高血压病的药物治疗进展newPPT课件.ppt

心血管疾病 一个世界性的难题 心血管疾病是全球第一位的死亡原因每年1500万死亡 占总死亡率的30 1996年 全球冠心病死亡总数为720万全球总死亡率的14 工业化国家总死亡率的三分之一脑血管疾病引起的死亡为460万全球共有6 9亿高血压患者发展中国家 预计心血管死亡增长率为28 WorldHealthReport 1 1999年WHO ISH高血压血压水平的定义和分类 mmHg 2 心血管危险水平分层 血压 mmHg 1级2级3级SBP140 159或SBP160 179或SBP 180或DBP90 99DBP100 109DBP 110I无其它危险因素低危中危高危II1 2个危险因素中危中危很高危III 3个危险因素高危高危很高危或靶器官损害或糖尿病IV并存临床情况很高危很高危很高危 其它危险因素和病史 3 危险性分层的绝对危险与降压治疗的绝对效益 4 直接危害 血压很高 发展至高血压危象间接危害 血压升高 心 脑 肾 外周血管损害 高血压的主要危害 5 可归因于高血压的疾病 高血压 主动脉瘤破裂 下肢坏疽 心衰 左室肥厚 心肌梗塞 高血压性脑病 冠心病 脑出血 子痫 先兆子痫 卒中 失明 慢性肾病 6 过去20余年 高血压防治研究取得巨大成绩 但高血压引起的脑卒中 心肌梗死 心力衰竭和肾功能衰竭未见明显减少 其主要原因是人们对高血压没有早期发现 对危害性认识不足 对高血压和合并其他危险因素控制治疗不及时 不规范 7 中美两国高血压知晓率 治疗率和控制率的比较 美国NHANES 1976 80 美国NHANES 1988 91 中国高血压调查1991 知晓率51 73 27 治疗率31 55 12 控制率10 29 3 血压 140 90mmHg 或两周内服用降压药 美国资料为18 74岁人群 中国资料为18岁以上人群 资料来源 JNC 陶寿淇等 中国高血压杂志1995 8 血压控制目标 WHO ISH 1999 青年 中年 糖尿病患者 130 85mmHg老年 140 90mmHg肾脏损害患者 125 75mmHg 9 药物治疗高血压的共同点是降低血压 它对轻 中度或重度高血压 都有预防心血管病的作用 并能降低心血管并发症的发生率和死亡率 防止脑卒中 冠心病 心肌梗塞 心力衰竭和肾病的发生和发展 10 常用的抗高血压药物 一利尿剂二 肾上腺素能受体阻滞剂 受体阻滞剂 三钙通道阻滞剂 CCB 四血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 五血管紧张素II受体拮抗剂 ARB 六a1受体阻滞剂上述药物应用都有降压 减少并发症 改善生活质量 降低心脑血管发生率和死亡率的益处 11 利尿剂 1大剂量长期应用氢氯噻嗪 会影响血脂 糖与电解质代谢 小剂量可避免低血钾 糖耐量下降和心律失常 2呋喃苯胺仅用于肾功能衰竭合并高血压 3保钾利尿剂主要用于如原发性醛固酮增多症高血压或与噻嗪类辅用以减少钾的排出 4近年来发现醛固酮受体拮抗剂 如安体舒通 有抑制心肌间质纤维化的作用 12 吲哒帕胺 为广泛使用的利尿剂 有良好的降压效应 较少的代谢副作用 小剂量不引起血脂异常 减少靶器官损害发生率 逆转左心室肥厚 吲哒帕胺片2 5mg 5mg 日吲哒帕胺缓释片 每片1 5mg日1 5mg 13 表1临床降压治疗的常用利尿剂 14 15 受体阻滞剂 它的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学上重大进展之一 是最常用的降压药之一 降压作用机制 1 减低心排血量 2 抑制肾素的释放 3 减少正肾上腺素从交感神经原的释放 4 降低血管运动中枢的兴奋性 16 受体阻滞剂适应症 非选择性和选择性 受体阻滞剂均有降压作用 包括治疗轻中型高血压 对伴有阵发性房性心动过速及心率增快的高血压 高血压伴心绞痛 心梗 或合并甲亢 偏头痛和术前高血压均有很好治疗效果 亦可治疗心衰 但用法与降压的用法不同 应加注意 17 表2部分 受体阻滞剂的药理特点 增加 减低 0 无反应 18 受体阻滞剂副作用 包括乏力 失眠 多梦 压抑感 性功能低下 支气管痉挛 心动过缓 皮炎 消化道症状 停药反跳 甘油三脂增高 肾衰 慢性心衰 糖尿病 高血脂 周围血管病变慎用 慢性阻塞性肺部疾病 心脏传导阻滞 哮喘者禁用 19 利尿剂和 受体阻滞剂治疗高血压临床研究 STOP 瑞典老年高血压研究 1993年公布 入选1627位年龄70 84岁 血压 180 90mmHg或DBP 105mmHg病人 血压 230 120mmHg 直立性低血压 