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2016 NCCN子宫肿瘤临床实践指南解读2016-06-07岚枫4emye.转自重庆妇幼人修改微信分享：作者：林仲秋，谢玲玲，林荣春作者单位:中山大学孙逸仙纪念医院妇产科，广东广州510120电子信箱： 近日，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）公布了2016 NCCN子宫肿瘤临床实践指南。现对新版指南进行简要解读。1 2016年指南（第二版）主要更新1.1 子宫肉瘤分类将子宫肉瘤重新分为低级别子宫内膜间质肉瘤（ESS）、高级别子宫内膜间质肉瘤、未分化子宫肉瘤（UUS）及子宫平滑肌肉瘤（uLMS），其他罕见的子宫间叶来源肉瘤亚型包括腺肉瘤、血管周上皮样细胞肿瘤和横纹肌肉瘤。1.2 激素治疗 可用于雌、孕激素受体（ER/PR）阳性的子宫平滑肌肉瘤，尤其是肿瘤体积小或病灶增长缓慢的患者。1.3 放疗范围 全子宫切除术后的阴道近距离放疗靶点需局限于阴道上2/3区域，姑息性放疗需根据病变范围及患者个体状况进行个体化设计。1.4新辅助治疗对于怀疑或有肉眼可见宫颈受侵的子宫内膜癌患者，初次评估不适宜手术者可考虑新辅助化疗，若治疗后患者可耐受手术，再行手术治疗，若仍无法手术者，则行肿瘤靶向放疗。2 分期 采用国际妇产科联盟（FIGO）2009子宫内膜癌和子宫肉瘤的分期标准（见表12）。3 治疗 对于子宫肿瘤患者，术前建议进行的辅助检查包括血常规、内膜活检及X线胸片，非必要性检查包括肝肾功能检查、生化检查。如患者年龄50岁且有明显的子宫内膜癌和（或）结直肠癌家族史，可考虑进行遗产学咨询和基因诊断。3.1 子宫内膜样腺癌的治疗3.1.1 保留生育功能的指征和方法 保留生育功能只适用于子宫内膜样腺癌，子宫内膜浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤和子宫肉瘤不能保留生育功能。符合下列所有条件才能保留生育功能：（1）分段诊刮标本经病理专家核实，病理类型为子宫内膜样腺癌，G1级。（2）磁共振（MRI）检查（首选）或经阴道超声检查发现病灶局限于子宫内膜。（3）影像学检查未发现可疑的转移病灶。（4）无药物治疗或妊娠的禁忌证。（5）经充分咨询了解保留生育功能并非子宫内膜癌的标准治疗方式。患者在治疗前需咨询生育专家。（6）对合适的患者进行遗传咨询或基因检测。（7）可选择甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮和左炔诺孕酮宫内缓释系统。（8）治疗期间每36个月分段诊刮或取子宫内膜活检，若子宫内膜癌持续存在69个月，则行全子宫 双附件切除 手术分期；若6个月后病变完全缓解，鼓励患者受孕，孕前持续每36个月进行内膜取样检查，若患者暂无生育计划，予孕激素维持治疗及定期监测。（9）完成生育后或内膜取样发现疾病进展，即行全子宫 双附件切除 手术分期。3.1.2 不保留生育功能患者的初始治疗 对于子宫内膜癌，治疗前大致可分3种情况：肿瘤局限于子宫体，肿瘤侵犯宫颈，肿瘤超出子宫外。 肿瘤局限于子宫体：如果患者不适宜初次手术，可行肿瘤靶向放疗或内分泌治疗；能手术者，若患者不需保留生育功能，行全子宫 双附件切除 手术分期，术后辅助治疗见下文。若需保留生育功能，可根据上述的“子宫内膜样腺癌保留生育功能指征”选择合适的治疗方案。 怀疑或有肉眼可见宫颈受侵：行宫颈活检或MRI检查，若结果阴性，手术方式与肿瘤局限于子宫体时相同。