糖皮质激素对类风湿关节炎治疗作用的再认识.doc

本文档系作者精心整理编辑，实用价值高。糖皮质激素对类风湿关节炎治疗作用的再认识激素可以缓解类风湿关节炎RA 的症状和控制急性期的病变，具有起效快的特点，可以以延缓RA 的早期关节破坏，但应强调的是激素必须与DEMARDs 药物联合应用。即便是小剂量的糖皮质激素长期使用，也不能完全避免某些严重副作用的发生。自1949 年糖皮质激素(Glucocorticoid，GC)首次用于治疗类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)以来，至今已有60 余年，糖皮质激素的应用也日益地被风湿科临床医师所接受，但关于GC 对RA 的治疗作用一直存在争议。在2007 年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)年会上，荷兰学者Jacobs 报告了关于使用全身性GC 治疗风湿性疾病的EULAR 专家推荐意见，来自欧洲国家、加拿大和美国等11 个国家的多学科专家组成指南制订小组。每人就临床使用GC 的10 项关键问题发表意见，应用Delphi 一致性方法形成最终推荐意见，并通过检索Pubmed、Embase 并口Cochrane 数据库来确定支持或剔除各项建议的最佳证据。再根据研究证据水平、临床专家和患者的可能喜好，专家组最后对每一条推荐意见提出推荐级别。通过三轮Delphi 一致性方法，最终形成的10 项推荐意见包括：在开始GC 治疗前，应充分了解患者的病情，并对患者进行有关治疗不良反应的健康教育；在使用GC 治疗过程中，应注意患者疾病活动性对治疗的影响，包括对GC 使用剂量、疗程及安排服药时间的影响；在治疗前，应筛查和处理GC 不良反应的相关危险因素及治疗期间可能恶化的伴发病；如果可能，使用小剂量GC 长期治疗，且注意减量和停用；在GC 治疗期间，应对已知的不良反应进行必要的监测；预防骨质疏松应根据危险因素决定，包括根据骨密度检测结果；在GC 治疗期间以及合用非类固醇类抗炎药时，应使用保护胃粘膜的药物；应制定围手术期GC 用药方案，以预防肾上腺皮质功能不全；应评估GC 治疗对妊娠妇女和胎儿的风险；在患儿GC 治疗期间，应监测其线性生长发育，并对生长发育迟缓患儿进行必要的治疗。但是，在临床上如何正确认识并合理应用GC 治疗RA，对RA 的临床治疗非常重要。因此，本文结合国内外有关文献，就糖皮质激素在类风湿关节炎中的合理应用做一探讨。小剂量GC对类风湿关节炎的治疗作用1995 年英国风湿病协会(Kinwan JR1995)的一项多中心随机双盲临床试验结果表明，106 例病程在2 年内的活动性RA 患者，在已用慢作用抗风湿病药的基础上加用强的松龙(7.5 mgd)或安慰剂，2 年内强的松龙治疗组关节损害(Larsen 指数)明显好于安慰剂组(O.72：5.37，P=0.04)。治疗2 年后强的松龙组侵蚀性病变发生率为22.1(1558)，安慰剂组侵蚀性病变发生率为45.6(3679)，两组相比有显著性差别(P=0.007)。且用药2 年内慢作用抗风湿药加用强的松龙治疗类风湿关节炎患者的不良反应与单用慢作用抗风湿药无显著差异。Van Everdingen 等(Jacobs JW，VanEverdingen AA，Verstappen SM，et al2006)对81 例KA 患者给予糖皮质激素10 mgd，随访23 年，发现单用激素治疗早期RA 可减轻患者骨关节侵蚀性破坏；停药后3 年随访结果显示激素组患者骨关节破坏程度仍较非激素组有明显改善。Svensson 等(Svensson B，Boonen A，Albertsson K，et al2008)的一项为期2 年的研究也提示小剂量激素联合缓解病情抗风湿药(DMARDs)治疗活动期RA 有较高症状缓解率，且可明显改善患者放射学的指标。近年来，越来越多的文献提示小剂量GC 有减缓RA 病情进展的作用，甚至比现有的DMARDs 作用都强，且不良反应小(Wassenberg S，Rau R，Steinfeld P，et al2005：Pincus T，Sokka T，Stein CM，et al2002)。