肝炎病PPT课件.ppt

MedicalMicrobiology DepartmentofMicrobiology HMU 1 第37章肝炎病毒Hepatitisviruses 第二篇致病性细菌 2 教学大纲 掌握内容肝炎病毒的种类乙型肝炎病毒形态结构 致病性 预防原则熟悉内容丁型肝炎病毒结构特征及致病特点戊型肝炎病毒传播途径及致病特点 3 问题 肝炎病毒有哪些 甲型肝炎病毒的传播方式 致病特点和预防原则简述乙型肝炎病毒的生物学性状 抗原抗体组成及检出的意义 传播方式 致病特点及预防原则丙型肝炎病毒的生物学特点和致病特点丁型肝炎病毒 HDV 的概念简述戊型肝炎病毒传播方式和致病特点 4 肝炎病毒 Hepatitisvirus 以侵害肝脏为主引起病毒性肝炎的病毒种类 甲型肝炎病毒 HAV 乙型肝炎病毒 HBV 丙型肝炎病毒 HCV 丁型肝炎病毒 HDV 戊型肝炎病毒 HEV GBV C HGV TTV其他病毒黄热病毒 CMV EBV 风疹病毒等 5 ViralHepatitis HistoricalPerspectives 6 HepatitisAvirus 1973年Feinstone应用免疫电镜技术从急性肝炎患者粪便发现生物学性状与肠道病毒一致1982年国际病毒命名委员会将它分类为小核糖核酸病毒科肠道病毒属72型 7 Anti HAVPrevalence High Intermediate Low VeryLow GeographicDistributionofHAVinfection 8 生物学性状 HAV为球形颗粒 直径27 32nm 无包膜 基因组为线状单正链RNA 9 由VP1 4四种多肽组成VP1是主要衣壳蛋白和中和抗原 能中和所有HAV细胞培养 HAV可用猴肾 人胚肾细胞等进行增殖和传代 但不引起CPE易感动物有黑猩猩 南美洲猴 猕猴等接种后可出现急性肝炎抵抗力 较强对乙醚 酸 热 60oC 稳定 高压 紫外 煮沸等可灭活 10 流行病学 传染源患者和隐性感染者传播方式 粪 口途径污染食物 水源 海产品引起暴发或散发流行隐性感染率高成人HAV抗体阳性率高达70 90 11 致病性 非溶细胞型病毒 不直接杀伤细胞病毒复制量与症状严重程度不一致 故认为免疫应答参与损伤过程病后期粪便可检出sIgA抗体无慢性病例典型的甲肝是自限过程 大约三个月 12 甲型肝炎血清学变化过程 13 SourcesofHAVInfection1983 93 PercentageofCases Source CDC ViralHepatitisSurveillanceProgram Year Personalcontact Daycarecenter Foreigntravel Outbreak Druguse 40 30 20 10 0 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 14 ConcentrationofHAVinVariousBodyFluids Source ViralHepatitisandLiverDisease1984 9 22JInfectDis1989 160 887 890 Feces Serum Saliva Urine 100 102 104 106 108 1010 InfectiousDosesperml 15 Age specificIncidenceofHepatitisA1983 93 Source CDC NationalNotifiableDiseasesSurveillanceSystem Year ReportedCases per100 000 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 0 5 10 15 20 25 5 14years 15 24years 25 39years 0 4years 40 years 16 Endemicity Disease Rate PeakAge ofInfection TransmissionPatterns High Lowto High Early childhood Persontoperson outbreaksuncommon Moderate High Late childhood youngadults Persontoperson foodandwaterborne outbreaks Low Low Youngadults Persontoperson foodandwaterborne outbreaks Verylow Verylow Adults Travelers outbreaks uncommon GlobalPatternsofHepatitisAVirusTransmission 17 诊断 LaboratoryDiagnosis AcuteinfectionisdiagnosedbythedetectionofHAV IgMinserumbyEIAPastInfectioni e immunityisdeterminedbythedetectionofHAV IgGbyEIA 18 防治原则 加强食品卫生管理 水源减毒疫苗株H2株和L1株已投放市场基因工程疫苗也正在研究之中应急预防可用丙种球蛋白 19 Manycasesoccurincommunity wideoutbreaksnoriskfactoridentifiedformostcaseshighestattackratesin5 