若检查结果宫颈受侵阳性或宫颈已有肉眼可见的浸润病灶，能手术者直接行根治性子宫 双附件切除 手术分期，或先行放疗（A点7580Gy/按宫旁剂量）（2B级证据）再行全子宫 双附件切除 手术分期；不适宜初次手术者则可先行肿瘤靶向放疗化疗，若患者可耐受手术，再行手术治疗。也可单纯行化疗（支持单纯化疗的证据质量等级为2B），化疗后患者可耐受手术，再行手术治疗，若仍无法手术者，则行肿瘤靶向放疗。 怀疑肿瘤扩散到子宫外：检查CA125，有指征者行MRI/CT/PET检查，若检查结果确定肿瘤局限于子宫体者，手术方式与肿瘤局限于子宫体时相同。若病变已超出了子宫但局限于腹腔内（包括腹水细胞学阳性、大网膜、淋巴结、卵巢、腹膜转移）时，行全子宫 双附件切除 手术分期 减瘤术，手术的目标是尽可能达到没有可测量的病灶；也可考虑术前新辅助化疗。病变超出子宫但局限在盆腔内（转移至阴道、膀胱、直肠、宫旁）无法切除者，可行放疗 阴道近距离放疗化疗，也可单纯化疗后再次评估是否可以手术治疗，或者根据化疗效果选择放疗。病变超出腹腔或转移到肝脏：可行化疗和（或）放疗和（或）激素治疗，也可考虑姑息性全子宫 双附件切除。3.1.3 完成初始手术分期后的治疗 期患者的术后治疗需结合患者有无高危因素，高危因素包括：年龄60岁、淋巴脉管间隙浸润、肿瘤大小、子宫下段或宫颈腺体浸润，见图1。期患者的术后处理需结合手术方式和组织分化，见图2。期患者分期手术后的处理，只需按分期不需考虑组织分化程度。见图3。3.1.4 不全手术分期后的治疗 不全手术分期指手术范围不足并可能存在高危因素，如深肌层浸润或宫颈侵犯等。处理方法如下：（1）a期，G1G2级，肌层浸润50%，无淋巴脉管间隙浸润，肿瘤2cm者，术后可观察。（2）a期、G1G2级者（肌层浸润超过50%，淋巴脉管间隙浸润或肿瘤2cm），a期、G3级，b及期者，可选择先行影像学检查，若影像学检查结果阴性，则按照完全手术分期后相应方案治疗，若影像学检查结果为可疑或阳性，则对合适的患者进行再次手术分期或对转移病灶进行病理学确诊；也可直接选择再次手术分期（证据等级为3级），术后辅助治疗方案选择与上述的完全手术分期后相同。3.1.5 初始治疗结束后的随访 前23年每36个月随访1次，以后每612个月随访1次。随访内容包括：关于可能的复发症状、生活方式、肥胖、运动、戒烟、营养咨询、性健康、阴道扩张器及阴道润滑剂使用的健康宣教；必要时查CA125；有临床指征行影像学检查。因为，对于期患者来说，无症状阴道复发只有2.6%，故新版指南对术后无症状患者不再推荐阴道细胞学检查。对年龄50岁且有明显的子宫内膜癌和（或）结直肠癌家族史和（或）有选择性高危病理学因素的患者，可考虑进行遗传学咨询和基因诊断。近期，一些研究中心为了明确个体的Lynch综合征患病风险，无论患者诊断年龄或家族史如何，均在所有结直肠和子宫内膜癌患者中进行了免疫组化染色和（或）微卫星不稳定性的筛查，需要有一个系统适当地评价这些筛查结果，且免疫组化染色和（或）微卫星不稳定性的筛查常用于上皮性肿瘤，而不用于子宫内膜间质及间叶组织内膜肿瘤。3.1.6 复发的治疗 期和期患者术后复发率约15%，其中50%70%的复发有症状。大多数复发发生在治疗后3年内。局限于阴道或盆腔的复发经过治疗后仍有较好的效果。孤立的阴道复发经放疗后5年生存率达50%70%。超出阴道或盆腔淋巴结复发则预后较差。复发后的治疗与复发位置、既往是否接受过放疗相关。 影像学检查证实无远处转移的局部复发的处理 （1）复发位置既往未接受过放疗者，可选择盆腔放疗 阴道近距离放疗或手术探查 切除术中放疗。手术后发现病灶局限于阴道，可行肿瘤靶向放疗阴道近距离放疗化疗；手术后发现病灶超出阴道，到达盆腔淋巴结者可行肿瘤靶向放疗阴道近距离放疗化疗，若到达腹主动脉旁或髂总淋巴结者行肿瘤靶向放疗化疗。