（内科学专业论文）微生态制剂防治非酒精性脂肪性肝炎作用机制的研究.pdf

目录 中文摘要1 英文摘要5 研究论文微生态制剂防治非酒精性脂肪性肝炎作用机制的研究 前言o o o oooooo 1 0 日l j 舌 ”“一”一”一。 “”“”“”l u 材料与方法1 1 结果1 4 附图 1 7 附表2 2 讨论d ooooooo ooo00oo o ooogodoo o00000000 000 2 4 结论2 8 参考文献2 9 综述t o l l 样受体与慢性肝脏疾病的研究进展o o ooooqo oooogo oooooo 3 1 致谢3 8 个人简历3 9 中文摘要 微生态制剂防治非酒精性脂肪性肝炎 作用机制的研究 摘要 目的：非酒精性脂肪性肝炎( n o n a l c o h o l i cs t e a t o h e p a t i t i s ，n a s h ) 是 无过量饮酒史而病理学与酒精性肝炎相似，以肝细胞脂肪变性、小叶内炎 症伴灶性坏死为特征的一类遗传环境代谢应激相关性临床病理综合征， 常合并肥胖、糖尿病和高脂血症，其发病率逐年增高。研究证明约3 0 n a s h 患者可进展为肝纤维化，甚至肝硬化，而成为隐源性肝硬化的重要 原因之一。目前，n a s h 的确切发病机制尚未完全阐明，d y e 和j a m e s 1 】 提出的“二次打击 学说认为，胰岛素抵抗( i n s u l i nr e s i s t a n c e i r ) 、内毒 素血症及炎症细胞因子等共同参与了n a s h 的病理生理环节。目前临床 上药物治疗效果尚不理想。本研究采用高脂饮食建立n a s h 大鼠模型， 通过检测血脂、肿瘤坏死因子0 【( t u m o rn e c r o s i sf a c t o ra ，t n f a ) 、内毒素 及脂联素的表达水平，以探讨n a s h 的发病机制。同时应用微生态制剂 ( 金双歧) 进行干预性治疗，观察其对实验性n a s h 大鼠内毒素血症、 脂联素及肝脏脂联素受体2 ( a d i p o n e c t i nr e c e p t o r - 2 ，a d i p o r 2 ) 的影响，为 今后n a s h 的有效防治提供新的思路。 方法：健康清洁级雄性w i s t a r 大鼠3 0 只，体重1 4 0 1 0 9 ，由河北医 科大学动物实验中心提供。分笼饲养，每笼4 6 只，按昼夜时程，在室温 及稳定湿度条件下，用标准饲料喂养一周后，随机分为五组： a 正常对照组6 只：标准饲料喂养l6 周。 b 高脂模型组6 只：高脂饲料( 8 3 普通饲料+ 2 胆固醇+ 1 0 猪 油+ 5 玉米油) 喂养1 6 周。 c 高脂+ 金双歧组6 只：高脂饲料喂养1 2 周后，给予金双歧 ( 4 0 0 m g k g d ) 灌胃，每日1 次，共4 周，其他组以相同剂量蒸 馏水灌胃。 d 正常+ 内毒素组6 只：标准饲料喂养1 6 周后，给予l p s ( 1 m g k g ) 腹腔注射，a ，b ，c 组以相同剂量蒸馏水腹腔注射。 中文摘要 e 高脂+ 内毒素组6 只：高脂饲料喂养1 6 周后，给予l p s ( i m g k g ) 腹腔注射，a ，b ，c 组以相同剂量蒸馏水腹腔注射。 于1 6 周末股动脉放血处死正常对照组大鼠6 只和高脂模型组大鼠6 只，观察肝脏的大体形态，称肝湿重，留取血清及肝组织标本，以备血清 学、肝组织病理及分子生物学指标检测。经肝组织病理检查证实1 6 周时 n a s h 大鼠模型已形成。高脂+ 金双歧组大鼠于1 2 周开始给予金双歧 ( 4 0 0 m g k g d ) 灌胃，每日1 次，共4 周，其他组以相同剂量蒸馏水灌 胃，1 6 周末处死。正常+ 内毒素组大鼠于标准饲料喂养1 6 周后给予l p s ( 1 m g k g ) 腹腔注射，6 小时后股动脉放血处死留取标本。高脂+ 内毒素 组大鼠于1 6 周n a s h 模型形成后给予l p s ( i m g k g ) 腹腔注射，其他组 以相同剂量蒸馏水注射，6 小时后股动脉放血处死留取标本。取肝右叶组 织3 块，分别用于快速冰冻切片，行s u d a n l v 染色，观察肝细胞脂变情况； 1 0 的甲醛固定用于h e 染色及m a s s o n 染色，观察肝组织的炎症、细胞 病变及纤维化程度；余肝组织经液氮速冻后置于8 0 冰箱保存。 测量体质量、肝指数( 肝湿重体重1 0 0 ) ，用日本o l y m p u s a u 2 7 0 0 全自动生化分析仪检测血清胆固醇( c h o l e s t e r o l ，t c ) 、甘油三酯 ( t r i g l y c e r i d e ，t g ) 、丙氨酸氨基转移酶( a l a n i n ea m i n o t r a n s f e r a s e ，a l t ) 、 天冬氨酸氨基转移酶( a s p a r t a t ea m i n o t r a n s f e r a s e ，a s t ) 水平；用显色基质 鲎试剂定量检测血浆内毒素水平；用e l i s a 双抗体夹心法测定血清肿瘤 坏死因子a ( t u m o r 。 a l p h a 。t n f t u m o r n e c r o s i sa c t o ra l p h at n f 0 【) 的表达水平。h e 染色观 矫夕匕凼于a。一0 【) 阴衣达水半。梁色删 察肝组织普通病理变化；m a s s o n 三重染色观察肝纤维化程度；s u d a n i v 染 色观察肝细胞脂变的程度；用w e s t e r nb l o t 方法检测肝组织a d i p o r 2 蛋白 的表达水平。 