肾上腺疾病ppt课件.ppt

肾上腺疾病的外科治疗SurgicalTreatmentofAdrenalMedullaDiseases 郑州大学第二附属医院郑州大学泌尿外科研究所王晓甫 肾上腺的解剖结构 肾上腺为成对的内分泌器官 位于腹膜后隙 肾上极内上前方 与肾一起被包于肾筋膜和脂肪囊内 但它的脂肪囊是独立的 左侧呈新月形 右侧呈三角形 肾上腺的组织结构 肾上腺组织学结构分为皮质 cortex 和髓质 medulla 两部分 皮质占90 分泌醛固酮 皮质醇及少许雄性激素 肾上腺髓质占10 主要分泌肾上腺素和去甲肾上腺素 肾上腺各部位分泌功能异常皆可引起不同的疾病 肾上腺皮质 肾上腺皮质按细胞排列从外向内由球状带 束状带和网状带三层功能不同的细胞结构组成 球状带分泌盐皮质类固醇 主要是醛固酮 调节水盐代谢 束状带分泌糖皮质类固醇 主要是皮质醇 调节糖 蛋白质和脂肪代谢 网状带分泌性激素 主要是雄激素 肾上腺皮质镜下结构HE染色 常见肾上腺外科疾病类型 原发性醛固酮增多症 primaryhyperaldosteronism 皮质醇症 hypercortisolism 儿茶酚胺增多症 嗜铬细胞瘤 副神经节瘤 pheochrocytoma paraganglioma 肾上腺髓质增生 adrenalmedullahyperplasia 醛固酮增多症 醛固酮增多症 概念病理分型和病理生理临床表现诊断和鉴别诊断治疗围手术期处理 醛固酮增多症不同原因造成肾上腺皮质球状带分泌过量的醛固酮 引起高血压 低血钾 低血浆肾素活性和碱中毒为主要表现的临床综合征 原发性醛固酮增多症primaryhyperaldosteronism PHA继发性醛固酮增多症secondaryhyperaldosteronism SHA 原发性醛固酮增多症primaryhyperaldosteronism PHA 简称原醛症 肾上腺皮质分泌过量的醛固酮激素 引起以高血压 低血钾 低血浆肾素活性 plasmarenninactivity PRA 和碱中毒为主要表现的临床综合征 又称Conn综合征 原发性醛固酮增多症病因不明 可能与遗传有关 PHA病理分型和病理生理 特发性醛固酮增多症 IHA 50 60 醛固酮腺瘤 APA 40 50 单侧肾上腺增生 UNAH 1 2 分泌醛固酮的腺癌 1 家族性醛固酮增多症 FH FH 糖皮质激素可抑制 FH 糖皮质激素不可抑制 异位分泌醛固酮的肿瘤 1 肾素及其分泌调节 一 肾内机制感受器位于入球小动脉的牵张感受器和致密斑 前者能感受肾动脉灌注压 后者能感受流经该处小管液中的Na 量 肾动脉灌注压降低 入球小动脉壁受牵拉的程度减小 肾素释放增加 反之肾素释放减少 肾小球滤过率降低 流经致密斑小管液中的Na 量减少 肾素释放增加 反之肾素释放减少 神经机制肾交感神经兴奋 去甲肾上腺素 近球细胞的 肾上腺素能受体 直接刺激肾素释放 反之肾素释放减少 如 急性失血 体液机制血液循环中的肾上腺素 去甲肾上腺素 肾内生成的PGE2和PGI2 肾素释放增加 ANG 血管升压素 心房钠尿肽 内皮素 NO 肾素释放减少 肾素及其分泌调节 二 血管紧张素 ANG 的功能强烈的血管收缩作用 醛固酮分泌 促使近端小管重吸收Na 醛固酮的功能远端小管和集合管重吸收H2O Na 促使K 的排泌 肾素 血管紧张素 醛固酮系统的组成肾素 由肾脏的近球细胞产生 作用于血管紧张素原 肝合成 生成血管紧张素 ANG 后者在血管紧张素转换酶 ACE 的作用下生成血管紧张素 血管紧张素 在血管紧张素酶A 氨基肽酶A 的作用下生成血管紧张素 血管紧张素 和血管紧张素 作用于肾上腺皮质球状带产生醛固酮 病理及病理生理 醛固酮增加 将反馈性抑制肾素及血管紧张素 导致后者血浆中含量减少 过量的醛固酮作用于肾远曲小管 钠 钾交换增加 钠水潴留 低血钾 导致高血压和碱中毒 除肾上腺的病理改变外 肾脏可因长期缺钾引起近曲小管 