（应用化学专业论文）取代吲哚3甲腈类化合物的合成.pdf

摘要 摘要 本文以取代吲哚3 甲醛为原料，采用一步法在醋酸醋酐体系中合成取代吲 哚3 甲腈。该方法具有路线短、操作简单、反应时间短的优点。本文共合成了 七个系列2 4 个取代吲哚3 甲腈，它们分别是： ( 1 ) 4 甲氧基吲哚3 甲腈木、5 甲氧基吲哚3 甲腈、7 甲氧基吲哚一3 一甲腈幸； ( 2 ) 4 一苄氧基吲哚3 甲腈，c 、5 苄氧基吲哚一3 甲腈木、6 苄氧基吲哚3 一甲腈木、 7 苄氧基吲哚3 甲腈宰； ( 3 ) 4 氟吲哚3 甲腈，c 、5 氟吲哚3 甲腈、6 。氟吲哚3 甲腈枣； ( 4 ) 4 氯吲哚3 甲腈木、5 一氯吲哚3 甲腈宰、6 氯吲哚一3 甲腈木、7 一氯吲哚一3 甲腈木； ( 5 ) 4 溴吲哚3 。甲腈幸、5 一溴吲哚3 甲腈、6 溴吲哚3 甲腈； ( 6 ) 3 氰基吲哚4 甲酸甲酯、3 氰基吲哚5 甲酸甲酯木、3 氰基吲哚6 甲酸 甲酯、3 一氰基吲哚7 甲酸甲酯； ( 7 ) 3 ，4 二氰基吲哚水、3 ，5 一二氰基吲哚枣、3 ，6 。二氰基吲哚木。 另外，本文还通过分步法合成了4 个n 乙酰基取代吲哚3 甲腈，它们是： n - 乙酰基- 5 一甲氧基吲哚3 甲腈木、n 乙酰基5 苄氧基吲哚3 甲腈木、n 乙酰基6 苄氧基吲哚3 甲腈木、n 乙酰基3 氰基吲哚5 甲酸甲酯枣。 其中带母的2 1 个化合物尚未见文献报道。 这些化合物的结构均经熔点、i r 和1 hn m r 得到确证。 关键词：取代吲哚3 甲腈，取代吲哚一3 一甲醛，合成 东南大学硕1 ：论文 a b s t r a c t ao n ep o ts y n t h e s i so fs u b s t i t u t e di n d o l e - 3 - - c a r b o n i t r i l ew a sc a r d e do u tu s i n g s u b s t i t u t e di n d o l e - - 3 - c a r b o x a l d e h y d ea n d h y d r o x y l a m i n eh y d r o c h l o r i d eu n d e ra c i d i c c o n d i t i o n i nt h ep a p e r , t h e r ea r et w e n t yf o u rc o m p o u n d so fs u b s t i t u t e di n d o l e 一3 - c a l - b o n i t r i l et ob es y n t h e s i z e d t h e ya r el i s t e da sf o l l o w i n g ： ( 1 ) 4 - m e t h o x y i n d o l e - 3 一c a r b o n i t r i l e 木，5 - m e t h o x y i n d o l e 一3 一c a r b o n i t r i l e ， 7 - m e t h o x y i n d o l e 一3 一c a r b o n i t r i l e 木； ( 2 ) 4 - b e n z y l o x y i n d o l e 一3 一c a r b o n i t r i l e 宰，5 - b e n z y l o x y i n d o l e 一3 - c a r b o n i t r i l e 奉， 6 - b e n z y l o x y i n d o l e 一3 - c a r b o n i t r i l e 木，7 - b e n z y l o x y i n d o l e 一3 一c a r b o n i t r i l e 木； ( 3 ) 4 一f l u o r o i n d o l e 一3 - c a r b o n i t r i l e 枣，5 - f l u o r o i n d o l e - 3 一c a r b o n i t r i l e ， 6 - f l u o r o i n d o l e 一3 一c a r b o n