糖原异生PPT课件.ppt

糖元异生 Gluconeogenesis 糖元异生 Gluconeogenesis 肝脏 肾脏及肠上皮细胞中 甘油 乳酸和一些氨基酸等非糖物质转变为糖元或葡萄糖的过程 中心点是能转变为丙酮酸的物质如何逆着酵解途径回到Glc的问题 即如何解决酵解途径中的三步不可逆反应 由简单前体合成糖 糖元异生 由非糖物质合成葡萄糖对于哺乳动物绝对必需 因脑 神经系统 红细胞 睾丸 肾上腺髓质 胚胎组织等首选血糖作为它们几乎唯一的或主要的燃料分子 人脑每天需要超过120g的葡萄糖氧化供能 糖元异生发生于所有动物 植物 真菌和微生物 过程相似 糖元异生 续 哺乳动物糖元异生的前体物质主要有乳酸 丙酮酸 甘油和一些氨基酸 高等动物糖元异生绝大多数发生于肝脏 极少部分发生于肾上腺皮质 植物种子萌发时 种子中贮存的甘油三酯和蛋白质通过糖异生转变为蔗糖运送到生长的植物 葡萄糖及其衍生物是植物细胞壁 核苷酸 辅酶及其他重要代谢物的合成前体 许多微生物可以生长在简单有机物如乙酸 乳酸 丙酸等条件下 通过糖异生把它们转变为葡萄糖 糖元异生简图 异生与酵解 哺乳动物糖异生主要发生于肝脏 异生过程 似乎 是酵解过程的逆转反应 两者都发生于胞质 必需有相互和协作的调节 但过程也不是独特的 因为两者享有几步共同的反应步骤 十步反应的七步酶促反应是酵解过程的逆反应 酵解过程的三步不可逆反应不能被用于异生 必需有不同的酶催化反应来逾越这三步不可逆反应 糖酵解和糖元异生是 相反 的过程 酵解的三步不可逆反应 1 Glucose ATP G 6 P ADP2 F 6 P ATP F 1 6 dip ADP3 PEP ADP Pyruvate ATP 己糖激酶 磷酸果糖激酶 丙酮酸激酶 从丙酮酸到PEP 不能通过酵解的逆反应实现 需胞质和线粒体酶的共同完成 1 丙酮酸进入线粒体 在丙酮酸羧化酶的作用下生成草酰乙酸 2 草酰乙酸不能过线粒体内膜 在苹果酸脱氢酶作用下生成苹果酸 3 苹果酸回到胞质 在苹果酸脱氢酶作用下转变回草酰乙酸 4 草酰乙酸在PEP羧激酶作用下生成PEP Py到PEP 线粒体 胞质 Py生成PEP 线粒体 丙酮酸羧化酶 胞质 PEP羧激酶 丙酮酸生成磷酸烯醇式丙酮酸 生物素与CO2 丙酮酸开始的糖异生反应过程 糖酵解与糖元异生的酶不同 Enzymaticdifferencesbetweenglycolysisandgluconeogenesis 丙酮酸生成和异生为糖的能量关系 糖异生的生理意义 维持血糖浓度补充肝糖原调节酸碱平衡 糖元异生的前体物质 1 凡可生成Py的物质 包括TCA中间物 但乙酰CoA 动物体 不作为糖异生的前体 2 大多氨基酸是生糖氨基酸 如Ala Glu Asp Ser Cys Gly Arg His Thr Pro Gln Asn Met Val等 分别代谢为丙酮酸 草酰乙酸 酮戊二酸等进入糖异生 3 肌肉剧烈运动产生的大量乳酸 4 反刍动物分解纤维素产生的乙酸 丙酸 丁酸等 5 奇数脂肪酸分解产生的琥珀酰CoA等 生糖氨基酸及进入糖元异生的部位 偶数碳脂肪酸及代谢为乙酰 CoA的氨基酸等 人体 不能生糖 糖原异生的调节 1 ATP AMP ADP的调节2 AcetylCoA的调节3 Glucagon Adrenaline及Glucocorticoid4 Insulin 丙酮酸异生糖和脱羧氧化受到乙酰CoA的调节 