替加环素药代药效及原研与仿制差异ppt课件.pptx

抗生素上市以来的耐药 1920 60 G 葡萄球菌耐药 1960 70 G 铜绿假单胞菌耐药 1970 末 今天G G MRSA E 耐甲氧西林葡萄球菌VRE SA 耐万古霉素肠球菌 金葡菌 PRSP耐青霉素肺炎链球菌ESBLsAMPC金属酶耐碳青酶烯类部分G 杆菌其他MDR TB 多重耐药G 杆菌 在全球范围内 耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因 1 信号和警示多重耐药预示我们进入了 后抗生素时代 2011年WHO世界卫生日主题 抗菌素耐药性 今天不采取行动 明天就无药可用我们将经历一段 脆弱期 面临着开创征服细菌感染的 第二个新时代 2 替加环素如何帮助应对当前耐药挑战 成为经验性治疗严重耐药感染的新选择 3 泰阁的化学结构 PankeyGA JAntimicrobChemother 2005 56 470 480 米诺环素的派生物 甘氨酰基取代米诺环素的D环第9位形成替加环素 minocycline 分子式 C29H39N5O8 替加环素 第一个甘氨酰环素类抗菌药物增强了体外抗菌活性和抗菌谱 G G 非典型病原体 厌氧菌 避免了四环素类的耐药机制 4 1 产品说明书 泰阁 替加环素 抗菌作用 替加环素通过与核糖体30S亚单位结合 阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成 5 突破性的抗菌作用机制 有效对抗耐药 1 产品说明书 2 ChopraIetal MicrobiolMolBiolRev 2001 65 232 260 核糖体保护机制 外排泵机制 替加环素有效对抗两大耐药机制 核糖体保护和外排泵机制 外排泵无法识别替加环素 不会将其泵出细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合 结合位点独特具有很高的结合力 可能与核糖体的亲和力比四环素类抗生素大5倍 外排泵 01 6 OvercomingMechanismsofResistance 核糖体蛋白 Thehighaffinityoftigecycline fortheribosome anditsuniqueorientationwhenbound mayhelppreventdissociationbyprotectionproteins thatarecapableofdislodgingantibioticssuchastetracyclin GreerND Proc BaylUnivMedCent 2006 19 155 161 7 抵御耐药机制 外排泵 替加环素 的长链可能帮助阻止其与外排蛋白 相结合 这种外排蛋白是用来在细胞外运输抗生素的比如四环素 GreerND Proc BaylUnivMedCent 2006 19 155 161 8 替加环素药代动力学特性 9 Cmax随剂量呈线性增加 AdaptedfromMuralidharanG etal AntimicrobAgentsChemother 2005 49 220 229 10 AUC随剂量呈线性增加 AdaptedfromMuralidharanG etal AntimicrobAgentsChemother 2005 49 220 229 11 泰阁 替加环素 药代动力学特性 分布 替加环素广泛的分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500 700升 7至9L kg 其分布超过血浆容积根据临床研究观察 0 1至1 0 g mL 替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71 至89 1 产品说明书 5 PetersonLRetal IntJAntimicrobAgents 2008 32Suppl4 S215 222 手术患者接受单剂100mg静脉滴注 多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注 随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注 12 产品说明书JAntimicrobChemother2006 58 1221 