i t r i l e 木； ( 4 ) 4 一c h l o r o i n d o l e - 3 一c a r b o n i t r i l e 木，5 - c h l o r o i n d o l e 一3 一c a r b o n i t r i l e 木， 6 - c h l o r o i n d o l e - 3 一c a r b o n i t r i l e 木，7 - c h l o r o i n d o l e - 3 - c a r b o n i t r i l e 宰； ( 5 ) 4 - b r o m o i n d o l e - 3 - c a r b o n i t r i l e 枣，5 - b r o m o i n d o l e 一3 一c a r b o n i t r i l e ， 6 - b r o m o i n d o l e 3 c a r b o n i t r i l e ； ( 6 ) m e t h y l3 - c y a n o i n d o l e - 4 - c a r b o x y l a t e ，m e t h y l3 - c y a n o i n d o l e - 5 - c a r b o x y l a t e 冰， m e t h y l3 - c y a n o i n d o l e 一6 一c a r b o x y l a t e ，m e t h y l3 - c y a n o i n d o l e - 7 - c a r b o x y l a t e ； ( 7 ) 3 ，4 - d i c y a n o i n d o l e 木，3 ，5 - d i c y a n o i n d o l e 宰，3 ，6 - d i c y a n o i n d o l e 串； a n df o u rc o m p o u n d so fn - - a c e t y ls u b s t i t u t e di n d o l e - 3 - c a r b o n i t r i l ea l s oh a v e b e e n s y n t h e s i z e d t h e r ea r en - a c e t y l - 5 一m e t h o x y i n d o l e 一3 一c a r b o n i t r i l e 水n a c e t y l 一5 一b e n z y l - o x y i n d o l e 一3 一c a r b o n i t r i l e 水，n a c e t y l 一6 - b e n z y l o x y i n d o l e 一3 一c a r b o n i t r i l e 木a n dm e t h y l 1 - a c e t y l 一3 一c y a n o i n d o l e 一5 - c a r b o x y l a t e + t h e21n e wc o m p o u n d sw i t hs u p e r s c r i p t 幸h a v en o tb e e nr e p o r t e db e f o r e t h e s t r u c t u r e so ft h e s ec o m p o u n d sh a v e b e e nc o n f i r m e db ym e l t i n gp o i n t ，i ra n d 1 h n m r k e y w o r d s ：s u b s t i t u t e di n d o l e 一3 一c a r b o n i t r i l e ，s u b s t i t u t e di n d o l e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ， s y n t h e s i s l l 东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构 的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 研究生签名：超垄= 呈日期：丝竺生! 