远曲小管和集合管上皮细胞变性 严重者散在性肾小管坏死 肾小管功能重度紊乱 常继发肾盂肾炎 可有肾小球透明变性 长期高血压可致肾小动脉硬化 慢性失钾致肌细胞蜕变 横纹消失 碱中毒时细胞外液游离钙减少 加上醛固酮促进尿镁排出 故可出现肢端麻木和手足抽搐 特发性醛固酮增多症Idiopathichyperaldosteronism IHA 为双侧肾上腺局灶性 弥漫性结节样增生 占PHA的50 60 临床症状一般较轻 对血管紧张素敏感 肾素虽受抑制 但肾素对体位改变及其它刺激有反应 IHA伴双侧肾上腺增生的发病机制不明确 醛固酮腺瘤aldosterone producingadenomas APA 占PHA的40 50 具自主分泌功能肿瘤直径一般1 2cm 单侧约占90 A 刺激试验发现 腺瘤为醛固酮的唯一来源A R醛固酮腺瘤对A 有反应 皮质醇未抑制A U醛固酮腺瘤对A 无反应 皮质醇氧和产物18 羟皮质醇 18 氧代皮质醇过度产生 皮质醇被抑制 单侧肾上腺增生unilateraladrenalhyperplasia UNAH PHA的1 2 高血压 低血钾的典型表现单侧肾上腺结节性增生可能为APA的早期或者特发性醛固酮增多多症发展到一定时间的变型 分泌醛固酮的腺癌 罕见 约占1 肿瘤直径多 5cm 形态不规则 分泌醛固酮 可能同时分泌糖皮质激素和性激素 文献报道显示 围手术期死亡率20 复发率70 复发中位时间17个月 5年生存率52 家族性醛固酮增多症familialhyperaldosteronism FH FH 糖皮质激素治疗敏感性醛固酮增多症 常染色体显性遗传病 为8号染色体基因结构发生嵌合改变 醛固酮的分泌受ACTH的调节 而非RAAS调节 FH 病因不清楚 可能为多个染色体位点异常有关 糖皮质激素治疗无效 异位分泌醛固酮的肿瘤 临床少见 特指肾上腺外的一些肿瘤 可发生在肾脏内的肾上腺残余或卵巢肿瘤 如畸胎瘤 临床也表现为醛固酮增多的相关症状 临床表现 高血压低血钾 神经肌肉功能障碍综合征研究显示 9 37 的PHA表现低血钾 早期K 多正常 低K 可能是症状加重的表现 心脏表现 心率失常 早搏或心动过速 甚至室颤发生碱中毒 失钾性肾病 肾脏浓缩功能障碍 多尿现象 筛选诊断 儿童 青少年高血压难治性高血压高血压伴低血钾或易诱发低血钾高血压伴肾功能减退而尿液呈碱性者PHA一级亲属高血压患者 筛选诊断 血浆ARR筛查试验 推荐电解质测定 可选激素测定 可选 筛选诊断 ARR 血浆醛固酮 肾素浓度比值 筛查最可靠标化实验条件直立位 纠正低血钾 血浆醛固酮 15ng dl 肾素性 0 2ng ml h 排除药物影响安体舒通 受体阻滞剂 钙通道阻滞剂和ACEI停药6周结果判定血浆醛固酮 20ng dl ARR 40则PHA高度怀疑敏感性和特异性为90 和91 筛选诊断 电解质测定 可选血Na K 浓度 24小时尿K 排出量文献报道 PHA中7 38 血钾正常 所以血钾正常不能排除PHA 而肾脏排钾现象是恒定的 PHA中24小时尿K 一般都超过30mmol L 筛选诊断 激素测定 可选血浆肾素浓度几乎所用的PHA和30 原发性高血压患者血浆肾活性低于正常 2 46mmol L 停用螺内酯6周 ACEI类药2周 确定诊断 高盐饮食负荷试验生理盐水滴注试验氟氢可的松抑制试验卡托普利激发试验 高盐饮食负荷试验 生理盐水滴注试验 氟氢可的松抑制试验 功能定位 亚型诊断 APA IHA 体位实验 清晨未起床和起床后站位4h的血PCA PRA IHA中PCA PRA均升高至少33 而APA体位实验变化不大 APA FH ACTH兴奋实验地塞米松抑制试验 FH滴注ACTH后醛固酮分泌过度增高 给予地米2mg d 数日后醛固酮降至正常 低钾血症改善 而APA IHA一过性抑制 时间短 IHA FH FH 发病年龄早 可并发脑血管意外 推荐Southern印迹法或PCR法测CYP11B1 