14yearoldschildrenserveasreservoirofinfectionPersonsatincreasedriskofinfectiontravelershomosexualmeninjectingdrugusers HepatitisAVaccinationStrategiesEpidemiologicConsiderations 20 Pre exposuretravelerstointermediateandhighHAV endemicregionsPost exposure within14days RoutinehouseholdandotherintimatecontactsSelectedsituationsinstitutions e g daycarecenters commonsourceexposure e g foodpreparedbyinfectedfoodhandler HepatitisAPrevention ImmuneGlobulin 21 Group Age No Doses EL U ml Schedule months Childrenand adolescents 2 18years 3 360 0 5 0 1 6 12 Adults 18years 2 1 440 1 0 0 6 12 Doses HAVRIX ELISAunits RecommendedDoses SchedulesofHAVVaccination 22 HapatitisBVirus 1963年Blumberg在多次输血的血友病患者中发现澳抗 1968年确与血清型肝炎高度相关 1970年Dane在电镜下看到具有传染性的42nm病毒颗粒HBV在亚洲广泛流行 在中国约10 人口携带该病毒 全球约3 5亿 23 1983年将HBV及与其分子结构 生物学特性相似的土拨鼠肝炎病毒 woodchuckhepatitisvirus WHV 地松鼠肝炎病毒 groundsquirrelhepatitisvirus GSHV 及鸭肝炎病毒 duckhepatitsvirus DHV 归纳起来独立命名为嗜肝病毒科 Hepadnaviridae 24 HBsAgPrevalence 8 High 2 7 Intermediate 2 Low GeographicDistributionofChronicHBVInfection 25 形态与结构 26 电镜检查血清标本可见小球形颗粒 22nm 管形颗粒 22nmx50 700nm 大球形颗粒 42nm 27 完整的HBV颗粒亦称Dane颗粒 颗粒直径为42nm具有双层衣壳结构 外壳相当于包膜 由脂质双层和乙肝表面抗原 HBsAg 多聚人血清白蛋白受体 PHSA r 和前S抗原 Pre S 组成 内部有28nm的核心 表面相当于内衣壳 含有乙型肝炎核心抗原 HBcAg 和乙型肝炎e抗原 HBeAg 内部有HBV的DNA和DNA多聚酶 28 HBV基因组 DNA是由3 2KB的长链L 和短链S 约为L链的50 至85 长 组成的不完全双链环状DNA 长链载有病毒蛋白质的全部密码 有4个开放读码框架 ORF 分别称为S C P和X区 29 30 HBV复制周期 31 32 HBVReplication HBV 2 4KB 3 5KB Provirus RT Replicate Nuclear 2 1KB 33 抗原组成 HBV表面抗原 HBsAg 是机体受HBV感染的标志226AA 由S基因编码HBsAg有1个共同抗原决定簇a和2组互相排斥的亚型抗原决定簇d y和w r4种亚型 adr adw ayr ayw我国内地和沿海各省汉族主要为adr型 欧美为adw抗HBs能与HBV表面结合 使其失去感染性 具有保护作用 34 HBV核心抗原 HBcAg 在肝细胞核中才能检出分子量22KD 由C基因编码 病毒内衣壳蛋白一般方法在血中检测不到抗HBc无中和作用检出高效价抗HBc 特别是抗HBcIgM表示HBV再肝内处于增殖状态 35 HBVe抗原 HBeAg 由PreC和C基因共同编码 15KDHBcAg在细胞经蛋白酶降解形成HBV复制及血清有传染性的标志抗Hbe对HBV感染有一定保护作用 36 前S抗原 Pre SAg 前S2蛋白S PreS2编码 226 55 281AA前S1蛋白S PreS2 PreS1编码 226 55 119 400AA与HBsAg HBVDNA检出相同 都说明病毒在复制 37 Pre S2抗原和人肝细胞表面都具有PHSA受体 通过PHSAr搭桥 HBV病毒易吸附于肝细胞表面部分解释为什么HBV具有嗜肝细胞性抗前S1和抗前S2抗体具有中和HBV作用 有保护作用 38 易感动物和细胞培养 只有黑猩猩对HBV易感 体外细胞培养尚未成功 39 抵抗力 强对低温 干燥 UV 醚 氯仿 酚等均有抵抗性高压蒸汽灭菌 0 5 过氧乙酸 5 次氯酸钠 3 漂白粉液 0 2 新洁尔灭均可灭活病毒 但处理时间要稍长 40 Incubationperiod Average60 90daysRange45 180daysClinicalillness jaundice 5yrs 10 5yrs 30 50 Acutecase fatalityrate 0 5 1 Chronicinfection 5yrs 30 90 5yrs 2 10 Prematuremortalityfromchronicliverdisease 