9 Antimicrobialagentsandchemotherapy2005 49 4 1629 1632InternationalJournalofAntimicrobialAgents25 2005 523 529 患者术前替加环素100mg静滴健康受试者首剂100mg静滴注随后每12小时50mg替加环素静脉滴注 替加环素 组织分布广泛 13 替加环素肝肾双通道 临床使用安全方便 代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢 只有微量的药物形成代谢物替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性排泄双通道排泄途径 约有59 通过胆汁 粪便排泄消除 33 经尿液排泄替加环素排泄主要途径为胆汁分泌 肾脏排泄为其次要途径 1 产品说明书 胆汁 粪便 尿 其他 14 替加环素不与细胞色素P450相互作用 药物间相互作用很少 1 产品说明书 15 特殊人群代谢 肝功能障碍 ChildPughA患者代谢无变化无需调整给药剂量ChildPughB患者 系统清除率减少25 半衰期延长23 平均AUC增加50 无需调整给药剂量ChildPughC患者 系统清除率减少55 半衰期延长43 平均的AUC增加105 负荷剂量不变 维持剂量减半至25mg TigecyclinePrescribingInformation January2011 16 特殊人群代谢 肾功能障碍 药物代谢在肾功能障碍患者体内无变化1肾功能障碍或者血液透析患者无需调整剂量1 TigecyclinePrescribingInformation January2011 17 6 JAntimicrobialChemotherapy 2008 62 s1 i11 i161 替加环素说明书 替加环素的消除 替加环素产生极少量代谢产物 不具有活性6糖醛酸反应 异构体M2 M3酰胺水解反应 代谢产物M1 M5 M4 M6替加环素双通道排泄1胆汁粪便排泄 59 尿液排泄 33 18 药物作用 安全性 肾功能不全及血液透析 轻中度肝功能损害 Child Pugh分级为A或B 老年患者无需调整剂量 最常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐 替加环素不与细胞色素P450相互作用 药物间相互作用很少 19 替加环素的线性药代动力学特性 MuralidharanG etal AntimicrobAgentsChemother 2005 49 220 229 20 替加环素剂量越大 血药浓度越高 替加环素100mg与75mg相比 血药浓度升高 RamirezJ etal AntimicrobAgentsChemother 2012Feb 56 2 1065 72 2008年12月 2011年6月间进行的一项全球性 临床2期 多中心 随机双盲研究 比较大剂量替加环素与亚胺培南 西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性 研究最终共纳入105例患者 替加环素给药方案 首剂150mg 然后75mg q12h或首剂200mg 然后100mg q12h 时间 h 替加环素血药浓度 ng ml 21 替加环素剂量提高 PTA也随之升高 治疗cSSSI 患者 MIC 0 5mg L 50mg q12h给药和100mg q12h给药的PTA值分别为0 和67 98 PTA 目标达成率 cSSSI 复杂性皮肤感染 cIAI 复杂性腹腔感染 cSSSI患者 cIAI患者 治疗cIAI 患者 MIC 1mg L 50mg q12h给药和100mg q12h给药的PTA值分别为12 93 和96 6 一项药代动力学研究 评估目前常用的替加环素剂量PK PD特性 XieJ etal IntJInfectDis 2013Oct24 pii S1201 9712 13 00300 7 22 药理学特性 2 董薇 谢筱琪 康焰 替加环素合理用药指南解读 J 中国循证医学杂志 2016 16 1 30 32 23 替加环素有中至长时间抗生素后效应 PAE 可延长给药间隔 替加环素为时间依赖性抗菌药物 并具有中至长时间的PAE 因此 其PK PD的评价参数为AUC MIC T MIC药物T MIC大于给药间隔时间的50 