结果： 1 实验大鼠的一般表现：正常对照组大鼠，食欲佳，皮毛光滑，精 神状态好，体质量进行性增加；n a s h 模型组大鼠精神萎靡，活动减少， 食欲减退，皮毛欠光泽，均呈明显腹型肥胖，体质量、肝指数与正常对照 组相比显著增高( p o 0 1 ) ；金双歧组大鼠精神、食欲及活动介于正常对照 组与模型组之间，体质量、肝指数较模型组显著下降( p 0 0 5 ) ；高脂 中文摘要 + 内毒素组体质量、肝指数与正常+ 内毒素组相比显著增高( p o 0 5 ) 。 2 生化指标：n a s h 模型组大鼠血清胆固醇( t c ) 、甘油三酯( t g ) 、 丙氨酸氨基转移酶( a l t ) 、天冬氨酸氨基转移酶( a s t ) 均显著高于正 常对照组( p 值均 o 0 1 ) ；金双歧组上述各指标均较模型组明显下降( p 值分别为 o 0 1 、 o 0 5 、 o 0 5 ) ， a l t 、a s t 水平显著升高，差异有统计学意义( p 值均 o 0 1 ) ，但上述各指 标均显著高于正常+ 内毒素组( p 值均 o 0 1 ) 。 3 血清脂联素、血浆内毒素、血清t n f a 水平：与正常对照组相比较， n a s h 模型组大鼠血清脂联素水平明显下降( p 0 0 1 ) ，血浆内毒素( p o 0 5 ) 及血清t n f 0 【( p 0 0 1 ) 水平明显增高；金双歧组与模型组相比 血清脂联素升高，内毒素及t n f 0 【水平较前下降( p 值分别为 o 0 1 、 o 0 5 、 o 0 1 ) ；正常+ 内毒素组大鼠注射l p s 后血浆内毒素水平较正常对照组增 高( p 0 0 1 ) ，而t n f 仅及脂联素水平维持原水平；与之相反，高脂十内 毒素组大鼠血浆内毒素及血清t n f 0 【水平较模型组明显升高( p 0 0 5 ) ，与正常+ 内毒素组相比，血清脂联素 水平下降( p 0 0 1 ) ，血浆内毒素及血清t n f 0 【水平均明显增高( p 值分 别为 o 0 5 、 o 0 1 ) 。 4 肝组织病理学检查：肉眼观察，正常对照组大鼠肝脏外观为红褐色， 明亮有光泽；模型组大鼠肝脏体积明显增大，颜色为浅黄至土黄色，与周 围组织有粘连，切面油腻感，无光泽；金双歧组大鼠肝脏外观介于正常组 和模型组之间；正常+ 内毒素组大鼠肝脏外观与正常对照组无明显差异； 高脂+ 内毒素组大鼠肝脏外观与高脂组无明显差异。光镜下，h e 染色示正 常大鼠肝细胞索以肝小叶中央静脉为中心呈放射状排列，汇管区无明显炎 细胞浸润，m a s s o n - - - 重染色示中央静脉及汇管区未见明显胶原纤维， s u d a n i v 染色肝细胞胞浆中无红染脂滴；模型组大鼠肝组织h e 染色示肝细 胞浊肿，胞浆内充满大量脂肪空泡，可见小叶内点状或灶性坏死，以肝腺 泡i i i 区最为明显，汇管区扩大并可见中性粒细胞等炎性细胞浸润，m a s s o n 三重染色示汇管区可见胶原纤维沉积，部分出现窦周及中央静脉周围纤维 中文摘要 化，s u d a n l v 染色可见肝细胞内充满橙红色脂滴，肝组织呈弥漫性脂肪变； 金双歧组大鼠肝细胞病变、炎症活动度及脂肪变性、纤维化程度均较模型 组显著降低；正常+ 内毒素组较正常对照组肝组织病理未见明显异常；而 高脂+ 内毒素组h e 染色可见肝小叶炎症较模型组加重，可见碎屑样坏死和 桥接坏死，肝窦内有血细胞淤积，m a s s o n _ = 重染色及s u d a n l v 染色示肝纤 维化及脂变程度无明显差异。 5 a d i p o r 2 蛋白在肝组织中的表达：与正常对照组相比较，模型组大 鼠肝组织a d i p o r 2 蛋白的表达明显降低( p o 0 5 ) ，与正常+ 内毒素组相比其表达明显降低( p o 0 1 ) 。 6 相关性分析：n a s h 模型组大鼠血清t n f 0 【水平与a l t 、a s t 表达 水平呈正相关( r 值分别为0 9 4 0 , 0 9 7 0 ，p 值分别为 o 0 1 、 o 0 1 ) ；血 清脂联素的表达水平与血清t g 水平呈负相关( r 值为0 8 9 0 ，p 0 0 5 ) ， 与肝组织a d i p o r 2 蛋白的表达呈正相关( r 值为o 9 7 8 ，p 0 0 1 ) 。 结论： 1 长期高脂高胆固醇饮食可成功建立n a s h 大鼠模型，脂质代谢紊 乱是n a s h 发生和发展的重要机制。 2 t n f ( i t 及内毒素血症在非酒精性脂肪性肝炎发生发展中起着关 键作用，并且n a s h 模型组大鼠对内毒素的敏感性明显增加。 3 血清脂联素水平下降及肝组织a d i p o r 2 的表达减弱在n a s h 大鼠 肝组织损伤方面发挥重要作用。 4 微生态制剂可通过补充肠道正常菌群、抑制肠源性内毒素血症及 t n f 0 【的合成和释放，最终达到防治n a s h 的作用，脂联素及其受体的表 达增强是这一机制的中间环节。 