15 25 HepatitisB ClinicalFeatures 41 SpectrumofChronicHepatitisBDiseases ChronicPersistentHepatitis asymptomaticChronicActiveHepatitis symptomaticexacerbationsofhepatitisCirrhosisofLiverHepatocellularCarcinoma 42 High 8 45 ofglobalpopulationlifetimeriskofinfection 60 earlychildhoodinfectionscommonIntermediate 2 7 43 ofglobalpopulationlifetimeriskofinfection20 60 infectionsoccurinallagegroupsLow 2 12 ofglobalpopulationlifetimeriskofinfection 20 mostinfectionsoccurinadultriskgroups GlobalPatternsofChronicHBVInfection 43 High Moderate Low NT blood semen urine serum vaginalfluid feces woundexudates saliva sweat tears breastmilk ConcentrationofHepatitisBVirusinVariousBodyFluids 44 ModesofTransmissionofHBV SexualsexualandhomosexualsareparticularatriskParenteralIntravenousdrugabuse IVDA HealthWorkersareatincreasedriskPerinatalMotherswhoareHBeAgpositivearemuchmorelikelytotransmittotheiroffspringthanthosewhoarenotPerinataltransmissionisthemainmeansoftransmissioninhighprevalencepopulations 45 传染源 急 慢性乙肝患者及无症状携带者传播途径 非胃肠道途径血液 血制品传播输血 丙种球蛋白医源性传播 注射 吸毒 手术 采血 针刺 拨牙 内窥镜检查 纹身等接触传播 公共卫生洁具 剃刀 吸血昆虫母婴传播宫内感染相对少 10 母亲HBeAg阳性婴儿感染机会大 90 HBeAg阴性 抗HBe阳性婴儿感染机率小 10 15 46 Includessexualcontactwithacutecases carriers andmultiplepartners Source CDCSentinelCountiesStudyofViralHepatitis Heterosexual 41 HomosexualActivity 9 HouseholdContact 2 HealthCareEmployment 1 Other 1 Unknown 31 InjectingDrugUse 15 RiskfactorsforAcuteHepatitisB1992 1993USA 47 Source CDCViralHepatitisSurveillanceProgram 0 14 15 19 20 29 30 39 40 0 5 10 15 20 25 RateofReportedHepatitisBbyAgeGroupUSA1990 AgeGroup years Rate 100 000 48 Exposure Infection Death1 Fulminanthepatitis Recovery90 95 Immune AsymptomaticCarrierPersistentInfectionChromichepatitis ChronicactivehepatitisCirrhosisHepatocellularcarcinoma 49 致病机理 尚未完全明了HBV不直接损害肝细胞 通过宿主的免疫应答引起肝细胞的损伤和破坏 50 细胞免疫损伤细胞免疫强弱与临床过程轻重与转归密切相关免疫力过强可出现重症肝炎 过低则是慢性肝炎体液免疫损伤 不十分重要先天性无丙种球蛋白血症患者乙肝仍表现为典型的肝炎病变抗原抗体复合物超敏反应 造成了肝外症状表现自身免疫损伤HBV感染后 肝细胞自身表面抗原 肝特异性脂蛋白抗原 Liverspecificprotein LSP 暴露 51 HBV与原发性肝细胞癌 乙肝患者原发性肝癌发生率比对照高原发性肝癌患者有HBV感染标志者比自然人群多HBV感染者比阴性者发生原发性肝癌的危险性高217倍WHV可诱导土拨鼠肝硬化及原发性肝癌新生土拨鼠感染WHV三年后100 发生肝癌未感染鼠则无一只发生肝癌肝癌细胞DNA整合有HBV DNA 52 免疫性 体液免疫HBV的中和抗体抗HBs抗Pre S2细胞免疫CTL是清除细胞内病毒的主要机制细胞免疫处于较低水平则易转为慢性 53 微生物学检查法 病毒核酸的检测斑点杂交法 PCR 极敏感的方法 临床常规对血清病毒DNA浓度可做动态监测HBV抗原 抗体的检测最敏感方法是RIA ELISA检测项目HBsAg和抗 HBsHBeAg和抗 Hbe抗 