临床疗效较好 对大肠埃希菌的PAE可持续4 9h 1 NathwaniD IntJAntimicrobAgents 2005 25 185 192 对肺炎链球菌PAE为8 9h 24 替加环素 时间依赖性 长PAE 25 替加环素每日给药两次 使用方便 1 产品说明书 2 MeagherAKetal DiagnMicrobiolInfectDis 2005 52 3 165 171 02 NA未知 替加环素具有较长的半衰期 每日给药两次 使用方便 26 临床应用探讨1 替加环素合理应用指南 2 提出再给予受试者替加环素100mg 与血清药物浓度相比 替加环素给药4h后胆囊 38倍 肺 3 7倍 结肠 2 3倍 的药物浓度较高 而滑液 0 58倍 和骨骼 0 35倍 的药物浓度较低 2 董薇 谢筱琪 康焰 1替加环素合理用药指南解读 J 中国循证医学杂志 2016 16 1 30 32 27 临床使用探讨2 临床上不建议用于下列感染 6 菌血症 血清浓度太低尿路感染 大部分经肝脏排泄 尿路浓度约为血清浓度25 中枢感染 不能透过血脑屏障 中枢穿刺液浓度约为血清浓度的11 6 RayL LevasseurK NicolauDP etal CerebralspinalfluidpenetrationoftigecyclineinapatientwithAcinetobacterbaumanniicerebritis J AnnalsofPharmacotherapy 2010 44 3 582 586 28 替加环素具有超广的抗菌谱 G 菌 厌氧菌 非典型菌 广谱覆盖 内酰胺 内酰胺酶抑制剂 除三代头孢菌素 碳青霉烯类 三代头孢菌素 替加环素 糖肽类 碳青霉烯类 喹诺酮类 G 菌 耐药G 菌 耐药G 菌 铜绿 空白代表无体外抗菌活性 黄色 橙色代表具有体外抗菌活性 棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药 1 产品说明书 2 汪复等 实用抗感染治疗学 2004版 01 29 抗菌谱 4 5 代表具有抗菌活性 临床敏感率大于60 代表临床无效 无数据或敏感率小于30 部分基因型的VRE对替考拉宁敏感 4 GilbertDN etal 热病 40版 20115 杨青等 中华检验医学杂志 2003 26 6 342 345 30 替加环素批准的适应症 治疗18岁 含 以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染 cSSSI 治疗18岁 含 以上由敏感菌株引起的成人复杂腹腔感染 cIAI 社区获得性细菌性肺炎 已获FDA批准适应症 1 产品说明书 简介 替加环素国内所申请的适应症为成人复杂性腹腔内感染 本品适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗 弗劳地枸橼酸杆菌 阴沟肠杆菌 大肠埃希菌 产酸克雷伯菌 肺炎克雷伯菌 粪肠球菌 仅限于万古霉素敏感菌株 金黄色葡萄球菌 甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株 脆弱拟杆菌 多形拟杆菌 单形拟杆菌 普通拟杆菌 产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者 仅适用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染 一旦获知培养及药敏结果 应该具之调整抗菌药物治疗 31 用法用量 替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为5 14天 1 产品说明书 本品在18岁以上患者中无需根据年龄 性别或种族调整剂量 简介 32 体外数据 33 CARES研究结果显示 替加环素对于IAI常见致病菌具有较高的抗菌活性 替加环素对于IAI常见致病菌总体敏感率较高 高达86 6 1 杨启文等 中华检验医学杂志 2011 34 5 422 430 替加环素 亚胺培南 总体敏感率 左氧氟沙星 N 665 CARES 34 CARES研究结果显示 替加环素对IAI常见致病菌抗菌活性高 肠杆菌科 1 杨启文等 中华检验医学杂志 2011 34 5 422 430 肠杆菌科细菌替加环素敏感性高达97 8 N 316 CARES 35 