CYP11B2基因 排除FH 则为FH 鉴别诊断 原发性高血压病 普通降压治疗有效 血PAC正常 肾性高血压 见于肾动脉狭窄 肾功能异常病人Liddle综合征 家族性遗传性疾病 对螺内酯无反应肾素瘤 肾小球旁细胞肿瘤 分泌大量肾素 血肾素水平较高 血管造影 治疗 药物治疗螺内酯初始剂量20 40mg 最大 400mg d 分2 4次2 依普利酮高选择性醛固酮拮抗剂 初始剂量25mg 最大 200mg d 分2次3 阿米洛利钠通道拮抗剂 10 40mg g 分次口服4 ACEI和血管紧张素受体阻断剂5 钙离子通道阻断剂6 糖皮质激素 地塞米松0 125 0 25mg 用于FH 手术治疗 开放手术腹腔镜手术纤维腹腔镜手术 国外报道止血2个2mm和1个5mm直径的操作孔径 创伤更小 围手术期处理 纠正电解质紊乱 使血钾恢复正常降压治疗全面了解患者心肺功能补充激素 醛固酮瘤同侧或对侧肾上腺皮质多轻度萎缩 术前 术中及术后要注意补充糖皮质激素 术后注意适当补充氯化钠 皮质醇症Hypercortisolism 下丘脑 垂体 肾上腺轴 昼夜节律 应激 ACTH释放激素 CRF ACTH 皮质醇 皮质醇增多症 hypercortisolism 即皮质醇症 为机体组织长期暴露于异常增高糖皮质激素引起的一系列临床症状和体征 也称为库欣综合征 Cushing ssyndrome CS 由于垂体病变导致ACTH过量分泌致病者称之为库欣病 Cushing sdisease 几个重要概念 亚临床皮质醇症 subclinicalhypercortisolism 存在自主分泌皮质醇但缺乏典型CS表现 尚无定义标准 主要符合2点 不具激素过多的临床表现 至少有下丘脑 垂体 肾上腺轴的2个异常 虽不具典型CS表现 但肥胖 高血压和2型糖尿病常高发 周期性皮质醇症 cyclichypercortisolism 皮质醇分泌呈周期性增多 其间歇期皮质醇水平正常 是CS中罕见的特殊临床类型 假性皮质醇症 pseudo hypercortisolism 在一些情况下 下丘脑 垂体 肾上腺轴可出现功能过度活跃 导致生理性皮质醇升高 伴或不伴CS的临床症状或体症 可见于妊娠 精神疾病 抑郁 焦虑强迫性障碍 酒精性依赖 糖皮质激素抵抗病态肥胖症 控制不良的糖尿病 生理应激等 尼尔森综合征 Nelson ssyndrome 垂体微腺瘤伴双侧肾上腺弥漫性增生 双侧肾上腺切除术后因缺乏血皮质醇的负反馈抑制 垂体瘤侵袭性生长 分泌大量ACTH 并使皮肤色素沉着 病因及病理 ACTH依赖性皮质醇症 corticotropin dependentCushing ssyndrome Cushing s病 最常见病因是垂体ACTH腺瘤 80 90 少数是垂体ACTH细胞增生 0 14 垂体肿瘤分泌过多ACTH使双侧肾上腺皮质增生 束状带为主 分泌过量的皮质醇 异位ACTH综合征 ectopiccorticotropinsyndrome 引起异位ACTH综合征的肿瘤最多见于小细胞肺癌 50 胰岛细胞肿瘤和胸腺瘤各占10 左右 其它还有支气管类癌 甲状腺髓样癌 嗜铬细胞瘤 神经节瘤 神经节旁瘤 神经母细胞瘤 胃肠道恶性肿瘤 卵巢或睾丸的恶性肿瘤等 异位ACTH综合征的肾上腺皮质的病理改变和Cushing s病相同 但增生程度更明显 ACTH非依赖性皮质醇症 corticotropin independentCushing ssyndrome 肾上腺皮质肿瘤 肾上腺皮质腺瘤和皮质癌分别占皮质醇症的20 和5 左右 肿瘤自主分泌大量皮质醇 下丘脑促皮质素释放激素 CRH 及垂体前叶ACTH细胞处于反馈抑制状态 因此肿瘤以外的肾上腺 包括同侧及对侧 均呈萎缩状态 腺瘤多为单个 直径一般2 4cm 腺癌则较大 多发生淋巴及血行转移 常分泌大量雄性激素 ACTH非依赖性皮质醇症 corticotropin independentCushing