马会来鞘注甲氨蝶呤阿糖胞苷引起患者截瘫的不良事调查PPT课件.ppt

鞘注甲氨蝶呤 阿糖胞苷引起患者截瘫的不良事件调查 中国疾病预防控制中心中国现场流行病学培训项目马会来2009年12月12日南京 1 鞘内注射甲氨蝶呤 阿糖胞苷是临床上用于治疗急性白血病 淋巴瘤 绒毛膜癌常规治疗方法鞘内注射引起神经系统常见不良反应视力模糊眩晕头痛意识障碍截瘫 2 2007年7月6日上海 广西多家医院报告25例鞘注MTX引起截瘫等不良反应病例 原发疾病白血病 淋巴瘤 绒毛膜癌不良反应表现下肢疼痛 乏力 进而行走困难 严重者完全性瘫痪鞘注药物 上海华联药厂生产的甲氨蝶呤 3 2007年7月7日SFDA公告停止MTX2个批号用于鞘注 国家食品药品监督管理局暂停使用销售上海医药 集团 有限公司华联制药厂注射用甲氨蝶呤2007年07月07日发布2007年7月6日 国家食品药品监督管理局根据国家药品不良反应监中心报告 广西壮族自治区和上海市有三家医院的部分白血病患儿陆续出现下肢疼痛 乏力 进而行走困难等症状 患儿共同使用了标示为上海医药 集团 有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤 批号为070403A 070403B 规格5mg 为保证公众用药安全 国家局决定暂停上述批号产品的销售和使用 目前国家局已要求广西区局和上海市局组织专家进行关联性评价 4 卫生部与SFDA分别开展调查 7月12日卫生部专家组赴上海 广西医院开展第一次调查 卫生部专家高度怀疑不良事件与华联制药厂生产的药物有关7月6日 12日上海FDA对药厂进行全面检查生产过程 药品检测均未发现异常 5 7月17日上海市FDA报告可疑批号MTX各项检测均未发现异常 多个部门 多次检测均符合相关标准中国药典 2005年第2版 美国药典 第30版 欧洲药典 第5版 辉瑞制药公司企业标准多项可能污染物质排查均未发现异常清洗剂 消毒剂阳离子 阴离子R 异构体 6 7月17日上海市FDA对华联药厂甲氨蝶呤生产环节全面检查未发现异常 2006年该厂获得GMP认证检查内容原料及产品配方生产工艺流程生产设备企业自检记录各批号产量及流向等 7 问题出在那 原因是什么 不良事件涉及的医院更是面临着前所未有的压力上海 北京两地患者家属串联 矛头直指医院原发病治疗医生不敢继续用药原发疾病及不良反应症状的治疗费用政府 媒体高度关注 8 卫生部 SFDA第一次联合调查组调查时间安排 7月8月 卫生部派遣任务 陈部长接见专家组 联合调查组赴上海调查 汇报调查结果 9 调查内容 病例的核实与诊断病案分析神经科体查 会诊核磁和肌电图检测 流行病学调查医院内可疑批号使用及发病情况目前库存情况鞘注患者年龄 原患疾病和化疗 鞘注批号 次数 密度 剂量等 药品生产 流通环节调查工作人员座谈查阅记录原料加工和采购生产加工环节追踪可疑批号流向 开展药品的检测听取检测工作报告异构体检测体外配伍实验MTX的配伍禁忌问题 10 腰MRI强化 部分脊膜马尾神经根强化腰MRI T1像腰MRI T2像 由神经内科临床专家查阅病案 阅读和分析强化核磁和肌电图检测结果 询问发病经过和临床症状 测量患者的肌力和反射等体症 病例的核实与诊断 11 什么是病例定义 一套人人都要遵守的标准用于决定是否患某种疾病保证病例统计结果是真实的根据目的不同而不同 12 为什么不可以依赖专家来判断是否为病例 10位专家对100个病人进行诊断请每一个专家判断每一个人是否患某疾病这些专家对这100个病人会作出同样的诊断吗 13 由一名专家来进行诊断就没有问题了 一名专家对100例病人进行诊断判断这些病人是否患有某病一个月后这名专家对同100名病人重新进行诊断他对每一个病人的诊断都会前后一致吗 14 15913172125293135394347512610141822263034384246 县医院改变乙肝和未分型的病例定义 发病率 1 10万 周 所有医院 不包括县医院 15 某县X病爆发 同时伴随另一种疾病流行 是X疾病的可能性 其他疾病 X疾病 16 若想囊括所有病例 会造成许多 鱼目混珠 这个病例定义 敏感度 很高Thisiscalleda highlysensitive casedefinition 非X病例 X病例 17 若想做到 纯之又纯 则会漏掉很多病例 X病例 这个病例定义 特异性 很高Thisiscalleda highlyspecific casedefinition 非X病例 18 