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位 论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人 电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论 文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包 括刊登) 授权东南大学研究生院办理。 研究生签名：盘擞导师签名：辑日 期：墼塑：堡：“ l臂p 第一章绪论 1 1 吲哚3 甲腈概述 第一章绪论 ：汀 取代吲哚3 甲腈系列化合物是一类重要的医药、农药和有机化_ 中间体【1 】o 近年米，随 个取代吲哚一3 一甲腈口1 。冈此对吲哚3 甲腈系列化合物的研究有着重要的意义。 1 2 取代吲哚一3 甲腈的用途 含有吲哚结构的生物碱，“泛存在于自然之中。吲哚类衍生物显示出重要的生物活性，例 如抗疟疾、抗肿瘤、抗糖尿病，可用作h t 受体抑制、环氧酶抑制剂。国内外人量研究表 明，吲哚或吲哚类结构有抗癌作用。如具有二聚吲哚结构母核的长春碱类生物碱，用于治疗 白血病，淋巴病及皮癌【1 4 】。著名十字花科中药大青叶、板蓝根、卷心菜等的防癌作朋已有 许多报道。这与其含有吲哚类特别是3 取代吲哚类化合物的抗癌活性有关。已知的3 0 0 0 多 种天然吲哚衍生物中，有4 0 多种是治疗型药物 6 - 9 。为了研究筛选新型具有高效生物活性 的药物，合成不同基团修饰的吲哚衍生物仍然是人们热衷的研究课题。 取代吲哚一3 一甲腈类化合物含有吲哚环以及氰基官能团，3 一位的氰基可衍生出多种五员杂 环类官能团，还可水解为羧酸。其结构特点使其在医药、农药合成方面有着重要的埘途。 在医药方面，取代吲哚一3 一甲腈可用于合成5 h t 系列拮抗剂如5 h t 3 【l o 】、5 - h t 2 a 【1 l - 1 2 1 拮 抗剂。它们的结构如下： r 1 5 - h t 3 捎抗剂 r 2 5 - h 1 2 a 拈抗剂 东南大学硕，i ：论文 上述两个化合物可通过以卜路线合成： r n h 2 0 h ，k 2 c 0 3 ， m e o h r 竺塑坐竺! ! 生竺! r h nh2+ 5 - h t 3 拮抗剂 汀詈 、小，烈u - m e t h y lp y r r o l i d o n e f h c l 5 一h t 2 a 拈抗剂 取代吲哚一3 甲腈如5 - 甲氧吲哚3 甲腈，5 硝基吲哚一3 一甲腈可用于合成具有特殊的生理 活性的螺环化合物，用于治疗精神病、胃病、偏头痛等1 3 1 。其结构如下： 合成路线如下： r r 2 p h 治疗精神病、胃病、偏头痛药物螺环化合物 r d r yh c i d r ym e o h r t n h 2i n 2 m e o h 2 h c i ：。，一r 3 - a m i n o m e t h y l 一3 一h y d r o x y - l a z a b i c y c l o 22 2 】一o c t a n ed i h y d r o c h l o r i d e 2 r h c l 呵 b i 臼 q 珐 明 第一章绪论 取代吲哚一3 - 甲腈的3 一位氰基可与叠氮化钠反应可制得一些具有特殊作用的吲哚四氮唑 衍生物14 1 。四氮唑类化合物在医药领域有着重要的用途。如用于抗生素、血管紧张素受体 抑制剂等药物改造以及细胞检测等”j6 1 。结构为： r n n ， n h h 取代吲哚一3 - 甲腈类化合物还可用于合成一些吲哚一3 一甲酸衍生物。如用于治疗异常脂蛋 白血症、动脉硬化和糖尿病吲哚一3 一甲酸衍生物【1 7 】以及具有抗癌抗菌活性的5 双( 2 一氯乙基) 氨基吲哚3 甲酸。它们的结构式分别为： r c i h 2 c h 2 c 7 吲哚3 一甲酸衍生物【1 刀5 - 双( 2 氯乙基) 氨慕吲哚3 r p 酸o s 而一些氨基苯氧基取代吲哚3 一甲腈本身就具有抗癌作用【1 9 】。如 材铽 氨摹，苯氧基吲哚3 甲腈衍生物 在农药方面，吲哚3 甲腈衍生物可以合成一些植物抗菌素( c a m a l e x i n s ) 2 0 】。