ssyndrome ACTH非依赖性肾上腺大结节增生 是CS的一种罕见的病因类型 原因不明 可能与异位受体表达或遗传有关 通常为双侧肾上腺大小不等结节样增生 具有自主分泌皮质醇的能力其他病因如原发性色素结节性肾上腺皮质病 纤维性骨营养不良综合征 McCune Albright综合征 等 均罕见 Cushing综合征病理生理及临床表现 1 脂肪代谢紊乱 满月脸 水牛背 悬垂腹向心性肥胖 四肢相对瘦小机制 皮质醇促进脂肪动员和合成 脂肪重新分布 水牛背向心性肥胖 Cushing综合征病理生理及临床表现 2 蛋白质代谢紊乱 紫纹 皮肤菲薄 弹性纤维断裂 毛细血管脆性增加 骨质疏松 肌无力 影响发育机制 蛋白质分解 生糖氨基酸至糖异生 负氮平衡 Cushing综合征病理生理及临床表现 3 库欣侏儒症与同龄人相比 生长受阻是皮质醇过多的可靠临床依据 Cushing综合征病理生理及临床表现 4 糖代谢紊乱糖耐量受损继发性糖尿病机制糖异生增加胰岛素作用被拮抗 5 电解质紊乱低血钾高尿钾碱中毒水肿机制皮质醇作用于盐皮质激素受体 潴钠排钾 Cushing综合征病理生理及临床表现 6 心血管病变高血压机制 血容量增加 肾素 血管紧张素激活血管舒张受抑制心血管并发症增加机制 凝血异常 脂代谢紊乱 血栓形成 7 对感染抵抗力下降易感染 不易局限机制皮质醇 抗炎药 免疫抑制剂非特异性炎性反应受 中性粒细胞趋化 吞噬功能减弱 免疫功能受损 抗体形成障碍 Cushing综合征病理生理及临床表现 8 血液系统改变多血质 RBC Hb偏高WBC 中性粒细胞增多 淋巴细胞和嗜酸性细胞减少机制皮质醇刺激骨髓 9 性腺功能障碍女性 月经紊乱或闭经 多毛 痤疮 男性化 肾上腺癌 男性 性功能低下机制肾上腺产雄激素过多皮质醇抑制垂体促性腺激素 雄性化肿瘤外貌 术前 术后 Cushing综合征病理生理及临床表现 10 神经 精神障碍情绪不稳 失眠烦躁 精神变态11 皮肤皮肤色素明显加深 异位ACTH综合征 诊断 CS的临床诊断主要依靠实验室和影像学检查 前者主要了解下丘脑 垂体 肾上腺轴系的功能状态 后者注重垂体和肾上腺形态学变化 分两步 定性诊断和病因分型 诊断检查开始前必须排除医源性CS 一 可疑病例的筛查指征 1 具有CS特征性的多种表现进行性加重 2 代谢综合征 糖耐量受损或糖尿病 高血压 高脂血症和多囊卵巢综合征 3 儿童进行性肥胖并发育迟缓 4 肾上腺偶发瘤 5 低促性腺素性功能减退症 女性月经紊乱和不育 男性性欲减退和勃起功能障碍 6 与年龄不相符的病理特征如骨质疏松 65岁 定性诊断方法 下列四项检查至少任意之一项尿游离皮质醇 24h UFC 至少2次 深夜血浆或唾液皮质醇 至少2次 过夜1mg小剂量地塞米松抑制试验 过夜1mg LDDST 48h 2mg d 小剂量地塞米松抑制试验 48h 2mg LDDST 对于高度怀疑的CS为加速诊断 可联合2项以上推荐的检查 诊断标准如果临床表现符合CS 24h UFC 正常上限的5倍 300 g或828nmol d 无须其它检查即可确诊 深夜唾液 4nmol L 145ng dL 深夜血浆皮质醇 50nmol L 1 8 g dL 如 1 8 g dL 可排除CS 过夜1mg LDDST血皮质醇 1 8 g dL 皮质醇分泌增多 节律失常 注意事项 存在假性CS相关因素 UFC 正常上限4倍左右时 推荐48h 2mg LDDST 初次检查结果异常者 复查 后继评估推荐初次检查未进行的其它一项或两项检查 2项以上结果正常者 不推荐进一步筛查 疑周期性CS除外 临床怀疑为CS而24h UFC正常 LDDST可完全抑制者推荐促肾上腺皮质激素释放激素兴奋 地塞米松抑制试验 48h 2mg LDDST CRH 或午夜血浆皮质醇检查 妊娠妇女初次评估时推荐24h UFC 不推荐LDDST 在妊娠第4 6月和7 9个月 24h UFC 正常上限的3倍始有意义 