HBcIgM和抗HBc IgG 54 Symptoms HBeAg anti HBe Totalanti HBc IgManti HBc anti HBs HBsAg 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 TypicalSerologicCourse WeeksafterExposure Titre AcuteHepatitisBVirusInfectionwithRecovery 55 IgManti HBc Totalanti HBc HBsAg Acute 6months HBeAg Chronic Years anti HBe 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Years WeeksafterExposure Titre ProgressiontoChronicHepatitisBVirusInfection TypicalSerologicCourse 56 HBsA 表示机体感染了HBV急性乙型肝炎潜伏期和急性期 70 HBV所致的慢性肝病如慢性乙型肝炎 肝硬化和原发性肝炎无症状HBsAg携带者抗HBs机体曾感染过HBV 并获得对HBV的免疫力 57 HBcAg 常规方法难以检出 临床不做抗HBc抗HBcIgM出现于急性乙型肝炎急性期抗HBcIgG阳性表示过去感染过HBV 少数也可能仍有HBV感染 58 HBeAg 体内HBV复制和血液传染性强急性乙肝HBeAg呈短暂阳性 如持续阳性提示转为慢性 预后不良孕妇HBeAg阳性 新生儿感染率高抗Hbe见于急性乙肝的恢复期 可持续较长时间机体获得一定免疫力 59 Pre S1 Pre S2和PHSA受体HBV新感染的标志 检出表示HBV正在复制抗Pre S1 抗Pre S2中和病毒出现于急性乙肝恢复早期消失较快 60 ExamplesofSerologyTest 61 预防原则 要采取切断传播途径为主的综合性措施自动免疫 HBsAg疫苗 血源或重组 被动免疫 乙肝免疫球蛋白 HBIg 接种者 医务人员或实验室工作人员HBsAg HBeAg阳性母亲的新生儿发现已误用HBsAg阳性的血液或血制品者与HBsAg HBeAg阳性者有密切性接触者 62 EliminationofHBVTransmission PreventperinatalHBVtransmissionRoutinevaccinationallinfantschildreninhigh riskgroupsadolescentsallunvaccinatedchildrenat11 12yearsadultsinhigh riskgroups 63 Vaccinelicensed HBsAgscreeningofpregnantwomenrecommended Infantimmunizationrecommended Adolescentimmunizationrecommended Declineamonghomosexualmen HCWs Declineamonginjectingdrugusers 80 70 60 50 40 30 20 10 0 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 Year Casesper100 000Population EstimatedIncidenceofAcuteHepatitisB USA1978 1995 64 HepatitisCvirus 1978年WHO将非甲非乙型肝炎病毒按传播途径分为肠道传播的非甲非乙型病毒和肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒1989年进一步将前者命名为戊型肝炎病毒 HEV 将后者命名为丙型肝炎病毒 HCV 目前拟将HCV和庚型肝炎病毒 HGV 列入黄病毒科 Flavivurus Hepacivirus属 65 66 生物学性状 HCV属于黄病毒科 电镜照片不清晰 似球形 直径55 65nm 有脂蛋白包膜 包膜上有短突起 核酸为 ssRNA 9 4Kb 67 由于不能培养 故尚不能进行血清分型据基因序列同源性 分为I VI六个基因型 中国和亚洲流行多 型 欧美为I型细胞培养未成功黑猩猩是唯一易感动物 68 hypervariableregion capsid envelopeprotein protease helicase RNApolymerase c22 5 core E1 E2 NS2 NS3 33c NS4 c 100 NS5 3 HepatitisCVirusGenome 69 HCV基因结构 70 HepatitisC ClinicalFeatures 潜伏期平均6 7周 2 26周 急性表现 黄疸 轻微 20 急性期死亡率低慢性感染率75 85 慢性肝炎70 肝硬化10 20 慢性肝脏疾病导致死亡1 5 71 ChronicHepatitisCInfection ThespectrumofchronichepatitisCinfectionisessentiallythesameaschronichepatitisBinfectionAllthemanifestationsofchronichepatitisBinfectionmaybeseen albeitwithalowerfrequencyi