复发到达上腹部，残留病灶较小时可选择化疗肿瘤靶向放疗，巨大复发灶按如下播散性病灶处理。（2）复发位置既往接受过放疗者，若原来仅接受过阴道近距离放疗，其处理方法与复发位置既往未接受过放疗者相同。若原来接受过盆腔外照射放疗，考虑手术探查 切除术中放疗或激素治疗或化疗（支持术中放疗的证据等级均为3级）。 孤立转移灶 （1）考虑手术切除和（或）放疗或消融治疗。（2）考虑激素治疗（证据等级为2B级）。（3）考虑化疗（证据等级为3级），对于不能切除的病灶或再次复发者，按如下播散性病灶处理。 播散性病灶 （1）G1级或无症状或ER/PR阳性者可行激素治疗，继续进展时则行化疗，化疗后再进展则支持治疗或进行临床试验。（2）有症状或G2G3级或巨块病灶时行化疗姑息性放疗，再进展则支持治疗或进行临床试验。3.1.7 全身化疗和激素治疗（强烈鼓励患者参加临床试验） 全身治疗包括激素治疗和化疗，主要用于复发、转移或高危患者。激素治疗包括甲地孕酮/他莫西芬（两者可交替使用）、孕激素类、芳香化酶抑制剂、他莫昔芬等，仅适用于分化好、ER/PR阳性的子宫内膜样腺癌。若患者能耐受，推荐多药联合化疗方案。可选择的方案包括：卡铂/紫杉醇，顺铂/多柔比星，顺铂/多柔比星/紫杉醇（因为毒性较大未被广泛使用），卡铂/多西他赛，异环磷酰胺/紫杉醇（用于癌肉瘤，1 类证据），顺铂/异环磷酰胺（用于癌肉瘤），单药如顺铂、卡铂、多柔比星、脂质体阿霉素、紫杉醇、拓扑替康、贝伐单抗、替西罗莫司，多烯紫杉醇（2B级证据）、异环磷酰胺（用于癌肉瘤）等。如果有使用紫杉醇的禁忌证，可使用多烯紫杉醇。化疗后肿瘤仍进展可考虑使用贝伐单抗。3.2 特殊类型子宫内膜癌的治疗（浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤） 初始治疗前可行CA125检查，有临床指征时行MRI/CT/PET检查，手术分期同卵巢癌，包括子宫双附件切除和手术分期，大块病例考虑行最大限度的肿瘤减灭术。术后如为a期，术后可观察（仅适用于全子宫切除标本无肿瘤残留的患者）或化疗阴道近距离放疗或肿瘤靶向放疗；如为b期、期和、期患者，行化疗肿瘤靶向放疗。3.3 子宫内膜癌的手术分期原则 全子宫 双附件切除术是局限于子宫的内膜癌的最基本手术方式。可经腹、经阴道或腹腔镜或机器人腹腔镜完成。 评估腹膜、膈肌及浆膜层有无病灶，在任何可疑部位取活检以排除子宫外病变。 虽然不再是分期指标，仍推荐取腹水细胞学检查并单独报告。 浆液性腺癌、透明细胞腺癌和癌肉瘤需行大网膜活检。 病变局限于子宫者，推荐切除盆腔淋巴结。 深肌层浸润、G3、浆液性腺癌、透明细胞腺癌或癌肉瘤，需切除腹主动脉旁淋巴结。 前哨淋巴结显像可考虑用于合适的患者。 部分患者可能不适合行淋巴结切除术。3.4 子宫肉瘤的处理3.4.1 术前处理及治疗方式 治疗前大致可把子宫肉瘤分为经全子宫或次全子宫双附件切除术后确诊的肿瘤、经活检或肌瘤剔除术后确诊的肿瘤及任何方法确诊的肿瘤3种情况。 经全子宫或次全子宫双附件切除术后确诊的肉瘤 首先病理学专家会诊，行胸部、腹部及盆腔CT扫描或MRI或PET-CT检查，若曾行碎瘤术或存在残留宫颈，则考虑再次手术切除；若残留输卵管或卵巢，也考虑再次手术切除，尤其是对于低级别子宫内膜间质肉瘤患者。术后根据肿瘤的组织学类型及分级做相应的处理。 