注意事项 服用抗癫痫药物的病人推荐午夜唾液或血浆皮质醇浓度 不推荐LDDST 肾功能衰竭 肌酐清除率 60ml min 尤其 20ml min 尿液排泄的皮质醇会减少 推荐午夜血浆皮质醇浓度和过夜1mg LDDST 结果正常时可排除CS 但过夜LDDST阳性反应没有诊断意义 周期性CS推荐24h UFC或唾液皮质醇 对于临床高度怀疑而最初的检查结果正常者建议在随访中重复检查 最好与周期性发作的时间相符 病因分型诊断 血浆ACTH 2次ACTH 1 1pmol L 5pg mL 提示ACTH非依赖性CS 肾上腺来源 持续ACTH 3 3pmol L 15pg mL 提示ACTH依赖性CS 来源垂体或异位ACTH 大剂量地塞米松抑制试验 HDDST 80 90 的库欣病可被抑制 肾上腺皮质肿瘤不被抑制 异位ACTH综合征者 除支气管类癌外均不被抑制 病因分型诊断 CRH刺激试验 对于库欣病诊断的敏感度为86 如同时HDDST被抑制 诊断库欣病的特异性为98 岩下窦静脉插管分段取血 BIPSS 测ACTH 推荐用于CRH兴奋试验和HDDST检查结果不一致 垂体肿瘤 5mm者 如果血ACTH中枢与外周比值 2 1或CRH兴奋后比值 3 1则诊断为库欣病 BIPSS有助垂体左右定位 如果无ACTH梯度差别则可能为异位ACTH综合征 疑为Cushing综合征 血皮质醇 尿游离皮质醇 小剂量地塞米松抑制等 异常 Cushing综合征 正常 除外Cushing综合征 血浆ACTH 大剂量地塞米松抑制试验等 ACTH未检出不受抑制 ACTH增高不受抑制 ACTH正常或增高抑制 基线50 肾上腺肿瘤 异位ACTH综合征 Cushing病 推荐CT MRI解剖定位 垂体MRI 推荐于ACTH依赖性CS 库欣病中垂体微腺瘤 直径 10mm 占90 以上 肾上腺CT MRI 推荐于ACTH非依赖性CS CT对肾上腺的分辨率最高 肾上腺MRI主要用于肾上腺疾病的分型 提示细胞内脂肪存在与否 有利于良性腺瘤的诊断 ACTH依赖性CS也可有肾上腺结节 双侧可不对称 故生化检查功能定位是影像解剖定位的基础 胸腹部CT MRI 推荐于垂体影像正常 CRH兴奋试验无反应和HDDST无抑制的ACTH依赖性CS 查找异位内分泌肿瘤 治疗 病因不同 治疗方案迥然 针对病因的手术是一线治疗 CS治疗的基本内容和目标 1 原发肿瘤的切除 2 高皮质醇血症及其并发症的及早有效控 3 减少永久性内分泌缺陷或长期的药物替代 ACTH依赖性CS的治疗 1 垂体肿瘤和异位分泌ACTH肿瘤的手术切除库欣病首选显微镜下经鼻经蝶窦垂体瘤切除术 初始缓解率60 80 长期完全缓解率50 60 复发率20 垂体激素缺乏发生率达50 原发肿瘤的切除可使异位ACTH综合征的根治率达40 完全缓解率达80 2 垂体放疗垂体放疗为库欣病的二线治疗 推荐用于垂体肿瘤手术无效或复发 并且不能再次手术者 ACTH依赖性CS的治疗 3 ACTH靶腺 肾上腺 切除靶腺切除一般作为治疗ACTH依赖性CS的最后手段 目的在于快速缓解高皮质醇血症 推荐指征如下1 库欣病垂体瘤术后复发或放疗及药物治疗失败者 2 异位ACTH综合征原发肿瘤寻找或切除困难 病情危重3 药物治疗控制不满意或要求妊娠者 肾上腺组织保留与否 国外推荐双侧肾上腺全切术 术后终身皮质激素替代 但约8 3 47 的库欣病者术后会出现尼尔森综合征 国内有推荐一侧肾上腺全切 对侧次全切 目的在于控制高皮质醇血症的同时避免或减少皮质激素替代 但肾上腺组织保留多少尚有争议 ACTH依赖性CS的治疗 4 药物治疗 1 药物仅仅是辅助治疗 推荐用于下列情况手术前准备存在手术 放疗禁忌证或其它治疗失败或不愿手术者隐匿性异位ACTH综合征者严重的或恶性相关的CS的姑息性治疗 2 药物选择肾上腺阻断药物 作用于肾上腺水平 如抑制皮质醇合成酶起作用的美替拉酮 甲吡酮 对抗肾上腺素能的密妥坦等药物 神经调节药物 