种子贮存的油脂在萌发时转化为蔗糖 萌发种子中甘油三酯的甘油被转变为蔗糖 无效循环 FutileCycle 生物组织内由两个不同的酶催化两个相反的代谢途径 反应的一个方向需要高能化合物如ATP参与 而另一方向则自动进行 这样循环的结果只是ATP被水解了 而反应物并无变化 这种循环被称为 无效循环 Futilecycle substratecycles 肝脏中有酵解和异生的完整酶系 可能存在 种无效循环 意义 产生热能 扩大代谢的调控 葡萄糖代谢的无效循环 底物循环 无效 循环 FutileCycle 磷酸戊糖途径PentosePhosphatePathway PPP 己糖单磷酸途径 HexoseMonophosphatePathway 戊糖 磷酸 支路 pentosephosphateshunt 磷酸己糖支路 HexoseMonophosphateshunt 磷酸己糖旁路 Phosphohexosebypass 磷酸葡萄糖酸途径 phosphogluconatepathway 磷酸戊糖支路 PPP Racker 1954 Gunsalus 1955 发现 组织中添加酵解抑制剂 Glc仍可被消耗 即Glc还有其他的代谢支路 整个途径分为两个阶段 氧化阶段 Glc经脱氢 脱羧变为磷酸戊糖非氧化阶段 戊糖经几种不同碳数的糖的转化 最终重新合成己糖 两个关键酶催化其中的反应 即转羟乙醛基 转酮 酶 transketolase 和转二羟丙酮基 转醛 酶 transaldolase 可以分为两个阶段 氧化及非氧化 戊糖磷酸支路的氧化反应 氧化阶段的反应 Regulatoryenzyme TheenzymeishighlyspecificforNADP theKmforNAD is1000greaterthanforNADP G0 0 42kJ mol 戊糖磷酸支路的非氧化反应 戊糖磷酸支路的碳架转变 HMP提供大量还原性CoII NADPH HMP的碳数变化 HMP的两个关键酶 转酮酶或转羟乙醛基酶 转醛酶或转二羟丙酮基酶 转醛酶的作用 转酮酶的作用 5 P 核酮糖生成5 P 核糖 磷酸戊糖途径的调节 主要由NADPH NADP 的比例来调节关键酶的活性 NADP NADPH H 6 磷酸葡萄糖脱氢酶 HMP途径的意义 1 产生大量NADPH 为生物合成提供还原力 如脂肪酸合成 固醇合成 2 产生磷酸戊糖 参与核酸代谢 3 NADPH使红细胞内GSSG GSH 对维持红细胞的还原性重要 4 非线粒体氧化体系中有重要作用 5 植物光合作用CO2合成Glc的部分反应途径 需要NADPH的代谢途径 糖醛酸途径 GlucuronicAcidPathway UronicAcidPathway 由G 6 P或G 1 P开始 经UDP glucuronicacid的代谢途径 1 G 6 P转化为UDPG 再由NAD连接的脱氢酶催化 氧化为UDP GlcUA 2 抗坏血酸的合成 3 UDP GlcUA生成UDP Iduronate 4 UDP GlcUA与药物或异物作用 生成水溶性加成物由尿中排出 5 GlcUA经脱氢 脱羧等生成 磷酸 木酮糖与HMP相联 糖醛酸途径 糖醛酸途径 续 糖醛酸途径 糖醛酸途径 续 糖醛酸途径的意义 1 肝脏中糖醛酸与药物或含 OH COOH NH2 SH等异物结合 随尿 胆汁排出而解毒 2 UDP uronicacid是糖醛酸基供体 可形成许多有重要功能的粘多糖 