e chronicpersistenthepatitis chronicactivehepatitis cirrhosis andhepatocellularcarcinoma 72 病理 HCV不直接杀伤细胞病理免疫和细胞凋亡是造成伤害原因 73 TransmissionofHCV PercutaneousIntravenousdrugabuseTransfusion transplantTherapeutic contaminatedequipment unsafeinjectionpractices PermucosalPerinatalSexual 74 SourcesofInfectionforPersonswithHepatitisC Sexual15 Other 5 Unknown10 Injectingdruguse60 Transfusion10 beforescreening Nosocomial Health carework Perinatal Source CentersforDiseaseControlandPrevention 75 HCVPrevalencebySelectedGroups USA Hemophilia Injectingdrugusers Surgeons PSWs Hemodialysis AveragePercentAnti HCVPositive Genpopulationadults Militarypersonnel STDclients Pregnantwomen 76 PrevalenceofHCVInfectionbyAge Gender 1988 1994USA Males Females Source CDC NHANESIII Total 77 PerinatalTransmissionofHCV TransmissiononlyfromwomenHCV RNApositiveatdeliveryAveragerateofinfection6 Higher 17 ifwomanco infectedwithHIVNoassociationwithDeliverymethodBreastfeedingInfectedinfantsdowellSeverehepatitisisrare 78 HouseholdTransmissionofHCV RarebutnotabsentCouldoccurthroughpercutaneous mucosalexposurestobloodTheoreticallythroughsharingofcontaminatedpersonalarticles razors toothbrushes ContaminatedequipmentusedforhometherapiesInjections Folkremedies 79 SerologicPatternofAcuteHCVInfectionwithRecovery Symptoms TimeafterExposure Titer anti HCV ALT Normal 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Years Months HCVRNA 80 SerologicPatternofChronicHCVInfectionwithProgressionInfection Symptoms TimeafterExposure Titer anti HCV ALT Normal 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Years Months HCVRNA 81 LaboratoryDiagnosis HCVantibody generallyusedtodiagnosehepatitisCinfection Notusefulintheacutephaseasittakesatleast4weeksafterinfectionbeforeantibodyappears HCV RNA varioustechniquesareavailablee g PCRandbranchedDNA MaybeusedtodiagnoseHCVinfectionintheacutephase However itsmainuseisinmonitoringtheresponsetoantiviraltherapy HCV antigen anEIAforHCVantigenisavailable ItisusedinthesamecapacityasHCV RNAtestsbutismucheasiertocarryout 82 HCVInfectionTestingAlgorithmforDiagnosisofAsymptomaticPersons EIAforAnti HCV Negative non reactive STOP Positive repeatreactive OR RIBAforAnti HCV RT PCRforHCVRNA Negative STOP AdditionalLaboratoryEvaluation e g PCR ALT Negative Positive Indeterminate MedicalEvaluation Positive NegativePCR