关键词：微生态制剂；脂联素；脂联素受体；脂多糖； 非酒精性脂肪性肝炎 4 英文摘要 r o l eo fm i c r o e c o l o g i c si nt h ep r o g r e s s i o n0 fn o n a l c o h o l i c s t e a t o h e p a t i t i s o b j e c t i v e s ： n o n - a l c o h o l i e s t e a t o h e p a t i t i s ( n a s h ) i s a l l i n h e r i t a n c e e n v i r o n m e n t - m e t a b l i s m c l i n i c o - p a t h o l o g i c a ls y n d r o m e t h a t c h a r a c t e r i z e db y h e p a t o c y t es t e a t o s i s ，l o b u l a ra n dp e r i p o r t a li n f l a m m a t i o na n d e v e nf o c a ln e c r o s i s n a s hi s c o m m o n l yo b s e r v e d i ni n d i v i d u a l sw i t h m e t a b o l i cs y n d r o m ec o m p r i s i n go b e s i t y , t y p e2d i a b e t e sa n d h y p e r l i p i d e m i a i t i se s t i m a t e dt h a tt h e h e p a t i cf i b r o s i s o fd i f f e r e n td e g r e e si sd e t e c t a b l e h i s t o l o g i c a l l yi na p p r o x i m a t e l y30 p a t i e n t sw i t hn a s h , s on a s hb e c o m e s a l li m p o r t a n tc a u s eo fc r y p t o g e n i cl i v e rc i r r h o s i s t h em e c h a n i s mo fn a s h h a sn o tb e e nw e l le l u c i d a t e du pt on o w a c c o r d i n gt ot h e t w oh i t s t h e o r y p u tf o r w a r db yd y ea n dj a m e s ，i n s u l i nr e s i s t a n c e ，e n d o t o x e m i a ，a n d i n f l a m m a t o r yc y t o k i n e sa r et h o u g h t t o p l a c e a l l i m p o r t a n tr o l e i nt h e p a t h o g e n e s i s o fn a s h t h ec l i n i c a lt r e a t m e n ti s c u r r e n t l yu n i d e a l w e e s t a b l i s h e da na n i m a lm o d e lo fn a s h b yh i g h - f a td i e t a tt h es a l n et i m e ，m t s i nt h et r e a t e dg r o u pw e r et r e a t e db ym i c r o e c o l o g i c s ( g o l d e nb i f i d ) t h el e v e l s o ft n f - a ，l p s ，a d i p o n e c t i ni ns e r u n la n dt h ee x p r e s s i o na d i p o r - 2p r o t e i ni n t h el i v e rw a sd e t e c t e d t h ep u r p o s eo ft h i ss t u d yi st oi n v e s t i g a t et h ee f f e c to f m i c r o e c o l o g i c si nn a s h , i no r d e rt or e v e a lt h ep a t h o g e n e s i so fn a s ha n d p r o v i d e an e wi d e af o rc l i n i c a lt r e a t m e n t m e t h o d s ：t h i r t ym a l ew i s t a rr a t sw e i g h i n g14 0 10 9w e r ep u r c h a s e d f r o mh e b e im e d i c a lu n i v e r s i t y , a n dh o u s e di n c a g e s u n d e rs t a n d a r d c o n d i t i o n sw i t hf r e ea c c e s st ow a t e r a f t e raw e e ko fa d a p t i v ef e e d i n g ，t h er a t s w e r er a n d o m l yd i v i d e di n t of i v eg r o u p s ：n o r m a lc o n t r o lg r o u p ( n = 6 ，f e dw i t h n o r m a ld i e t ) ，m o d e lg r o u p 【n = 6 ，f e dw i t hh i g h - f a td i e t ( n o r m a ld i e tp l u s2 c h o l e s t e r o l ，10 l a r da n d5 c o r no i l ) ，g o l d e nb i f i dg r o u p ( n = 6 ，f e dw i t h t l i 曲一f a td i e t1 2w e e k sl a t e r , g o l d e nb i f i d4 0 0 m g k g 。