的的一种治疗方法。人们可以根据引起疾病的基因缺陷，通过定向纠正、替换那些错误基因，达到治病的目的。,28,人类基因组计划研究成果使人类对疾病与基因缺陷的关系认识上迈进了一大步，为基因治疗的进一步发展奠定了理论基础。(3)基因组药物学通过研究个体对包括药物在内的外界化学物质（有毒外源物)反应的遗传多样性和差异性，达到科学合理用药的目的。(4)发现和开发新的蛋白质和多肽类药物。(5)提供大量药物作用新的靶点，供新药的筛选、研究用。,29,（二）抗体工程,1抗体工程的发展多克隆抗体：将某种天然抗原经各种途径免疫动物，成熟的B细胞克隆受到抗原刺激后，便产生抗体并将之分泌到血清和体液中，这种抗体实际上是一种混合物；单克隆抗体：1975年Kohler和Milstein首次用B淋巴细胞杂交瘤技术制备出均一性的针对某一特定抗原决定簇的单克隆抗体，即第二代抗体或细胞工程抗体，它在后来的疾病诊断、治疗和科学研究中得到了广泛的应用，然而由于单克隆抗体多是由鼠B细胞与鼠骨髓瘤细胞经细胞融合形成的杂交瘤细胞分泌的，具有鼠源性，进入人体后会引起人抗抗体反应(HAMA反应)；,30,基因工程抗体：将抗体的基因按不同需要进行改造和重组，然后导入适当的受体细胞中进行表达，便产生了第三代抗体基因工程抗体。,31,2基因工程抗体的优点（与单克隆抗体相比）,（1）通过基因工程技术改造，可以降低抗体的免疫原性，使抗体人源化；（2）基因工程抗体的分子质量一般较小，更利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位，从而改善其体内药代动力学性质；（3）可以采用原核、真核表达系统以及转基因动植物生产出大量的基因工程抗体，降低了生产成本。,32,（三）转基因技术,1转基因动物制药转基因动物（transgenicanimal)就是某种目的基因导入到哺乳动物的受精卵或胚胎里，使导入的基因与受精卵的染色体DNA整合在一起，当细胞分裂时，随着染色体的倍增，该目的基因也随之倍增，这样每个细胞里就都带有导入的基因，而且能稳定地遗传到下一代，这样一种新的个体，称之为转基因动物。动物奶汁生产药物！已在以下动物的奶汁中生产出一些人类蛋白质药物：牛奶中有抗凝血酶、纤维蛋白原、人白血清蛋白、胶原蛋白、生育激素、乳缺蛋白、糖基转移酶、蛋白C等；山羊奶中有抗凝血酶原、-抗胰蛋白酶(-AT)、生育激素、血清白蛋白、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、单克隆抗体；绵羊奶中有抗胰蛋白酶、凝血因子、纤维蛋白原、蛋白质C；猪奶中亦有蛋白质C、凝血因子、纤维蛋白原、血红蛋白。,33,生物技术在动物药物方面的应用,乳腺生物反应器制药让药物蛋白基因表达在某一特定部位，而不是在身体任意表达。我国将转基因乳腺反应器的研究列入重大项目。1996年研制出转基因羊,从乳汁中得到了治疗血友病的珍贵药物凝血因子蛋白。上海遗传研究所于1999年得到一头带有人血清白蛋白基因的转基因牛。,34,生物技术在动物药物方面的应用,抗胰蛋白酶基因的转基因山羊，从羊奶中提取治疗慢性肺气肿、先天性肺纤维化囊肿等疾病的特效药物。,把人体血清白蛋白基因转入山羊，从转基因山羊奶中提取这种蛋白，每只山羊每年可提供10公斤这种蛋白。,35,转基因药物,最理想的表达场所是乳腺，有以下几个原因：（1）动物乳腺是一个封闭系统。乳腺组织表达的蛋白质绝大部分不会回到血液循环系统，这样就可避免大量表达的外源性蛋白质对动物健康造成的危害；（2）乳腺组织是一种有效的蛋白质合成器。其产量十分可观了；（3）乳腺组织可以对人体蛋白质进行正确的修饰和后加工，产品的生物学活性接近天然产品；（4）在动物乳腺表达的外源基因可以遗传。（5）缩短新药上市周期。（6）可以获取巨额经济利润。,36,转基因药物,一旦获得一个生产某种有价值蛋白质的动物个体，可以用常规畜牧技术繁殖生产群体，研究技术虽然复杂，费用高昂，但其生产的过程却较容易；一头奶牛一年可生产乳蛋白250300kg，一只绵羊或山羊一年可生产乳蛋白2530kg，即使一只家兔，一年生产的乳蛋白也可达到35kg。,37,转基因药物,乳腺反应器用于制药的研究进展在20世纪80年代末90年代初,如X1一抗胰蛋白酶,乳铁蛋白,人血清白蛋白,人凝血因子,人凝血因子,抗凝血酶胶原,血纤蛋白原等。,38,转基因药物与食物,用转基因的方法改造奶牛、奶山羊，使生产出的奶成份近似于人奶，既有营养的功能，又有药用的功能，这种奶可以使孩子长得高大，促进大脑和神经发育，增强免疫功能，这种新型保健品必定会大有前途。,39,（三）转基因技术,2转基因植物制药利用转基因植物作为生物反应器生产药用蛋白，这是最近十几年来发展起来的一个值得关注的研究领域。