细胞周期与肿瘤ppt课件 (2).ppt

细胞周期及肿瘤 肿瘤的发生包含了流行病学 病因学 遗传等多方面因素 是一个多阶段多步骤的过程 但其恶性增生在生物学角度主要表现在两个方面 1 细胞凋亡障碍 肿瘤细胞的不灭性 2 细胞增殖失控 程序发生紊乱 生命是如何生长 生存 繁衍和死亡 生物钟 精密的程序 细胞周期 cellcycle 能持续分裂的真核细胞从一次有丝分裂结束后生长 再到下一次分裂结束的循环过程 细胞周期的长短反映了细胞所处状态 这是一个细胞物质积累与细胞分裂的循环过程 前言 细胞周期 2 在相关基因的控制下 细胞周期依据一定的规则和节奏运行以调控细胞的生长 分裂和死亡 胚胎细胞 癌变细胞 细胞周期保持快速运行 分裂异常成年细胞 细胞周期运行慢神经元细胞 细胞周期几乎不运行细胞周期 不运行 死亡错误运行 癌变肿瘤是一类细胞周期疾病 各种基因的功效会影响细胞周期机制形成肿瘤 前言 3 G1 S G2 M G0 细胞周期示意图 前言 4 G1期 大量合成RNA 蛋白质量明显增加 可能与蛋白质合成增强有关 或使其降解的减弱 合成进入S期所需蛋白 如DNA聚合酶 触发蛋白 钙调蛋白 细胞周期蛋白等 触发蛋白 对细胞从G1期进入S期是必须的 只有当其含量积累到临界值 细胞周期才能朝DNA合成方向进行钙调蛋白 真核细胞内重要的钙受体 调节细胞内钙的水平 含量在G1晚期可达峰值 用抗钙调蛋白药物处理细胞 可延缓其从G1期到S期 蛋白质磷酸化 在G1期开始增加 这将有利于G1晚期染色体结构成分的重排 非组蛋白 一些蛋白激酶在G1期也可发生磷酸化 已知大多数蛋白激酶磷酸化发生于其丝氨酸或苏氨酸 酪氨酸部位 细胞各时相的动态变化 5 S期 DNA大量复制 相关酶含量或活性可显著增高 按照严格的时间顺序进行复制 早S期 GC含量高 晚S期 含量高 组蛋白及非组蛋白大量合成 组蛋白进入胞核 与复制后的DNA迅速结合 绕成核小体 中心粒的复制 原本垂直的一对中心粒发生分离 各自在其垂直方向形成一个子中心粒 其后发挥微管组织中心的作用 染色体的复制 细胞各时相的动态变化 6 G2期 细胞分裂准备期合成与M期结构功能相关的蛋白质 与核膜破裂 染色体凝集相关的成熟促进因子在此期合成 微管蛋白合成达高峰 为M期纺锤体微管的形成提供了丰富的来源 复制后的中心粒逐渐长大 并开始向细胞两极分离 M期 细胞有丝分裂期染色体凝集后发生姊妹染色单体的分离 核膜核仁破裂后再重建 胞质中有纺锤体收缩环出现 随着两个子核的形成 胞质一分为二完成细胞分裂 细胞各时相的动态变化 7 1 CDK调控中心细胞周期依赖性蛋白激酶 CDK 依赖于细胞周期素 具有细胞周期特异性和时相性激活 各自在细胞周期内特定的时间激活 通过对相应的底物磷酸化 驱使细胞完成细胞周期 细胞周期素 Cyclin 细胞周期特异性或时相性表达 累积与分解的蛋白质 CDK CDK1 7 Cyclin Cyclin A Cyclin B B1 B2 CyclinC CyclinD D1 D2 D3 Cyclin E Cyclin F Cyclin G Cyclin H 细胞周期机制的核心 CDK调控机制 8 细胞周期素 Cyclin 与CDKs结合后 CDKs才具有活性 它们两者的结合使细胞周期有序进行 具体结合方式如下 1 CDK2 CDK4与Cyclin E结合 而CDK2 CDK4 CDK5 CDK6与Cyclin D结合是G1期运行的必备条件 2 CDK2与Cyclin E结合是S期启动的必要条件 3 CDK2与Cyclin A的结合是G2期启动和进行的必要条件 4 CDC2 CDC1 与Cyclin B1的结合是M期启动和进行的必要条件 所有Cyclin蛋白分子结构上 都有一个由100多个氨基酸组成的相对保守的区域 称为细胞周期盒 其主要功能是结合并激活CDK 如果该区域突变 Cyclin与CDK的结合能力和激活功能同时丧失Cyclin蛋白质还含有特别的区间 能将相应的CDK引到特定的底物或亚细胞部位 因此 Cyclin蛋白质除了激活相应的CDK外 还有加强CDK对特定底物的作用 细胞周期机制的核心 CDK调控机制 9 2 Thr160 161磷酸化和Thr14 Tyr15去磷酸化CDK的激活 除了必须与相应的Cyclin结合外 还需要在其保守的苏氨酸残基上进行磷酸化 在人类细胞的CDC2 CDK1 这一关键性的磷酸化是在161位的苏氨酸残基 Thr161 CDK2则在160位的苏氨酸残基 Thr160 与Thr14 Tyr15去磷酸化 3 细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物 CKI CKI主要有两大家族 一类是p21 CIP1 WAF1 CAP20 SDI1 和p27 KIP1 它们主要与CDK2 CDK4的抑制有关 另一类是p16INK4和p15INK4B 主要与CDK4 CDK6的抑制密切相关 其作用机制尚未完全清楚 大多数CKI是通过直接与Thr160 161磷酸化后的CDK Cyclin复合物密切结合 直接抑制其蛋白激酶活性 细胞周期机制的核心 CDK调控机制 10 1 启动机制 在人体细胞增殖中 细胞周期能否启动进行细胞增殖 取决于G1晚期的 限制点 restrictionpoint 只要有相应的细胞外生长因子存在 细胞就能通过R点进入S期 完成整个细胞周期 如果缺乏相应的生长因子 细胞周期的运行将停止在R点进入 安静状态 称之为G0期 连接信号转导与细胞周期有两条途径 Cyclin D CDK4和CyclinE CDK2 两者都是G1期进行的限速步骤 即CyclinD或CyclinE过度表达 均能缩短G1期时间或加速G1期进行 2 监控机制 1 DNA损伤检测点 抑癌基因p53在人类细胞周期G1期检测点起着关键性作用 2 时相次序监测点 MPF 有丝分裂促进因子 诱导所有细胞周期时相的细胞核发生染色体凝集 SPF S期促进因子 只诱发G1期细胞进入S期而不能使G2期细胞进入M期 细胞周期两大机制 启动与监控 11 细胞周期监控机制的破坏 G1 S过渡期 防止DNA受损细胞进入S期的DNA复制G2 M过渡期 防止受损的DNA和未完成复制的DNA进入有丝分裂p53依赖性机制 50 的人类肿瘤都存在P53基因的突变p53非依赖性机制 发现或传感器 detect或sensor 制动或拘留 stoporarrest 修