dw a sa d m i n i s t e r e db y g a s t r i cp e r f u s i o nf o r4w e e k s ) ，n o r m a l + l p sg r o u p ( n = 6 ，f e d 晰t 1 1n o r m a ld i e t 5 荚文摘要 16w e e k sl a t e r , l p sl m g k g dw a sa d m i n i s t e r e db yi n t r a p e r i t o n e a li n j e c t i o n6 h o u r sb e f o r ek i l l e d ) ，h f d + l p sg r o u p ( n = 6 ，f e dw i t hh i g h f a td i e t16w e e k s l a t e r , l p slm g k g dw a sa d m i n i s t e r e db yi n t r a p e r i t o n e a li n j e c t i o n6h o u r s b e f o r ek i l l e d ) a tt h ee n do ft h e16 t hw e e k ，w h e nt h en a s h m o d e lo fr a t s w e r es e tu p ，a l lr a t sw e r ek i l l e dt oc o l l e c ts e r u mt om e a s u r et h el e v e l so ft o t a l c h o l e s t e r o l ( t c ) ，t r i g l y c e r i d e ( t g ) ，a l a n i n ea m i n o t r a n s f e r a s e ( a l t ) ，a s p a r t a t e a m i n o t r a n s f e r a s e ( a s t ) ，t u m o r n e c r o s i sf a c t o r - a ( t n f d 【) ， l i p o p o l y s a c c h a r i d e ( l p s ) a n da d i p o n e c t i n t h es p e c i m e n s o fl i v e rw e r es t a i n e d w i t hh e ，m a s s o n ，s u d a n a n dt h e ns t u d i e dm i c r o s c o p i c a l l y t h ee x p r e s s i o n o f a d i p o r 一2p r o t e i n w a sd e t e r m i n e db yw e s t e r nb l o t r e s u l t s ： 1 t h eg e n e r a lm a n i f e s t a t i o no fr a t s ：n o r m a lc o n t r o lr a t s a l lh a v eg o o d a p p e t i t e ，t h e i rf u rw a sb r i g h t ，p s y c h o s i sw a sg o o da n db o d yw e i g h t i n c r e a s e d m o d e lr a t sh a v eb a da p p e t i t e ，l e s sm o v e m e n t ，t h e i rf u rh a sn o s h i n ea n d p s y c h o s i sw a sb a d r a t si n m o d e lg r o u pw e r ea b d o m i n a lo b e s i t y , t h eb o d y w e i g h ta n dl i v e ri n d e xi n c r e a s e ds i g n i f i c a n t l yt h a nt h o s ei nt h en o r m a lc o n t r o l g r o u p ( p 0 01 ) i ng o l d e nb i f i dg r o u p ，t h ep s y c h o s i s ，a p p e t i t ea n d m o v e m e n t o fr a t sw e r eb e t w e e nt h en o r m a lr a t sa n dm o d e lr a t s t h eb o d yw e i g h ta n dl i v e r i n d e xw e r el o w e rt h a nt h o s ei nt h em o d e lg r o u p ( p 0 0 5 ) i nh f d + l p sg r o u p ， t h eb o d yw e i g h ta n dl i v e ri n d e xs