目前科学家已较成功地采用了番茄、马铃薯、莴苣、香蕉等转基因植物生产口服疫苗，这样一方面可以避免或至少减免部分纯化过程，从而大大降低生产成本，另一方面人们只需食用这种转基因食品就可以获得满意的免疫效果，既方便又便宜，而且很安全。,40,（四）海洋药物,海洋生物资源具有广阔的综合利用前景，从海洋生物体内获取有功效的初生代谢产物与次生代谢产物，可发展海洋药物，海洋生物保健品、海洋生物化工产品。国际上已研制出一些具有特殊疗效的海洋药物和海洋功能食品。我国于1996年正式启动国家海洋“863”计划，海洋生物技术作为其中的主题之一。新型抗艾滋病海洋药物911已完成了临床前药学、药效学和毒理学研究，已获准进入I期临床试验，成为我国具有自主知识产权的第一个抗艾滋病药物。抗肿瘤新药K-001也已完成了全部临床前研究。甲壳质衍生物916抗动脉粥样硬化新药已申报了临床研究等等。,41,生物技术制药工业发展动态,据统计，年月年月，我国共有个批准文号的生物制品进行了补充申请，但涉及的主要品种都是重组人干扰素、重组人红细胞生成素、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人白细胞介素、重组人生长激素等仅有的几种。申报新药临床研究的有个，涉及的主要品种只有以下几个：流行性感冒病毒裂解疫苗、重组人干扰素。拿到申请新药证书及生产批件的有个批准文号，但包含的主要品种只有人神经生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组人白介素、重组人白细胞介素和重组人肿瘤坏死因子等几种。可见，目前我国生物制药技术申报貌似“活跃”，实际上都是在围绕仅有的几个老品种进行改进或改制，完全创新技术很少。,42,生物技术制药工业发展动态,由于缺乏自主知识产权，受技术条件等各种因素影响，我国生物技术市场交易也不活跃，但由于生物技术新药研发的技术要求较高、研发经费较高，所以，单项生物技术新药的技术转让价格相对较高。据中国医药科技成果转化中心主任芮国忠介绍，国内一个生物新药临床批件的技术转让价格大约为万万元人民币，新药证书的转让价格大约为万万元人民币。而欧美一个生物制品在中国的专利许可价格一般为万万美元之间。,43,生物技术制药工业发展动态,到2004年初为止，全球研制中的生物技术药物共有2200多种，进入临床试验的1700余种，临床二三期或三期300多种，已投放市场的约140种，预计年内投放市场的药物200种以上。以上2200多种药物中，80与免疫学相关，50与肿瘤相关。相比之下，截至目前，我国只有20个生物技术药品投入市场，10余种生物技术新药正处于临床试验阶段，另有40多种基因工程药物处于研发阶段。与发达国家相比，我国生物技术实验室技术差距不大，但在产业化方面与世界的差距正在逐渐加大：当世界有20多种畅销生物药时，我国能生产10种；而现在世界上有140多种时，我国却只能生产20多种。,44,三、蛋白质的结构与理化性质,（一）蛋白质的结构特点1、蛋白质的组成和一般结构2、蛋白质的高级结构（二）蛋白质的理化性质1、蛋白质的一般理化性质1）旋光性2）紫外吸收3）蛋白质两性性质与电学性,45,2、蛋白质的不稳定性（1）由于共价键引起的不稳定性1）蛋白质的水解2）蛋白质的氧化3）外消旋作用4）二硫键断裂及其交换（2）由非共价键引起的不稳定性,46,（三）蛋白质类药物的评价方法1、液相色谱法2、光谱法3、电泳4、生物活性测定与免疫测定,评价蛋白质纯度和稳定性,了解蛋白质的量,构象和聚集倾向,分离混和蛋白质,47,第三节蛋白质类药物制剂的处方与工艺,蛋白质类药物的处方工艺：溶液性注射剂冻干粉注射剂一、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化1、缓冲液2、表面活性剂3、糖和多元醇4、盐类5、聚乙二醇6、大分子化合物,48,二固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺,在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺解决这类制剂的稳定性问题，这两种工艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶液中常见的分解作用。,49,(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂,冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考虑两个问题：一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物在干燥状态下的长期稳定性。二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数的影响，如最高与最低干燥温度，干燥时间，冷冻干燥产品的外观等。