1 杨启文等 中华检验医学杂志 2011 34 5 422 430 CARES研究结果显示 替加环素对IAI常见致病菌抗菌活性高 鲍曼不动杆菌 鲍曼不动杆菌对泰阁 替加环素 敏感性高达82 6 N 46 CARES 36 CARES研究结果显示 替加环素对IAI常见致病菌抗菌活性高 葡萄球菌属 葡萄球菌属对泰阁 替加环素 敏感性高达100 1 杨启文等 中华检验医学杂志 2011 34 5 422 430 N 66 CARES 37 CARES研究结果显示 替加环素对IAI常见致病菌抗菌活性高 肠球菌属 肠球菌属对泰阁 替加环素 敏感性高达100 1 杨启文等 中华检验医学杂志 2011 34 5 422 430 N 121 CARES 38 替加环素对革兰阴性菌的体外抗菌活性 SENTRY研究显示 替加环素对G 菌的敏感率高 均达96 以上 2008年在亚洲8个国家28个医疗中心收集5759株临床菌株 使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度 MIC 替加环素敏感性采用美国FDA批准的折点测定 ESBL 超广谱 内酰胺酶 空白 文中无数据 1 DavidJ Farrelletal JournalofInfection 2010 60 440 451 SENTRY 39 替加环素对革兰阳性菌的体外抗菌活性 SENTRY研究显示 泰阁 对G 菌的敏感率高 均达98 以上 2008年在亚洲8个国家28个医疗中心收集5759株临床菌株 使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度 MIC 替加环素敏感性利用美国FDA批准的折点测定 MSSA 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 空白 文中无数据 1 DavidJ Farrelletal JournalofInfection 2010 60 440 451 SENTRY 40 新型抗菌药物泰阁 替加环素 临床应用常见问题探讨 全新强效抗菌药物泰阁 经验性治疗多重耐药菌 MDR 感染的新选择对 耐药阴性菌 耐药阳性菌 厌氧菌 非典型菌 均高度敏感肝肾安全性卓越 肾功能不全及透析无需调整剂量 41 替加环素具有超广的抗菌谱 葡萄球菌 包括MRSA VISA VRSA 肠球菌 包括VRE LRE 链球菌 包括PRP 李斯特菌属棒杆菌 厌氧菌 肠杆菌属 包括ESBL AmpC MBL 不动杆菌 包括CRAB 嗜麦芽窄食单胞菌流感嗜血杆菌 莫拉菌属巴斯德菌奈瑟菌 弯曲杆菌 非典型菌军团菌支原体衣原体偶发分支杆菌 无效绿脓杆菌 G G 42 敏感率 2004 2011年间的回顾性TEST研究 共收集亚太地区11个国家49个中心9937株菌株 替加环素采用FDA折点判定标准 采用肉汤稀释法测定菌株对抗生素的敏感率 替加环素对常见耐药菌保持高敏感性 43 我国2005 2012年CHINET监测耐药菌检出情况 根据中国CHINET细菌耐药性监测网数据显示 2012年 CR鲍曼不动杆菌检出率为61 4 CR铜绿假单胞检出率为27 1 CR肠杆菌检出率为4 4 值得注意的是 近年来CR鲍曼不动杆菌检出率从39 2005年 显著上升至61 4 2012年 CR肺炎克雷伯菌检出率从0 6 2005年 显著上升至9 4 2012年 1 汪复等 中国感染与化疗杂志 2013 13 5 321 330 2 胡付品等 中国感染与化疗杂志 2012 12 5 321 29 耐药率 44 中国CRE的比例逐年上升 60 62 5 254 中国感染与化疗杂志 2008 8 1 9 2008 8 325 333 2009 9 321 329 2010 10 325 334 2011 11 321 329 2008 2010年肠杆菌科细菌检出率系由原文数据计算得到 45 MDR XDR不动杆菌 A Baumannii 腹部感染皮肤或伤口感染HAP VAP尿路感染血流感染 2007 2010年的不动杆菌检出率系由CHINET原文数据计算得到 46 鲍曼不动杆菌对替加环素敏感率保持稳定 替加环素SENTRY 亚胺培南SENTRY 亚胺培南CHINET MendesREetal DiagnMicrobiolInfectDis 2010 68 3 307 11 47 