解决办法 制订多个水平的病例定义 疑似病例Suspect 可能病例Probable 确诊病例Confirmed 非病例 特异性 敏感性 19 病例定义 2007年1月1日以来白血病 淋巴肿瘤 绒毛上皮癌等患者有鞘注暴露史符合以下条件之一 双下肢无力蹲立困难大便或小便失禁或潴留 20 病例搜索 主动搜索购进过上海华联药厂生产的MTX或Ara C的医院医院血液科和儿科的鞘注记录监测系统报告SFDA 药品不良反应监测系统 卫生系统实施日报告 21 卫生系统病例报告流程 上报 临床专家会诊 22 29例病例的临床特征 23 临床特征总结 所有病例发生双下肢乏力 蹲立困难 渐进性加重 近端先于远端且严重于远端28 的病人四肢肌力完全为072 病例大小便功能障碍T10以下脊髓神经根神经病成人比儿童更明显部分病例可引出病理征和双下肢神经刺激症 部分病人可有腰MRI脊膜神经根强化和肌电图神经传导速度减慢 24 12例发病前单次鞘注MTX070403A 最短潜伏期 10天最长潜伏期 29天中位潜伏期 20天 25 时间分布 流行曲线作用 确定流行的存在预测流行趋势确定传播模式确定可能暴露时间和 或疾病的潜伏期确定发病时间的异常值 为传染来源提供重要线索 26 来源 快速上升 快速下降 不对称 平均潜伏期 最长潜伏期 最短潜伏期 点源Apointsourcepatternresultsfromasinglebriefexposure 27 持续同源Inacontinuouscommonsourcetheexposureislonger 快速上升 平台 28 增殖模式 人传人Apropagatedoutbreakpatternoftenindicatesperson to persontransmission PrimaryCase 每代之间的间隔相等 疾病的平均潜伏期 29 发病时间曲线提示什么暴露模式 12日SFDA与MOH开展调查 17日SFDA调查发现异常 7日公告停止鞘注MTX070403A B 29日CFETP参与调查 病例数 6日广西 上海报告25例发病 30 发病流行曲线提示持续同源的暴露模式 12日SFDA与MOH开展调查 17日SFDA调查发现异常 7日公告停止鞘注MTX070403A B 29日CFETP参与调查 病例数 6日广西 上海报告25例发病 31 地区分布 32 华联生产MTX070403A17440支 全国医药公司17350支 上海医药公司4000支 上海18家医院3355支 上海沪郊医药有限公司645支 2007年3月14日 上海华联药厂购进湖州展望公司生产的5公斤 原料共生产了21个批号 42亚批 070403A共生产了17440支 33 使用MTX070403A批号鞘注的5家医院均发生不良事件未用070403A批号鞘注的3家医院均未发生不良事件 注 2007年5月1日 8月4日 34 上海4家医院共29例符合定义 22例儿童 7例成人 35 假设形成 不良事件患者发生截瘫与MTX特定批号相关与原发疾病 治疗方案 病程 单针使用MTX的剂量无关 36 验证假设 三所医院回顾性队列研究 37 83例患者鞘注MTX的患者使用MTX070403A批号药物与发病明显相关 38 56例鞘注MTX070403A的患者年龄与不良反应发病率无显著性关联 X2 0 63 p 0 73 39 56例鞘注MTX070403A的患者原发疾病与不良反应发病率无显著性关联 X2 2 9 p 0 24 40 56例鞘注MTX070403A的患者化疗治疗与不良反应发病率无显著性关联 X2 1 0 p 0 31 41 2020 1 7 42 56例鞘注MTX070403A的患者MTX鞘注剂量与不良反应发病率无显著性关联 X2 0 50 p 0 48 43 56例鞘注MTX070403A的患者鞘注2针及以上的不良反应发病率明显高于鞘注1针次组 Fisherexactp 0 025 44 流行病学调查小结 45 SFDA对原料 生产过程及药物检测均未发现异常 46 卫生部和SFDA联合调查组第一次调查结论 本次鞘注MTX后引起的不良事件 为群发性的 同一性表现的脊髓神经根神经病 与既往文献记载和监测记录的鞘注MTX引起的散发性 多元化临床表现的报告明显不同 根据本次上海市流行病学调查结果 鞘内注射上海华联生产的MTX 批号070403A 与本次事件发生相关 按我国药典和国际药典对上海华联生产的包括批号070403A在内的MTX多种批号产品检测 