,50,（二）喷雾干燥蛋白质药物制剂,喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗粒大小与形状，生产出流动性很好的球状颗粒。此项工艺对制备蛋白质类药物的控释制剂特别是发展新的给药系统是很有用的。在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂。喷雾干燥的缺点是操作过程中损失大，特别是小规模生产，水分含量高。,51,第三节蛋白质类药物新型给药系统,一、新型注射（植入）给药系统控释微球、微囊制剂主要解决：蛋白多肽类药物生物半衰期短，需多次反复注射给药，患者顺应性差的问题。常用材料：聚乳酸（PLA）、聚乳酸乙醇酸共聚物（PLGA）等可生物降解物质。,52,2、脉冲式给药系统主要针对疫苗或类毒素药物，因为这类药物需要全程多次接种，如乙肝疫苗需要三次接种。为提高免疫接种的覆盖率，将多剂疫苗发展为单剂控释疫苗是世界卫生组织疫苗发展规划的目标。采用脉冲式给药系统则可以达到上述要求。,53,二、非注射给药系统蛋白质类药物非注射途经系统存在的主要问题是药物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，以至生物利用度很低。为了提高这类药物制剂的生物利用度，一般采用以下方法：(1)对药物进行化学修饰或制成前体药物；(2)应用吸收促进剂；(3)使用酶抑制剂；(4)采用离子电渗法皮肤给药。,54,1、鼻腔给药系统2、口服给药系统蛋白质类口服给药主要存在的问题：(1)在胃内酸催化降解；(2)在胃肠道内的酶水解；(3)对胃肠道粘膜的透过性差；(4)在肝的首过效应。,55,蛋白质类口服给药主要剂型：(1)微乳制剂；(2)纳米囊；(3)肠溶软胶囊；(4)微球制剂；(5)脂质体等。,56,3、直肠给药系统4、口腔粘膜给药系统5、经皮给药系统6、肺部给药系统,57,蛋白质类药物制剂的评价,1、制剂中药物的含量测定；2、制剂中药物的活性测定；3、制剂中药物的体外释药速率测定；4、制剂的稳定性研究（物理和化学稳定性）；5、体内药动学研究；6、刺激性和生物相容性研究。,58,第二十一章药物制剂的配伍变化,第一节配伍变化的类型第二节物理和化学的配伍变化第三节配伍变化处方的处理原则与方法,60,药物的配伍变化指多种药物或其制剂配合在一起使用时，常引起药物的物理化学性质和生理效应等方面产生变化。,第一节配伍变化的类型,合理性配伍变化不合理性配伍变化,配伍困难配伍禁忌,可能引起药物作用的减弱和消失，甚至引起毒副作用的增强，不能配合使用,61,我国古代医学家把中药配伍禁忌总结为十八反和十九畏歌诀，以便人们记忆掌握。,62,本草明言十八反，半蒌贝蔹及攻乌，遂戟芫藻俱战草，诸参辛芍叛藜芦。这十八反包括32种中药的相反。如果相反药物合用，会增强或产生毒副作用，原则上应禁用。即：半夏、瓜萎（包括瓜萎皮、萎仁、天花粉）、贝母（包括浙贝母、川贝母）、白鼓、白及反乌头（包括川乌、草乌、附子、天雄、侧子）；海藻、大戟、甘遂、芫花反甘草；人参、党参、太子参、丹参、玄参、沙参、苦参、细辛、白芍、赤芍反藜芦。,63,十九畏,硫黄原是火中精，朴硝一见便相争；水银莫与砒霜见，狠毒最怕密伦僧；已豆性烈最为上，偏与牵牛不顺情；丁香莫与郁金见，牙硝难合京三棱；乌草乌不顺犀，人参最怕五灵脂；官桂善能调冷气，石脂一见便相欺；大凡修合看顺逆，炮滥炙熔莫相依。畏即相畏，指一种药物的功效或毒性、副作用被另一种药物抑制或消除。即：硫黄畏朴硝、芒硝、玄明粉；水银畏砒霜、信石、红砒、白砒；狼毒畏密陀僧；巴豆、巴豆霜畏牵牛子；公丁香、母丁香畏郁金：牙硝、玄明粉畏三棱；川乌、草乌、附子、天雄畏犀牛角、广角；人参畏五灵脂；肉桂、官桂、桂枝畏赤石脂。这些药物在配伍使用时应慎重。,64,食物配伍禁忌,红薯,白薯,山芋：不能与柿子同食，二者相聚会形成难溶性的硬块即胃柿石，引起胃胀、腹痛、呕吐，严重时可导致胃出血等，危及生命。蜂蜜：忌与葱、蒜、韭菜、莴苣同食，易引起腹泻。西红柿与黄瓜相克，同时食用会使维生素C遭到破坏。香菜与黄瓜相克，同时食用会使维生素C遭到破坏。醋与南瓜相克，同时食用，醋酸会破坏南瓜中的营养成分。,65,配伍变化的类型：物理的配伍变化化学的配伍变化药理的配伍变化,发生了分散状态或其它物理性质的改变，如发生沉淀、潮解、液化、结块和粒径变化等，而造成药物制剂不符合质量和医疗要求。,发生化学反应，而产生了新的物质，一般表现为沉淀、变色、润湿或液化、产气、爆炸或燃烧等现象，化学的配伍变化使药物制剂的疗效发生改变或产生毒副作用。但有些药物的化学反应从外观上难以看出，如复分解反应，须引起注意。,是指药物配伍使用后，在体内过程互相影响，而使其药理作用的性质、强