NormalALT PositivePCR AbnormalALT Source MMWR1998 47 No RR19 83 RoutineHCVTestingNotRecommended UnlessRiskFactorIdentified Health care emergencymedical andpublicsafetyworkersPregnantwomenHousehold non sexual contactsofHCV positivepersons 84 Screeningofblood organ tissuedonorsHigh riskbehaviormodificationBloodandbodyfluidprecautions PreventionofHepatitisC 85 EstimatedIncidenceofAcuteHCVInfection 1960 1999USA Declineintransfusionrecipients Declineininjectiondrugusers Source Hepatology2000 31 777 82Hepatology1997 26 62S 65S 86 PosttransfusionHepatitisC Allvolunteerdonors HBsAg DonorScreeningforHIVRiskFactors Anti HIV ALT Anti HBc Anti HCV ImprovedHCVTests AdaptedfromHJAlterandToblerandBusch ClinChem1997 87 Treatment Interferon maybeconsideredforpatientswithchronicactivehepatitis Theresponserateisaround50 but50 ofresponderswillrelapseuponwithdrawaloftreatment Ribavirin thereislessexperiencewithribavirinthaninterferon However recentstudiessuggestthatacombinationofinterferonandribavirinismoreeffectivethaninterferonalone 88 HepatitisDvirus 肝炎病毒 Hepatitis virus 从HBV感染者中发现的 89 HDVPrevalence High Intermediate Low VeryLow NoData Taiwan PacificIslands GeographicDistributionofHDVInfection 90 生物学性状 35 37nm 球形颗粒环状单股负链RNA和HDAg 即 抗原 1 7Kb表面为HBV包膜蛋白 HBsAg 91 HBsAg RNA dantigen 92 HDV为缺陷病毒不能独立进行复制 必须在HBV或其它嗜肝DNA病毒辅助才能增殖敏感动物黑猩猩 土拨鼠和北京鸭等 93 HepatitisD ClinicalFeatures CoinfectionsevereacutediseaselowriskofchronicinfectionSuperinfectionusuallydevelopchronicHDVinfectionhighriskofseverechronicliverdiseasemaypresentasanacutehepatitis 94 HDVTransmission PercutanousexposuresinjectingdrugusePermucosalexposuressexcontact 95 免疫性 抗HDV不能清除病毒 为诊断指标HDVIgM和IgG持续存在 提示为HDV慢性感染 96 TimeafterExposure Titer anti HBs Symptoms ALTElevated Totalanti HDV IgManti HDV HDVRNA HBsAg SerologicalCourseofAcuteHDVinfection 97 TimeafterExposure Titer Jaundice Symptoms ALT Totalanti HDV IgManti HDV HDVRNA HBsAg SerologicalCourseofHDVsuperinfection 98 微生物学检查法 血清学方法ELISA检查HDAg或抗HDVHDAg在急性期可阳性 检出率低慢性感染检不到核酸分子杂交法 99 HBV HDVCoinfectionPreorpostexposureprophylaxistopreventHBVinfection HBV HDVSuperinfectionEducationtoreduceriskbehaviorsamongpersonswithchronicHBVinfection HepatitisD Prevention 100 HepatitisEvirus HEV 戊型肝炎病毒经肠道传播的非甲非乙型肝炎病毒疾病 戊型肝炎 101 GeographicDistributionofHepatitisE 102 生物学性状 103 HEV呈球形 直径27 38nm核酸为线形 ssRNA无包膜 20面体立体对称现分类于杯状病毒只有一个血清型易感动