作用于垂体水平抑制ACTH的合成 主要包括溴隐亭 罗格列酮 奥曲肽 卡麦角林等抑制ACTH合成 ACTH非依赖性CS的治疗 1 肾上腺原发肿瘤分泌皮质醇的肾上腺腺瘤推荐腹腔镜肾上腺肿瘤切除术 双侧腺瘤者推荐保留肾上腺 肾上腺皮质癌患者预后差 放疗和化疗不敏感 手术切除是首选治疗 有远处转移者 尽可能切除原发肿瘤和转移灶 以提高药物治疗或放射治疗的效果 2 AIMAH和PPNAD曾经认为双侧肾上腺切除术是治愈的主要手段 但术后需终生皮质激素替代 AIMAH和PPNAD均为良性病变 治疗目的在于控制CS 因此保留肾上腺的手术方式可能是合理的选择 推荐腹腔镜手术 围手术期处理 术前准备1 充分术前评估 除常规检查外 尚需骨骼系统X线和骨密度评价骨质疏松和可能的骨折2 尽可能将血压控制在正常范围 血糖控制在10mmol L以下 纠正电解质和酸碱平衡紊乱 改善心脏功能3 术前应用广谱抗生素预防感染4 注意少数患者存在精神心理障碍 糖皮质激素替代治疗 皮质激素治疗指征 1 所有分泌皮质醇的病因肿瘤的切除2 库欣病 AIMAH PPNAD行双侧肾上腺全切或一侧肾上腺全切 对侧次全切者3 亚临床CS 肾上腺偶发瘤术后肾上腺皮质功能低减者 给药原则 糖皮质激素的替代治疗目前尚无统一方案 不同医疗单位在用药习惯和经验方面可能存在差异 但应遵循下列基本原则 术中 手术当日静脉予氢化可的松 术前酌情予地塞米松或醋酸可的松肌注 术后禁食期间可选择静脉或肌注给予氢化可的松 地塞米松或醋酸可的松 进食后改为强的松口服 皮质激素剂量逐渐递减至停药 遇疾病和生理应激因素或出现肾上腺皮质功能减退症状时应及时增加剂量 糖皮质激素替代治疗 术前1天地塞米松2mg肌注 手术日术前地塞米松2mg肌注术中氢化可的松100 200mg静脉滴注术后当日再静脉滴注氢化可的松100 200mg术后第1天开始地塞米松2mg肌注q 6 h 逐日递减至2mg肌注q 12 h 然后改为强的松口服 20 25mg 日开始 据病情渐减量至10 15mg 日出院 此后每4周减2 5mg 监测血浆皮质醇和ACTH 证实肾上腺皮质分泌功能恢复正常 方可减完停药 一般约需6 8月左右 肾上腺危象的处理 术后病人可能出现肾上腺危象 表现为食欲缺乏 腹胀 恶心 呕吐 精神不振 疲乏嗜睡 肌肉僵痛 血压下降和体温上升 最初1 2小时内迅速静脉滴注氢化可的松100 200mg 5 6小时内达500 600mg 第2 3天可予氢化可的松300mg 然后每日减少100mg 病人可能有血压下降和离子紊乱 应予以补液 应用血管活性药物病纠正离子紊乱 预后 CS有效治疗皮质醇恢复正常后标化死亡率可接近正常人群 但5年内仍有较高的心脑血管疾病发生率 而治疗后皮质醇症未纠正者 标化死亡率是正常人群3 8 5 0倍 5年生存率肾上腺皮质腺瘤为90 异位ACTH综合征51 皮质癌为10 23 异位ACTH分泌者 非肺部神经内分泌肿瘤或小细胞肺癌多预后不良 肺类癌预后较好 儿童CS早期治疗可改善身高 但最终矮于正常人群 随访 术后10 14天复查血尿生化及激素指标 激素替代者停药24h CRH 刺激试验可判断垂体肿瘤是否残留等 术后2周内血浆皮质醇低于50nmol L 1 8 g dL 可能是库欣病缓解的最佳指标 长期随访每6 12月复查1次 儿茶酚胺增多症Hypercatecholaminemia 儿茶酚胺增多症 由于肾上腺嗜铬细胞瘤 副神经节瘤 肾上腺外嗜铬细胞瘤 与肾上腺髓质增生的共同特点是肿瘤或肾上腺髓质的嗜铬细胞分泌过量的儿茶酚胺 肾上腺素 去甲肾上腺素和 或多巴胺 而引起相似的临床症状 统称为儿茶酚胺增多症 嗜铬细胞瘤pheochromocytoma 2004年WHO的内分泌肿瘤分类将嗜铬细胞瘤定义为来源于肾上腺髓质的产生儿茶酚胺的嗜铬细胞的肿瘤 即肾上腺内副神经节瘤 而将交感神经和副交感神经节来源者定义为肾上腺外副神经节瘤 