i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e dc o m p a r e dt ot h o s ei n n o r m a l + l p sg r o u p b u th a v en od i f f e r e n c ec o m p a r e dt om o d e lg r o u p 2 t h ee x a m i n a t i o no fb i o c h e m i c a li n d e x e si ns e r u m ：t h el e v e l so fs e r u m t c ，t g , a l t , a n da s t i nt h em o d e lg r o u pi n c r e a s e ds i g n i f i c a n t l yt h a nt h o s e i nm en o r m a lc o n t r o lg r o u p ( p 0 01 ) i ng o l d e nb i f i dg r o u p ，t h el e v e l so f s e r u mt c ，t ga l t , a n da s td e c r e a s e ds i g n i f i c a n t l yt h a nt h o s eo ft h em o d e l g r o u p ( pv a l u e sw e r e 0 0 1 ， o 0 5 ， o 0 5 ， 0 0 5 ) i nh f d + l p sg r o u p ，t h el e v e l so fs e r u mt c ，t gh a v en o 一_ _ _ - _ _ _ _ - - _ - - _ _ _ _ _ _ - _ _ _ 一 6 英文摘要 d i f f e r e n c ec o m p a r e dt om o d e lg r o u p ，b u tt h el e v e l so fs e r u ma l ta n da s t i n c r e a s e ds i g n i f i c a n t l y ( p o 01 ) h o w e v e ra l lo ft h eb i o c h e m i c a li n d e x e s i n c r e a s e ds i g n i f i c a n t l yc o m p a r e dt ot h o s ei nt h en o r m a l + l p s g r o u p ( p 0 01 ) 3 s e r u ma d i p o n e c t i n ，p l a s m ae n d o t o x i na n ds e r u mt n f 0 【1 e v e l s ：i nn a s h m o d e lg r o u p ，s e r u ma d i p o n e c t i nl e v e l sw e r es i g n i f i c a n t l yd e c r e a s e d ( p o 0 1 ) ， p l a s m ae n d o t o x i n ( p o 0 5 ) a n d s e r u mt n f a ( p 0 0 1 ) l e v e l s w e r e s i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e dc o m p a r e dw i t ht h en o r m a lc o n t r o lg r o u p ；g o l d e nb i f i d g r o u pc o m p a r e dw i t hm o d e lg r o u p ；s e r u ma d i p o n e c t i ni n c r e a s e d ，h o w e v e r e n d o t o x i na n dt n f - al e v e l sd e c r e a s e dt h a nb e f o r e ( pv a l u e sw e r e 0 0 l ， o 0 5 ， o o1 ) ；n o r m a l + l p sg r o u pr a t sa f t e ri n j e c t i o no fl p s ，p l a s m ae n d o t o x i n l e v e l si n c r e a s e dc o m p a r e dw i t hn o r m a lc o n t r o l g r o u p ( p 0 01 ) ，w h e r e a s t n f - aa n da d i re v e l ： a i n t a i nt h e l e v e l ；hfdanda d l p o n e c t ml e v e l st om a i n t a i nt h es a m ee v e l ：i nc o n t r a s th f d + ln 1 l p sg r o u pr a t sp l a s m ad o t o x a n d t n f i f , l e v e l s significantlygroup r a t sp l a s m ae n d o t o x i na n ds e r u mt n f e v e l sw e r e - l h i g h e rt h a nm o d e lg r o u p ( p o 0 