结果均符合规定 经认真查找 未发现与本事件有关的临床使用和药品生产的责任性事故 事件的性质初步判定为 意外发生的非事故责任性药物不良反应 47 停用鞘注甲氨蝶呤部分批号未能控制事件继续蔓延 48 中国疾病预防控制专家牵头给卫生部的三次建议 8月17日 不能排除生产环节的异常变化可能导致产品的异常 开展主动监测 全面搜索问题批号流向8月26日 根据发现Ara C单独使用发病的最新情况 提出存在在MTX和Ara C两种药物中混入 某种物质 的可能 应重新考虑 意外发生的 非事故责任性药物不良反应 的初步结论8月29日 停止2007年3月15日及以后所有生产的MTX和Ara C 而不仅仅是特定批号 用于鞘内注射 以覆盖可能尚未暴露问题的批号 49 两次国务院会议 8月30日 项副秘书长紧急召见两位专家组组长 提出八点指示9月1日 卫生部 SFDA 上海 北京领导与专家共同参加国务院会议 提出11点指示 立即深入调查 不查清原因 绝不收兵 指示卫生部 SFDA每天密切关注事件的动态 在全国范围追踪可疑批号流向 个案补偿 地方政府与红十字会配合 平行实验室检测和国际合作 专家意见原样报告国务院 50 卫生部与SFDA第二次联合调查时间进度 8月9月 卫生部专家第一次建议 卫生部专家第二次建议 卫生部专家第三次建议 第一次联合调查报告 国务院召开会议 赴河北调查 赴上海调查 在北京调查 51 192例患者分布在12个省的29家三甲级医院 2007年6 9月 52 全面停止鞘注华联MTX和Ara C后无病例发生 53 76 的患者年龄小于30岁 年龄分布中位数17岁 14岁以下56 最小2岁最大69岁性别男女之比1 7 1原发病急性淋巴细胞白血病 133 急性非淋巴细胞白血病 29 淋巴瘤 25 绒癌 5 54 涉及2种鞘注药物及4个可疑批号 55 14家医院鞘注4个可疑批号的发病率 趋势2 16 0 P 0 05 56 147例患者鞘注后至出现不同症状的时间间隔 由下肢无力发展成为行走困难是渐进的过程 时间为0 22天 平均数时间为6天 中位数时间为5天 57 运动功能损害情况 20 的患者完全瘫痪 58 123例患者感觉功能损害情况 89 感觉损害发生在T10以下传导束性感觉减退或消失 感觉功能损害情况 59 反射异常表现 60 其他症状和体征 61 鞘注MTX或Ara C引起的不良事件病例临床表现非常相似 62 假设形成 63 回顾性队列研究 研究现场 16家医院 14家医院能区分药物批号 研究队列 2007年1月1日 9月30日574例鞘注化疗的白血病 淋巴肿瘤 绒癌等患者为研究对象病例核实诊断专门神经内科医师评价肌力 神经反射情况 感觉功能查阅医院信息系统病历医疗记录 一般情况原发病情况鞘注治疗情况放射治疗情况 64 性别 年龄及原发疾病与发病无关 16家医院 65 原发疾病病程小于6个月的发病风险较高 16家医院 66 未鞘注过华联药厂生产的MTX或Ara C的患者无人发生截瘫等症状 14家医院 2 16 31 P 0 00 归因危险度 AR 100 67 未鞘注过华联生产的4个可疑问题批号的人群无人发生截瘫等神经损害 14家医院 趋势2 163 6 P 0 00 归因危险度 AR 100 68 鞘注华联4个可疑问题批号具有较高发病风险 14所医院 69 鞘注次数与发病存在剂量反应关系 趋势2 16 7 P 0 05 70 对华联药厂的现场调查 同一生产线生产药物种类 生产日期 生产批号甲氨蝶呤阿糖胞苷长春新碱四氢叶酸 71 3月4月 甲氨蝶呤 长春新碱 阿糖胞苷 未生产 72 长春新碱 VCR 污染假设 VCR分别污染了MTX和Ara C的特定批号产品 导致了本次药物不良事件的发生 只有 第三物质 分别污染了MTX和Ara C 才能解释鞘内注射两种药物后 出现的临床表现和潜伏期完全一致VCR鞘内微量残留有可能导致严重的神经系统损伤VCR与MTX Ara C同一生产线交替生产 有污染条件从生产时间分析VCR生产在前 73 2007年华联药厂生产的67批MTX13批Ara C混入VAR的检测结果 74 动物试验进一步验证调查结果 选择恰当的动物食蟹猴Beagle犬 75 因果关系论证 时间关联的顺序 VCR生产在前 MTX Ara C问题批号生产在后 所有病例均在鞘内注射问题批号之后发病 暴露与发病的关联强度 所有不良事件的病例均鞘内注射过问题批号甲氨蝶呤或阿糖胞苷 未鞘注过问题批号的患者极少出现不良症状 剂量反应关系 混入VCR剂