尽管有的研究结果显示，小剂量糖皮质激素有利于减慢RA 骨关节破坏的进展，但是由于糖皮质激素的副作用，激素治疗RA 仍未被多数学者接受。由于在观察小剂量糖皮质激素的临床试验中，随访时间最多不超过4 年，对于更长时间小剂量糖皮质激素所带来的风险效益比(risk effective ratio)如何，尚无明确答案。另外，在保护骨关节方面，小剂量糖皮质激素与DMARDs 比较究竟作用如何尚待进一步研究。因此，临床上还需要大量的工作，来研究糖皮质激素尤其是小剂量使用在RA 治疗中的地位。Boers 等(Mottonen TT，Hannonen PJ，Boers M1999)在1999 年提出激素的使用原则：小剂量(75lO mgd)；尽量缩短GCs 的疗程；尽量采用短效剂型；应与DMARDS联合；根据年龄、全身状况、伴随疾病、病情活动度等，采用个体化用药。2002 年美国风湿病学会(ACR)RA 治疗指南(American College of Rheumatology Subcommittee On Rheumatoid Arthritis Guidelines2002)也指出，小剂量的GC(泼尼松lO mg/d)对缓解活动期RA 患者的临床症状有效，并可迅速改善由关节炎症导致的关节功能下降。2003 年中华医学会风湿病学分会推荐的RA 诊治指南(中华医学会风湿病学分会类风湿关节炎诊治指南(草案)2003)也指出：小剂量糖皮质激素(10 mgd)可缓解多数患者的症状，并作为DMARDs 起效前的“桥梁”作用，或非甾体抗炎药疗效不满意时的短期措施，必须纠正单用激素治疗RA 的倾向，用激素时应同时服用DMARDs。2004 年EULAR 对激素治疗RA 作用的评价也强调小剂量激素(2.510mgd)可减缓骨质破坏，有一定DMARDs 的作用；接受小剂量激素(7.5 mgd)治疗时，RA 患者的糖尿病及高血压发生率无增高，但骨质疏松发生率有可能增高，尚需进一步研究，同时补充钙剂和维生素D 对患者有益。大剂量糖皮质激素在类风湿关节炎中的应用除小剂量糖皮质激素外，对伴有严重血管炎、大量心包积液、严重眼疾患、高热不退、多发类风湿结节、短期关节损伤重的患者可予大剂量糖皮质激素治疗。与长期口服激素相比，它对下丘脑垂体肾上腺轴的影响较小，但大剂量使用，尤其是冲击治疗时，需要警惕心律失常、精神失常、水电解质平衡紊乱、感染等严重的不良反应。大剂量糖皮质激素可以迅速地抑制类风湿关节炎早期的免疫学异常，快速诱导病情缓解，从而达到改善类风湿关节炎骨侵蚀的作用。Boers 等(Boers M，Verhoeven AC，Markusse，HM，et al1997)采用随机双盲试验，应用大剂量糖皮质激素快速诱导使类风湿关节炎病情缓解。他们选择早期类风湿关节炎患者，一组单独使用柳氮磺胺吡啶，加两种空白药片；另外一组联合使用泼尼松、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶。泼尼松的使用方案是60mgd、40mgd、25mgd、20mgd、15mgd、lO mgd 各1 周，随后是7.5 mgd，28 周时停用；甲氨蝶呤7.5mg周，40 周时停用；柳氮磺胺吡啶剂量3 周内从500mgd 增加到3000 mgd。结果表明，联合治疗组临床指标改善明显快于单独使用柳氮磺胺吡啶组。40 周时，单独使用柳氮磺胺吡啶组临床改善速度明显慢于联合治疗组。56 周和80 周时，联合治疗组放射学进展明显慢于柳氮磺胺吡啶单独治疗组；5 年以后的随访发现，虽然糖皮质激素已经在28 周时停用，但联合治疗组5 年后关节侵蚀的进展仍然慢于柳氮磺胺吡啶单独治疗组(Landewe-RBM，Boers M，Verhoeven AC，et al2002)。这项研究表明，早期使用大剂量糖皮质激素积极控制病情活动，可以改善类风湿关节炎患者长期的放射学预后。当然，这一结论可能还需要多中心的前瞻试验来证实。