循证医学证据推荐替加环素及多粘菌素治疗CRAB和CRE EurJMedRes 2011 16 115 126 如怀疑假单胞菌感染 应联合抗假单胞菌活性的抗菌药物 48 AJICsongandtheAsianHAPWorkingGroupMay2008S89 对耐药菌的治疗推荐 49 MRSA治疗选择 传统的糖肽类药物万古霉素去甲万古霉素替考拉宁新的抗MRSA药物利奈唑胺达托霉素替加环素 肠球菌敏感药物 万古霉素替考拉宁利奈唑胺替加环素 JAntimicrobChemother 2004Feb 53 2 345 55NEnglJMed 2006Aug17 355 7 653 65JAntimicrobChemther 2008Sep 62Suppl1 i17 28 50 MDR XDR不动杆菌 联合方案 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 中华医学杂志2012 92 2 76 85 51 WSESIAI一线治疗指南 2011版 推荐替加环素作为存在MDR感染风险治疗的核心用药 52 泰阁临床研究概览 53 临床合理应用探讨 2 FDA在13项临床研究的汇总分析结果 提出了替加环素增加患者死亡风险的警告1 研究纳入的患者包括复杂皮肤软组织感染 cSSSI 复杂腹腔感染 cIAI 社区获得性肺炎 CAP 医院获得性肺炎 HAP 呼吸机相关肺炎 VAP 耐药菌感染 RP 和糖尿病足感染 DFI 汇总显示 采用替加环素治疗的患者其死亡率高于对照组 而这种差异在HAP尤其是VAP患者中更为突出 54 头孢哌酮舒巴坦初始经验性治疗有效 头孢哌酮舒巴坦初始经验性治疗有效 初始经验性治疗 碳青霉烯vs 头孢哌酮 舒巴坦vs 替加环素 碳青霉烯初始经验性治疗有效 替加环素联合 耐药率70 以上 天然耐药 耐药率达30 以上 天然耐药 替加环素初始经验性治疗有效 天然耐药 天然耐药 替加环素联合 替加环素联合 替加环素联合 碳青霉烯 四代头孢 黏菌素联合 重症CAP cIAI cSSSI的经验性首选之一 碳青霉烯 头孢哌酮 舒巴坦等无效后经验性补救 55 MDR XDR的目标治疗 替加环素可以选择 HAP VAP 已写入指南 血流感染 中枢感染 有文献支持 56 泰阁 原研替加环素 57 替加环素制剂最大的挑战 稳定性 58 替加环素化学结构中的 酚基团 是造成氧化降解的主要因素 OH 1 1 国家知识产权局专利发明申请证书 CN102512429A 替加环素的氧化降解 替加环素冻干粉溶于溶液时 在重构和稀释等常规医疗操作过程中与氧接触均会发生氧化降解 59 替加环素复溶过程易氧化降解 替加环素化学结构中的酚基团极易氧化 造成分子结构有自然降解倾向 生产过程必须保持低温低氧1当替加环素临床使用稀释过程中 溶液的pH值高于酚基团的pKa 酸度系数 氧化更易发生 需要酸的缓冲剂保持稳定1在替加环素临床使用稀释过程中增加了与氧的接触 易于引发降解1 1 国家知识产权局专利发明申请证书 CN102512429A 60 差向异构化 差向异构化是四环素公知的普遍降解途径 替加环素的差向异构化速度特别快 较米诺环素更为重要 61 替加环素的差向异构化 替加环素 替加环素的差向异构体 易形成替加环素的差向异构体 而丧失抗菌活性 62 传统应对替加环素降解的方法 氧化 低温 酸性溶液差向异构化 低温 碱性离子复合物 非水溶液 63 低温 昂贵的生产设备 复杂的生产流程 有限的时间降低替加环素的pH小于酚集团的pKa 氧化将减少 同时差向异构化增加 常规的方法不能同时减少氧化降解和差向异构化在医学常用稀释液的的环境下容易被氧化 传统方法的缺陷 64 泰阁二代配方应对替加环素降解的方法 氧化 酸和缓冲剂差向异构化 在适当酸性条件下的碳水化合物 65 泰阁是什么 替加环素 适当的碳水化合物以及酸或缓冲剂的固态组合物 66 替加环素如果发生降解意味着什么 67 Miao 68 替加环素降解后 抗菌能力下降 MIC升高 存放时间过长对肉汤稀释法测定结果影响较大肉汤培养基中氧含量较高 存放时间过长会由于氧化作用而使替加环素失活 图中显示黄色的曲线 此组替加环素MIC值显著升高 王辉等研究数据 69 2009年M Casal等认为 对于不动杆菌属 用Etest检测的MIC 2mg L的结果要认真分析 因为通常情况下 Etest检测的MIC值在2 4mg L时 肉汤稀释法均为敏感 2010年M