经活检或肌瘤剔除术后确诊及任何方法确诊的肉瘤 首先病理学专家会诊，行胸部、腹部及盆腔CT扫描或MRI或PET-CT检查，若病变局限于子宫，则行全子宫双附件切除术（生育年龄患者可个体化选择是否保留卵巢，术中注意整块切除肿瘤，避免弄碎），术中如发现子宫外病变则行相应的个体化手术切除病灶，术后根据肿瘤的组织学类型及分期作相应的处理；若已知或可疑有子宫外病变，可根据患者的症状、病变的范围及可切除性选择是否手术，若可切除则行全子宫双附件切除术 转移病变切除，术后处理同下述；若不能切除，则根据肿瘤的组织学类型及分期作相应的处理；若患者不适宜手术治疗，则行盆腔外照射放疗阴道后装放疗和（或）全身系统性治疗。3.4.2 术后补充治疗 低级别子宫内膜间质肉瘤（ESS） 期可选择观察或激素治疗（激素治疗的证据等级为2B级）；、和a期行激素治疗肿瘤靶向放疗（放疗的证据等级为2B级）；b期行激素治疗姑息性放疗。 高级别子宫内膜间质肉瘤、未分化子宫肉瘤（UUS）或子宫平滑肌肉瘤（uLMS） 期可选择：观察或考虑化疗（化疗为2B级证据）；和期可考虑化疗和（或）考虑肿瘤靶向放疗；a期行化疗和（或）放疗；b期行化疗姑息性放疗。3.4.3 术后随访 前2年每3个月随访1次，以后每612个月随访1次；高级别肉瘤患者可前23年考虑每36个月行CT检查（胸部/腹部/盆腔），后2年每半年检查1次，然后每年1次。有临床指征行其他影像学检查（MRI/PET）。需进行健康宣教。3.4.4 复发的治疗 经CT检查胸、腹、盆腔均阴性的阴道或骨盆局部复发 既往未接受放疗者，可选择：（1）手术探查 病灶切除术中放疗（术中放疗的证据等级为3级）及术前放疗或（2）肿瘤靶向放疗全身系统性治疗。选择方案（1）者，根据术中情况确定补充治疗，病灶局限在阴道时，术后可考虑肿瘤靶向放疗辅助盆腔放疗。病灶扩散到阴道外但仅限于盆腔时，术后行肿瘤靶向放疗。若已扩散至盆腔外，可行全身系统性治疗。 既往曾接受放疗者，可选择：（1）手术探查 病灶切除术中放疗（证据等级为3级）全身系统性治疗。（2）全身系统性治疗。（3）肿瘤靶向放疗。 孤立转移灶 可切除者手术切除或其他局部消融治疗加术后全身系统性治疗或术后放疗；不可切除病灶者行全身系统性治疗（若病变缓解可考虑手术），和（或）局部治疗（肿瘤靶向放疗或局部消融治疗）。 播散性转移 全身系统性治疗姑息性放疗或支持治疗。3.4.5 全身化疗和激素治疗 强烈推荐子宫肉瘤患者入组参与临床试验。化疗药物可单用或联合，推荐联合化疗方案包括吉西他滨/多烯紫杉醇（子宫平滑肌肉瘤首选），多柔比星/异环磷酰胺，多柔比星/达卡巴嗪，吉西他滨/达卡巴嗪，吉西他 滨/长春瑞滨，可选择的单药有达卡巴嗪、多柔比星、表柔比星、艾瑞布林、吉西他滨、异环磷酰胺、脂质体阿霉素、帕唑帕尼、替莫唑胺、Trabectedin，长春瑞滨（证据等级2B级）及多烯紫杉醇（证据等级3级）等。激素治疗仅适用于低级别子宫内膜间质肉瘤或激素受体（ER/PR）阳性的子宫平滑肌肉瘤，包括醋酸甲羟孕酮对于激素受体（ER/PR）阳性的子宫平滑肌肉瘤，证据等级为2B级，醋酸甲地孕酮对于激素受体（ER/PR）阳性的子宫平滑肌肉瘤，证据等级为2B级，芳香化酶抑制剂，GnRH类似物对于低级别子宫内膜间质肉瘤及激素受体（ER/PR）阳性的子宫平滑肌肉瘤，证据等级为2B级。4 临床热点问题和个人看法4.1 淋巴结切除的争议 以前，NCCN指南推荐对所有子宫内膜癌患者均行全面分期手术，即均行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术。随着资料的积累，发现早期子宫内膜癌患者淋巴结转移率较低，不切除淋巴结也不影响生存率。近年来，NCCN也推荐选择性、更个体化的处理以避免过度治疗，其观点和FIGO趋向一致。然而，全面的分期手术还是有利于对患者进行精确的预后评估，淋巴结阴性患者的预后远比淋巴结阳性患者的预后好，故NCCN仍然推荐若无手术禁忌和技术限制，最好还是行全面的分期手术，但可根据不同情况对不同患者进行个体化处理。