目前比较统一的观点是嗜铬细胞瘤特指肾上腺嗜铬细胞瘤 而将传统概念的肾上腺外或异位嗜铬细胞瘤统称为副神经节瘤 嗜铬细胞瘤pheochromocytoma 嗜铬细胞瘤 pheochromocytoma PHEO 起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤 合成 存储和分解代谢儿茶酚胺 并因后者的释放引起症状 副神经节瘤 paraganglioma PGL 起源于肾上腺外的嗜铬细胞的肿瘤 包括源于交感神经 腹部 盆腔 胸部 和副交感神经 头颈部 者 前者多具有儿茶酚胺激素功能活性 而后者罕见过量儿茶酚胺产生 恶性嗜铬细胞瘤 malignantpheochromocytoma WHO的诊断标准是在没有嗜铬组织的区域出现嗜铬细胞 转移灶 如骨 淋巴结 肝 肺等 局部侵润和肿瘤细胞分化程度均不能用于区分嗜铬细胞瘤的良恶性 病理和病理生理 PHEO PGL主要分泌儿茶酚胺 catecholamine CA 如去甲肾上腺素 norepinephrine NE 和肾上腺素 epinephrine E 极少可分泌多巴胺 dopamine DA CA 交感神经系统以及 受体下调和敏感性的降低等多种因素参与维持其血流动力学变化 PHEO PGL还可分泌其它激素或多肽如ACTH 血管活性肠肽 神经肽Y 心房利钠素 生长激素释放因子 生长抑素 甲状旁腺素相关肽 白细胞介素 6等而引起不同的病理生理和临床表现 铬细胞瘤分泌的物质以及作用 肾上腺素能受体 受体 使血管和平滑肌收缩 1受体 加快心率 增加心肌收缩力 2受体 扩张血管 扩张支气管平滑肌铬细胞瘤分泌的其它多肽激素以及作用 舒血管肠肽 P物质 面部潮红鸦片肽 生长抑素 便秘舒血管肠肽 血清素 胃动素 腹泻神经肽Y 血管收缩 面色苍白舒血管肠肽 肾上腺髓质素 低血压 休克 临床表现 1 血压改变高血压为主 阵发性高血压45 持续性高血压50 此型病人相对较重 甚至可呈恶性进展 部分病人可因肿瘤骤然发生出血 坏死以致停止释放CA或由于大量CA释放等可出现低血压甚至休克 头痛 心悸 出汗是本病发作时最常见的三组症状 临床表现 发作终止后迷走神经兴奋的表现 两颊皮肤潮红 全身发热 流涎 瞳孔缩小等 发作时间 数秒钟或数分钟 1 2小时至数十小时 发作频率 数月一次或一日数次 随着病情发展 有发作渐频 时间渐频趋势 最终可成持续性高血压 诱因 精神刺激 弯腰 排便 咳嗽 麻醉诱导期 临床表现 二 代谢紊乱基础代谢率增高血糖升高脂代谢紊乱低血钾症三 心脏表现儿茶酚胺性心肌病伴心律失常 或心肌退行性变 坏死 高血压性心肌肥厚 心脏扩大 心衰等 四 其他表现少数病人表现为胃肠道症状 眼底改变等 诊断 PHEO PGL的诊断主要是根据临床表现对可疑病人的筛查 定性诊断 影像解剖和功能定位诊断等 对于有遗传倾向者尚需基因筛查 一 可疑病例的筛查指征 1 伴有头痛 心悸 大汗等 三联征 的高血压 2 顽固性高血压或者血压易变不稳定者 4 麻醉 手术 血管造影检查 妊娠中血压升高或波动剧烈者 不能解释的低血压 5 PHEO PGL家族遗传背景者 6 肾上腺偶发瘤 7 特发性扩张性心肌病 定性诊断 1 实验室检实验室测定血浆和尿的游离CA E NE DA 及其代谢产物如VMA是传统诊断PHEO PGL的重要方法24小时尿CA 仍是目前定性诊断的主要生化检查手段 敏感性84 特异性81 假阴性率14 结果阴性而临床高度可疑者建议重复多次和 或高血压发作时留尿测定 阴性不排除诊断 24h尿VMA 可选 敏感性仅46 67 假阴性率41 但特异性高达95 缺点 肿瘤CA的释放入血呈 间歇性 直接检测CA易出现假阴性 定性诊断 研究表明 CA在瘤细胞内的代谢呈持续性 其中间产物甲氧基肾上腺素类物质 metanephrines MNs 以 渗漏 形式持续释放入血 血浆游离MNs和尿分馏的MNs的诊断敏感性优于CA的测定 