这类化合 物具有很强的抗菌、杀菌作用，能选择性的抑制植物致病真菌2 卜2 2 1 。c a m a l e x i n s 的合成路线 如下【2 3 】： r 1e t o h ，r e f l u x - - - - - - + r 2n a o h ，m e o h r e f l u x n h 2 口 + r l - b r c a m a l e x i n 另据研究报道，一些c a m a l e x i n s 是十字花科植物抗毒路径时产生的天然化合物【2 0 】。 c a m a l e x i n s 在解毒过程中会产生与其对应的取代吲哚一3 一甲腈。c a m a l e x i n s 在丝核菌中解毒 路径为： 3 东南人学硕1 ：论文 + b i o t r a n s f o r m a t i o no f 5 一f l u o r o c a m a l e x i nb yr h i z o c t o n i as o l a n i ：1 rc a ，1 5 a f t e r 9 - 1 0d a y s o f i n c u b a t i o n ) ；2a n d 3 ( - 。c ；。j “加。 。缎。j 。一一。一一。瀛。硝。_ ，a 誊 p h o 6 苄氧基吲哚3 甲腈瓜图谱 ! ! 曼! ! 妻曼曼l l l ! g l g h 内， 1 b 伽 c毋雌 3i 。l。1ll i 6 一苄氧基吲哚一3 一甲腈1 hn m r 图谱 罐唾疆谚 s 附录 7 苄氧基吲哚3 甲腈i r 图谱 ：!l i ! ! ! 弋划彬 ， 7 苄氧基吲哚3 甲腈1 hn m r 图谱 2 9 _i目_iillli 东南大学硕n 1 ：论文 纷镰南舰概缸端k 锰? 池氍| 鼎巍臻辐电：j o ，而枷；，4 i 鲰班彩。m 。赢褫 ， 4 氟吲哚一3 甲腈i r 图谱 i e 墼曼g 篓g s i f n 渺v 、每 - i , 1 t h 缸 啪 - 九l 。i ， 4 氟吲哚一甲腈1 h图谱 镁馐甏甏壤曩兹攥兹臻臻落兹臻携鬟鬟蕊墨鬟溪兹秀墨馕滋礓鬈墨兹 黔r 。 ， 附录 5 氟吲哚- 3 甲腈m 图谱 g gl s l g ! ! ! ! 12 i l i 3 v h 衙 o 岍 f 扈 lii 5 氟吲哚3 甲腈1 hn m r 图谱 3 l i t#l 东南火学硕：l ：论文 6 氟吲哚一3 甲腈i r 图谱 6 氟吲哚3 一甲腈1 hn m r 图谱 3 2 附录 冀冀 、 4 氯吲哚3 甲腈m 图谱 蚵甜 f b 5 “ j 1。 。 t 。j il 4 。氯吲哚3 甲腈1 hn m r 图谱 3 3 tl ，曰_， 鳎祥v 嗣n。 giill_l 东南人学硕。l ：论文 甚鼻 迄 5 一氯吲哚3 甲腈i r 图谱 禽署嚣e 鼍号i 舀s ! w 飞诊n 伸 又 。 5 氯吲哚- 3 甲腈1 hn m r 图谱 i t口i 附录 6 氯吲哚3 甲腈i r 图谱 6 氯吲哚- 3 甲腈1 hn m r 图谱 3 5 东南人学硕二l 二论文 。! 概0 。霆鬈蛩冬冀勰i 龆盛：施矗嬲。 7 氯吲哚- 3 甲腈m 图谱 g 璺自l l s s ! 雯自18 判渺 o 了n 0 l ，j l 一1 j 7 氯吲哚- 3 甲腈1 hn 凇图谱 3 6 妒。，。铲，矿。，b毒r。致孙爹驴譬如、妙 #咎镌蕊翱n世#等；4。q 霍 寒“ 一 附录 4 溴吲哚- 3 甲腈m 图谱 ， 4 溴吲哚- 3 一甲腈1 hn m r 图谱 3 7 taii -tp， 雏 li1联心 tl 一0 l i i口i 东南人学硕1 ：论文 5 溴吲哚3 甲腈m 图谱 7iv 卧d 了渊 f 曲 f 乳1 1 2 1 086420p p m ， 5 溴吲哚- 3 甲腈1 hn m r 图谱 3 8 附录 6 溴吲哚3 甲腈i r 图谱 1 一百t 一一r 一一r 一一1 百前百 6 溴吲哚- 3 甲腈1 hn m r 图谱 3 9 翟 东南人学硕 ：论文 3 氰基吲哚4 甲酸甲酯i r 图谱 叫 蚵cooci-13 n ! 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