3 可转化为抗坏血酸 VitC 人及其他灵长类不能合成 4 形成木酮糖与HMP相联系 糖代谢紊乱 MetabolicBlock 两个主要原因可导致糖代谢的紊乱 代谢酶的先天性缺陷 调节作用的失调 高血糖 低血糖及尿糖 一 低血糖 hypoglycemia 空腹血糖浓度 3 89mmol L 二 高血糖 hyperglycemia 空腹血糖浓度 7 22mmol L 三 糖尿 glucosuria 空腹血糖浓度 8 89mmol L 肾糖阈 低血糖 空腹血糖 3 89mmol L 70mg dL 症状 头晕 心悸 出冷汗等严重引起脑昏迷原因 1 饥饿或不能进食2 胰岛素分泌过多3 严重肝疾患4 内分泌异常 低血糖 Hypoglycemia 低血糖 Hypoglycemia 生理性低血糖 妊娠期 哺乳期 饥饿及长期剧烈运动后 病理性低血糖 胰岛细胞增生 严重肝病 对抗胰岛素的激素分泌不足 过量胰岛素治疗等 高血糖及糖尿HyperglycemiaandGlucosuria 高血糖 空腹血糖 7 22mmol L130mg dL糖尿 血糖浓度 8 89mmol L160mg dL 饮食性糖尿 情感性糖尿 肾性糖尿 高血糖 Hyperglycemia 生理性高血糖 餐后 短时运动后 精神紧张时 注射葡萄糖或肾上腺素后 病理性高血糖 糖尿病 diabetesmellitus 型 型甲亢 垂体前叶嗜酸性细胞腺瘤 肾上腺皮质功能亢进症 嗜铬细胞瘤 垂体前叶嗜碱性细胞机能亢进等 糖尿病 Diabetesmellitus Insulin缺乏 胰岛素受体异常或胰岛素信号通路异常 不能对抗由肾上腺素 胰高血糖素 肾上腺皮质激素等引起的血糖升高作用 产生高血糖 hyperglycemia 和糖尿 病人的代谢发生障碍 机体供能不足 表现出典型的多饮 多食 多尿及体重减少的 三多一少 症状 严重时还伴随酮血症 ketonemia 及酸中毒 acidosis 糖尿病 持续性高血糖和糖尿类型 胰岛素依赖型 型 IDDM 非胰岛素依赖型 型 NIDDM 病因 胰岛素缺乏受体数目减少受体与胰岛素的亲和力降低 糖尿病 糖尿病的危害 是非意外性截肢的最常见原因 症状 多食 多饮 多尿 体重减少 三多一少 酮症酸中毒 糖尿病并发酮症 酸中毒机理 糖尿病未得到控制脂肪代谢紊乱大量脂肪酸在肝内转变为酮体 乙酰乙酸 羟丁酸和丙酮 肝内生酮超过肝外利用能力酮体在血中积聚 即 酮血症 过多酮体随尿排出 酮尿症 部分丙酮呼出体外 烂苹果味 乙酰乙酸和 羟丁酸为酸性物质 血中过多积聚时 血液pH 酮症酸中毒 感染肥胖体力活动减少妊娠遗传环境因素 糖尿病的诱发因素 糖尿病并发症 急性并发症糖尿病酮症酸中毒 DKA 高渗性非酮症糖尿病昏迷感染 皮肤 肺结核 尿路感染 真菌感染 慢性并发症大血管病变 动脉粥样硬化 微血管病变 肾病 视网膜 心肌病变 神经病变眼的其它病变 白内障 青光眼 黄斑病 糖尿病足糖尿病皮肤病变 糖尿病合并症 糖尿病的代谢紊乱 糖尿病的代谢酶障碍 糖尿病的用药I 一 可选用的西药1 胰岛素 用于 型糖尿病 2 双胍类降糖药 1 苯乙双服 降糖灵 本品常与格列齐特等磺酰服类口服降糖药合用 但剂量应根据病情作适当调整 2 二甲双胍 降糖片 3 磺脲类降糖药 1 格列齐特 达美康 甲磺毗腮 2 格列喹酮 糖适平 3 格列本脲 优降糖 4 格列吡嗪 美毗达 4 拜糖平 糖尿病的用药II 二 