5 ) ；c o m p a r e dt on o r m a l + l p sg r o u p ，t h el e v e lo fs e r u m a d i p o n e c t i nd e c r e a s e d ( p o 01 ) ，p l a s m ae n d o t o x i na n ds e r u mt n f 0 【w e r e s i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e d ( pv a l u e sw e r e 0 0 5 ， o 01 ) 4 l i v e rh i s t o p a t h o l o g i c a lo b s e r v a t i o n ：e x a m i n e db yt h eu n a i d e de y e ，t h e n o r m a ll i v e r sw e r er e d d i s h b r o w na n d b r i g h t t h em o d e lr a tl i v e r sw e r eb u f f a n ds i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e dv o l u m e ，w h i c ha d h e r e dt ot h es u r r o u n d i n gt i s s u e s t h es e c t i o n sw e r eg r e a s ya n dd i m t h el i v e r si ng o l d e nb i f i dg r o u pl o o k e d b e t w e e nt h en o r m a la n dm o d e lg r o u p s n os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e sw e r ef o u n d i nc o m p a r i s o nw i t ht h en o r m a l + l p sg r o u pa n dn o r m a lc o n t r o lg r o u p ，a sw e l l a st h eh f d + l p sg r o u pa n dm o d e lg r o u p h es t a i n i n gs h o w e dt h en o r m a l h e p a t o c y t ea r r a n g e di nr a d i a t i o nb yt h ec e n t e ro ft h ec e n t r a lv e i n su n d e rl i g h t m i c r o s c o p e t h e r ea r ev e r yl i t t l ec o l l a g e ni nc e n t r a lv e i n sa n dp o r t a la r e a s w i t hm a s s o ns t a i n i n g l i v e rc y t o p l a s m i ch a v en ol i p i dd r o p l e t sw i t hs u d a ni v s t a i n i n g i nh e p a t i ct i s s u eo ft h em o d e lr a t s ，a l lh e p a t o c y t e sp r e s e n t e d m o d e r a t et os e v e r es t e a t o s i s ，c l o u d ys w e l l i n gw i t ht h ei n f l a m m a t i o no ft h e i n t e r l o b u l a ra n dp o r t a la r e a ，m o s t o b v i o u s l yi nh e p a t i ca c i n a rz o n ei i i m a s s o nt r i p l e s t a i n i n gs h o w e dp e r i p o r t a ld e p o s i t i o no fc o l l a g e nf i b e r sa n d 7， 英文摘要 f i b r o s i sa r o u n dt h eh e p a t i cs i n u s o i d sa n dv e n o f i b r o s i sc o u l da l s op r e s e n t e di n s o m er a t s o r a n g e - r e dl i p i dd r o p l e t sc o u l db ef o u n di nh e p a t o c y t ec y t o p l a s m w i t hs u d a n i vs t a i n i n g ，a n dt h el i v e rt i s s u es h o w e dd i f f u s es t e a t o s i s t h ef a t t y d e g e n e r a t i o n i n f l a m m a t o r ya c t i v i t ya n df i b r o s i sw e r es l g n i t i c a n t l yl o w e ri n 一一一 