局部使用糖皮质激素在类风湿关节炎中的应用对于滑膜炎症状较重、受累关节少、全身治疗有禁忌的病人，可行关节腔内注射糖皮质激素，以缓解受累关节的疼痛、肿胀，抑制滑膜炎症，改善关节功能。Weitoft 等(Weitoft T，Larsson A，Saxne T，et al2005)研究了20 例RA 患者，使用糖皮质激素关节内注射治疗后，这些患者被随机分为卧床24 小时或正常活动。结果显示，反映软骨代谢的指标低聚体基质蛋白(COMP)在两组均降低，但卧床休息组降低的更显著；血清骨钙素水平在两组均显著降低且降低幅度类似，表明骨形成减少。提示关节内糖皮质激素注射可保护RA 患者的关节软骨。关节内注射糖皮质激素能迅速改善病情，帮助患者建立治疗的信心(CaldwellJR1996)。对病变仅限于少数关节、急性时相蛋白水平无明显升高的患者，可以针对病变关节注射激素而无须更改治疗方案。关节腔糖皮质激素的用量应根据关节大小来决定，美国风湿病学会建议手和足的小关节给予泼尼松龙2.515mg；中等大小的关节如腕和肘关节可给予泼尼松龙1020mg；膝、踝和肩关节给予泼尼松龙2050mg。中华风湿病学会2003 年指南也中提出：关节腔注射1 年内不宜超过3 次。但是，国际上对于关节腔内激素治疗的次数和间隔并无定论。已经证明，在疾病早期，向1 个或多个主要受累的关节注射糖皮质激素能缓解局部乃至全身症状，有时疗效显著，但常是短期的。如果需要重复注射的次数过多或需要注射多个关节，说明需要调整个治疗计划。还需要强调的是，在创伤和关节局部感染的情况下，不能使用糖皮质激素局部注射来治疗类风湿关节炎；局部注射糖皮质激素可发生类固醇晶体性关节炎，因此，在局部注射糖皮质激素前必须排除晶体性关节炎。注意糖皮质激素的不良反应大剂量GC 长期应用可引起多种严重副作用，表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。这些副反应多在停药后可以逐渐地自行消失或减轻，这己众所周知。Caldwell JR 等(Saag KG，Koehnke R，Caldwell JR，et al1994)认为，当强的松剂量10mgd 时，少数患者可出现骨质疏松、类固醇肌病，撤药反跳现象和下丘脑一垂体一肾上腺轴抑制；极少发生骨坏死或感染、胃肠道、心血管及神经系统副作用；无致死、流产和致畸性作用。Sam 等(Sambrook PN，Eisman JA，Yeates MG， et al1986；Verstraeten A，Dequeker J1986；Reid IR，Grey AB1993)报道小剂量糖皮质激素(10 mgd)治疗RA，第1 年骨密度下降达15，以后每年下降约3；骨密度下降的主要危险因素是激素的累积剂量。Michel 等(Michel BA，Bloch DA，Fries JF1991)对395 例应用强的松龙(的患者随访了6、7 年，发现骨折的总发生率为10；女性、用药前有骨质疏松和强的松龙用量大于5 mgd 者是发生骨折的高危因素；当强的松龙剂量小于5 mgd 时骨折的发生率明显降低。也有研究表明，小剂量糖皮质激素可以增加髋关节骨折的风险(Cooper C，Coupland C，Mitchell M1995；Baltzan MA，Suissa S，Bauer DC，et al1999)。小剂量糖皮质激素一般很少使类风湿关节炎患者发生肌病，但含氟的糖皮质激素制剂，如曲安奈德，即使剂量低到8mgd，连续使用3 个月后，亦可以出现肌病(wolfe F，Furst D，Lane N，et al1995；McDougall R，Sibley J，Haga M，et al1994：Saag KG，Koehnke R，Caldwell JR，et al1994)。糖皮质激素可以造成20的患者血压升高，可能与高龄及已有高血压有关。有报道使用糖皮质激素的RA 患者有发生血管粥样硬化的危险，但目前尚无定论(Pasceri V，Yeh ETH1999)。小剂量糖皮质激素也可以造成RA 患者出现上消化道出血，联合使用糖皮质激素和非甾体抗炎药的患者发生上消化道不良反应的危险性比不用这两种药物者增加12 倍，且上消化