MNs包括甲基福林 MN 和甲基去甲福林 NMN 进入循环的MNs为游离形式 主要来源于PHEO PGL肿瘤细胞 经消化道 脾 胰的相关酶修饰为硫酸盐结合的MNs 消化道等本身也可合成大量的硫酸盐结合的NMN 故结合型MNs特异性略差 定性诊断 血浆游离MNs 推荐 包括MN和NMN 敏感性97 99 特异性82 96 适于高危人群的筛查和监测 24h尿分馏的MNs 推荐 须经硫酸盐的解离步骤后检测 故不能区分游离型与结合型 为二者之和 但可区分MN和NMN 特异性高达98 但敏感性略低 约69 适于低危人群的筛查 血浆游离MNs和尿分馏的MNs升高 正常值上限4倍以上 诊断PHEO PGL的可能几乎100 临床疑诊但生化检查结果处于临界或灰区者应标化取样条件 推荐联合检测以提高准确率 必要时行可乐定抑制试验 但对持续性高血压或年龄较大的患者禁忌 以免发生心 脑血管意外 定性诊断 2 药理试验 1 激发试验 用于可疑病例 血压 170 110mmHg时禁此试验 如胰高糖素试验 胰高糖素可刺激瘤体分泌CA 2 阻滞试验 适用于血压 170 110mmHg者 如可乐宁 肾上腺素能受体阻滞剂 试验 定位诊断 包括解剖影像学和功能影像学 1 解剖影像学定位 超声检查 可选择 敏感性低 但因其简便 无创 价格低廉 可作为初筛检查 CT平扫 增强 首选 优点是价格适中 敏感性高 扫描时间短 可发现肾上腺0 5cm和肾上腺外1 0cm以上的PHEO PGL 肿瘤内密度不均和显著强化为其特点 能充分反映肿瘤形态特征及与周围组织的解剖关系 MRI 优点是敏感性与CT相仿 无电离辐射 无造影剂过敏之虞 PHEO PGL血供丰富 T1WI低信号 T2WI高信号 反向序列信号无衰减为其特点 推荐以下情况代替CT作为首选定位或补充检查 1 儿童 孕妇或其他需减少放射性暴露者 2 对CT造影剂过敏者 3 生化证实儿茶酚胺升高而CT扫描阴性者 4 肿瘤与周围大血管关系密切 评价有无血管侵犯 5 全身MRI弥散加权成像 DWI 有助于探测多发或转移病灶 右侧肾上腺嗜铬细胞瘤 CT增强图示 右侧肾上腺嗜铬细胞瘤 MRI图示 左侧肾上腺嗜铬细胞瘤 IVU图示 左侧肾上腺嗜铬细胞瘤 CT平扫图示 左侧肾上腺嗜铬细胞瘤 MRI图示 功能影像学定位1 间碘苄胍 metaiodobenzylguanidine MIBG 显像 MIBG为去甲肾上腺素类似物 能被嗜铬细胞儿茶酚胺囊泡摄取 用药后行全身扫描可显示肿瘤部位 结合影像学确定病变大小及周围关系 2 生长抑素受体显像3 PET显像 大约1 3的PHEO PGL有遗传因素参与 下列情况应考虑遗传疾病 1 PHEO PGL家族史者 2 双侧 多发或肾上腺外PHEO 3 年轻患者 20岁 4 患者及其亲属具有其他系统病变 脑 眼 甲状腺 甲状旁腺 肾 颈部 胰腺 附睾 皮肤等 筛查内容包括 1 家族史的问询 2 系统临床体征和辅助检查 3 基因筛查 遗传性综合征的诊断和基因筛查 鉴别诊断各种原因引起的高血压年轻的高血压不稳定性高血压早期原发性高血压冠心病心绞痛甲状腺机能亢进症绝经期综合征 治疗 一 术前药物准备PHEO PGL术前充分的准备是手术成功的关键 目标在于 阻断过量CA的作用 维持正常血压 心率 心律 改善心脏和其它脏器的功能 纠正有效血容量不足 防止手术 麻醉诱发CA的大量释放所致的血压剧烈波动 减少急性心衰 肺水肿等严重并发症的发生 1 控制高血压 1 受体阻滞剂 推荐 最常用的是长效非选择性 受体阻滞剂 酚苄明 初始剂量5 10mg 2次 日 据血压调整剂量 每2 3日递增10 20mg 服药期间饮食中增加含盐液体的摄入 以减少体位性低血压的发生 并有助扩容 2 钙离子通道阻滞剂 推荐 钙拮抗剂能够阻断NE介导的钙离子内流入血管平滑肌细胞内 达到控制血压和心率失常的目的 它还能防止CA相关的冠状动脉痉挛 有利于改善心功能 其疗效几乎与 受体阻滞剂相当