4.1.1 切除任何增大淋巴结 符合下列条件，身体情况差者可考虑不切除淋巴结：（1）肿瘤侵犯肌层1/2。（2）肿瘤直径2cm。（3）G1和G2。 有下列因素者需要同时行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术：（1）深肌层浸润。（2）G3。（3）浆液性腺癌、透明细胞腺癌或癌肉瘤。4.1.2 其他患者切除盆腔淋巴结 子宫肉瘤是否切除淋巴结也有争议，NCCN并不推荐切除淋巴结，甚至提出淋巴结切除是反指征。淋巴转移并非子宫肉瘤的主要转移途径。早期、低级别患者淋巴结转移率不高，预后较好；晚期、高级别子宫肉瘤复发率很高，预后差，生存期不长，切除淋巴结的意义也不大。在两项对平滑肌肉瘤患者进行了淋巴结切除术的研究中，发现淋巴结转移的发生率分别为6.6%和11%，发生淋巴结转移的病例均出现在病灶已超出子宫的患者。在第一项研究中，淋巴结阳性患者的5年生存率为26%，而淋巴结阴性患者则为64.2%，淋巴结切除术对预测预后有帮助，但未发现切除淋巴结可以改善生存率。因而有些学者认为对于病灶局限于子宫者不必常规切除淋巴结，病灶超出子宫或术中发现淋巴结增大者才切除淋巴结。对于子宫内膜间质肉瘤则多不推荐行淋巴结切除术，因为低级别子宫内膜间质肉瘤本身预后良好，淋巴转移不高。高级别和未分化子宫内膜间质肉瘤预后较差，切除淋巴结也不能延长生存期。腺肉瘤是一种具有低度恶性潜能的混合性肿瘤，不推荐切除淋巴结。早期癌肉瘤推荐切除盆腔淋巴结，晚期癌肉瘤不推荐淋巴结切除术。4.2 子宫内膜癌侵犯宫颈患者宫旁切除范围 对于没有侵犯宫颈的内膜癌，NCCN指南和FIGO指南的观点一致，即筋膜外全子宫和双附件切除术即可。对于侵犯宫颈的内膜癌，两个指南则有不同推荐。NCCN提出，因术前难以判断患者是原发性宫颈腺癌还是子宫内膜癌扩散到宫颈，对侵犯宫颈的患者推荐行根治性子宫切除术。不同的术式会影响术后的补充治疗，若做了根治性子宫切除术，切缘和淋巴结均阴性，术后可以随访或仅补充阴道近距离放疗。若只做筋膜外子宫切除术，所有患者术后均需补充放疗化疗。FIGO 2015指南则指出有回顾性资料比较该类患者行根治性子宫和改良根治性子宫和筋膜外全子宫切除术后的预后，结果发现3种术式的预后均无差别，故提出可行全子宫双附件 盆腔淋巴结切除术。我们的意见是对于侵犯宫颈的患者，至少行改良根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术，但阴道的切除长度不需太长，1cm左右即可。4.3 b期子宫内膜癌的手术指征和手术范围 对于大多数恶性肿瘤患者，当肿瘤远处转移超出腹腔或转移到肝脏时，手术已无价值。但子宫内膜癌是属于相对“善良”的肿瘤，有些很晚期患者经过姑息、支持治疗也可存活多年。所以，NCCN对b期患者还有“考虑姑息性子宫 双附件切除”的推荐。手术至少有如下优点：（1）切除子宫“母瘤”和分泌激素的卵巢，可能对控制转移灶有利。（2）消除了因癌症晚期阴道致死性出血的风险。（3）切除子宫大块标本进行病理诊断及分子标志物检测，有利于选择化疗和内分泌治疗方案。值得提出的是：姑息性子宫 双附件切除并不适合b和a患者，这些患者主要考虑放疗；对b期患者扩大手术范围如根治性子宫切除术和淋巴结切除术并无意义。4.4 年轻子宫内膜癌患者保留卵巢问题 有一项随访了16年的资料表明，在a期绝经前患者保留卵巢并不影响其长期生存率。其他的研究也提示，早期内膜癌患者保留卵巢安全。综合NCCN、FIGO和其他文献资料，我们提出：如果肿瘤直径2cm、G1或G2级、侵犯肌层1/2，非特殊类型的年龄40岁的子宫内膜样腺癌患者，可保留卵巢。上一版指