一一 一 - g o l d e nb i f i dr a t1 i v e r s n os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e sw e r ef o u n di nc o m p a r i s o n w i t ht h en o r m a l + l p sg r o u pa n dn o r m a lc o n t r o lg r o u p c o m p a r e dt ot h e m o d e l g r o u p ，t h e h f d + l p sg r o u ps h o w e di n c r e a s e dh e p a t i cl o b u l e i n f l a m m a t i o n p i e c e m e a ln e c r o s i sa n db r i d g i n gn e c r o s i s ，b l o o dc e l l sw i t h i nt h e s i n u s o i d a lc a nb es e e n m a s s o na n ds u d a ni vs t a i n i n gs h o w e dt h a tt h ed e g r e e o fl i v e rf i b r o s i sa n ds t e a t o s i sh a v en os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e 5 t h ee x p r e s s i o no fa d i p o r 2p r o t e i ni nl i v e rt i s s u e s ：c o m p a r i s o nw i t ht h e n o r m a lc o n t r o lg r o u p ，m o d e lg r o u pr a t sa d i p o r 一2p r o t e i ne x p r e s s i o ni nt h e l i v e rt i s s u ew a ss i g n i f i c a n t l yl o w e r ( p 0 0 5 ) ，b u ts i g n i f i c a n t l yl o w e r c o m p a r e dw i t hn o r m a l + l p sg r o u p ( p o o1 ) 6 c o r r e l a t i o na n a l y s i s ：n a s hm o d e lg r o u p ，s e r u mt n f 一0 【l e v e la n da l t ， a s tl e v e l sw a sp o s i t i v e l yc o r r e l a t e d ( rv a l u e sw e r e0 9 4 0 ，0 9 7 0 ，pv a l u e s w e r e o o1 ， o o1 ) ；t h ee x p r e s s i o no fs e r u ma d i p o n e c t i nl e v e la n ds e r u mt g l e v e l sw e r en e g a t i v e l yc o r r e l a t e d ( r = 一o 8 9 0 ，p 0 0 5 ) ，a n dl i v e ra d i p o r 一2 p r o t e i ne x p r e s s i o nw a sp o s i t i v e l yc o r r e l a t e d ( r = 0 9 7 8 ，p o 01 ) c o n c l u s i o n ： 1 r a tm o d e lo fn a s hc o u l db ee s t a b l i s h e db yf e e d i n gw i t hl o n g t e r m h i g h f a ta n dh i g h c h o l e s t e r o lf o o dg r a d u a l l y l i p i dm e t a b o l i s md i s o r d e ri sa n i m p o r t a n tm e c h a n i s mf o rt h ed e v e l o p m e n t o fn a s h 2 t n f aa n de n d o t o x e m i ap l a ya ni m p o r t a n tr o l ei nt h ep r o c e s so fn a s h ， a n dt h en a s hm o d e lr a t ss i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e ds e n s i t i v i t yt ol p s 3 t h ed e c r e a s e ds e r u ma d i p o n e c t i nl e v e la n da d i p o r 一2e x p r e s s i o ni nt h e l i v e rp l a ya ni m p o r t a n tr o l ei nt h el i v e ri n j u r yo fn a s h r a t s 4 m i c r o e c o l o g i c sm a y h a v ep r e v e n