可选用的中成药1 肺肾阴虚型 1 六味地黄丸 2 麦味地黄丸 口服液 3 糖尿灵片 4 消渴灵片 5 增液冲剂 6 益肾消渴胶囊2 气阴不足型 1 玉泉片 2 降糖丹 3 养阴降糖片 4 消渴平片 5 糖尿乐胶囊 6 降糖舒胶囊 7 消渴丸 8 降糖甲片 9 玉液冲剂3 阴阳两虚型 1 桂附地黄丸 2 济生肾气丸 3 龟鹿二胶丸 4 下消丸 半乳糖血症 Galactosemia 患者先天缺乏半乳糖激酶 Galactosekinase 或UDPG 半乳糖磷酸尿苷酰转移酶 Galactose1 phosphateuridyltransferase 不能把Gal或Gal 1 P转化为UDPGal Gal不能进入EMP 血中Gal增多 引起半乳糖血 严重时导致半乳糖尿 患儿生长迟缓 喝奶后呕吐 腹泻 肝肿大 黄疸 智力迟钝 继续摄入Gal会中毒死亡 半乳糖血症 Galactosemia 己糖激酶 hexokinase 缺乏 红细胞中 Glc磷酸化受影响 糖进入EMP途径减少 EMP途径的中间产物减少 2 3 diphosphateglycerate 2 3 二磷酸甘油酸 缺少 Hb对O2的亲和力异常高 组织获得O2的机会少 引起组织缺氧 2 3 二磷酸甘油酸 红细胞中 2 3 二磷酸甘油酸的重要作用是调节血红蛋白的携带O2功能 成熟红细胞糖酵解与其他细胞不同之处是2 3 DPG的生成 糖酵解中间产物中以2 3 DPG的含量最多 动静脉血中2 3 DPG的含量是3 磷酸甘油酸的177倍和239倍 这是因为红细胞中存在DPG变位酶和2 3 DPG磷酸酶 由于2 3 DPG磷酸酶活性较低 致使2 3 DPG生成大于分解 使红细胞中2 3 DPG的含量较高 红细胞中的2 3 DPG与血红蛋白结合 使血红蛋白的空间构象稳定 降低血红蛋白对O2的亲合力 促使O2和血红蛋白解离 当血液通过组织时 红细胞中2 3 DPG的存在就能显著增加O2的释放以供组织需要 丙酮酸激酶 Pykinase 缺乏 PEP不能生成丙酮酸 EMP产物浓度增高 2 3 DPG增多 Hb对O2的亲和力非常低 ATP减少 降低Na K ATPase活性 细胞无法维持正常离子浓度而肿胀 裂解 导致溶血性贫血 临床表现为遗传性非球形细胞溶血性贫血 HNHA 型 G 6 PdHE缺乏 先天葡萄糖磷酸脱氢酶缺乏者在给药 磺胺 阿司匹林等氧化性药物 后表现为不耐 数天后产生黄疸 尿变黑 血红素下降 因红细胞中无线粒体 缺乏此酶无法产生NADPH 不能保持红细胞内GSH水平 膜结构破坏 造成溶血 贫血等 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶缺乏症 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 glucose 6 phosphatedehydrogenease G6PD 缺乏是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病 平时一般没有症状 但是在吃蚕豆 或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿 黄疸 贫血等急性溶血反应 产生溶血的机理 G6PD NADPH生成不足 GSH H2O2迅速分解 GSH破坏 过多H2O2氧化Hb 表面的 SH基 Hb的四