心梗或近二个月发生中风者不入选 随机分为积极治疗组 分别应用阿替洛尔50mg 天 或双克25mg 天加阿米洛利2 5mg 天 或美托洛尔100mg 天 或吲哚洛尔5mg 天与安慰剂对照观察 治疗二个月后血 160 95mmHg 在 受体阻滞剂基础上加用利尿剂 随访1 4年 20 STOP研究显示 积极治疗组心肌梗死下降13 中风下降44 总死亡率下降43 所有的事件下降40 大部分病人需要联合用药才能满意控制血压在160 90mmhg以下 结论 对70 84岁高血压病人行抗高血压药物 受体阻滞剂和利尿剂 治疗可减少心脑血管病的发生率和死亡率 21 MRC 医学研究会老年高血压治疗研究 1992年公布 入选4396人 年龄65 74岁 血压160 209 115mmHg 凡正在治疗病人 或继发性高血压 近三个月发生心衰 心绞痛 心梗 中风 肾功能下降 糖尿病 哮喘等病人不入选 随机分为积极治疗组 用阿米洛利2 5mg加双克25mg 天 或阿替洛尔50mg 天 与安慰剂对照 平均治疗观察5 8年 22 治疗三个月后 利尿剂降压效果比阿替洛尔好 阿替洛尔组多数需要加用其他药物才能达到目标血压 积极治疗组中风下降31 冠心病下降41 所有心血管事件下降35 结论 老年高血压病人应用利尿剂加阿替洛尔治疗 在减少中风和冠心病事件方面比单用阿替洛尔好 23 钙通道阻滞剂 亦称钙离子拮抗剂或钙内流阻滞剂 其作用是阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子进入细胞的细胞膜离子通道 减低心肌细胞的收缩性 直接舒张血管平滑肌 促进冠状动脉和周围动脉扩张 成为治疗缺血性心脏病 肥厚性心肌病及有些心律失常的基础 24 由于CCB能使用周围血管血管扩张 广泛应用于治疗各种程度高血压 尤其是老年性高血压或高血压合并心绞痛等 为一线抗高血压药物 早期是短效制剂 近年来出现缓释制剂和控释制剂 每日仅服一次 增加了患者的顺应性 减少药物负反应 提高降压效果和稳定性 25 目前常用于降压作用的CCB有三类 分别以硝苯地平 二氢吡啶类 维拉帕米 苯烷类 和硫氮卓酮 苯噻氮唑类 为代表 后两类有负性肌力和负性传导作用 26 表3各类钙拮抗剂的药理作用 27 28 表4各型CCB的药代动力学和口服后疗效出现时间 29 30 钙通道阻滞剂副作用 偶有头痛 皮肤发红和发热 心悸 脉搏加速 踝部及脚部水肿 尿频 胃肠不适 恶心 腹泻 皮肤骚痒 肌肉酸痛 头晕 31 对短效的二氢吡啶类CCB 尤其是短效的硝苯地平单一用药可以诱发交感神经激活 导致反射性的心跳加快效应及血压增高 故对冠心病不稳定型心绞痛和急性心肌梗死禁用 有心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗剂 32 CCB的几个临床研究 STONE研究 入选1632例60 70岁的老年高血压病人 随机分治疗组服用硝苯地平20mg d 如血压控制不好 可增至60mg d 对照组使用安慰剂 试验期间有必要可加用卡托普利和 或氢氯噻嗪 平均随访36个月 33 STONE研究结果 治疗组各种事件 包括脑卒中 心衰 尿毒症 MI 心绞痛 严重心律失常 死亡等 发生数 43例 均显示少于对照组 66例 P 0 001 反映硝苯地平有预防老年高血压合并症的作用 34 CASTEL研究 老年心血管研究 研究对象为655名高血压患者及1404名正常血压者 年龄均在65岁以上 高血压患者随机分为特殊治疗组 可使用可乐定 硝苯地平或阿替洛尔 分别与氢氯噻嗪联合给药 351人 自由治疗组 采用一般治疗 正常血压组不给予任何治疗 平均随访7年 35 CASTEL研究结果特殊治疗组 自由治疗组和正常血压组7年总死亡率分别为22 5 34 9 24 2 心血管死亡率分别为12 2 23 7 12 0 反映抗血压治疗可降低老年高血压患者的死亡率 且联合应用降压药疗效更显著 36 Syst China研究入选2130例60 70岁老年收缩期高血压患者 随机分治疗组1110人 安慰剂组1020人 治疗组给予尼群地平10 40mg d 如有必要加用卡托普利12 5 50mg d 和双克12 5 50mg d 随访3 5年 37 Syst China研究结果 降压治疗降低总死亡率39 降低心血管死亡率39 降低脑卒中死亡58 表明钙拮抗剂能显著降低老年收缩期高血压并发症的发生率和死亡率 特别是致死性脑卒中均有显著的降低 38 Syst Euro研究 入选4695例60岁以上老年收缩期高血压患者 坐位血压160 219 95mmHg 随机分治疗组2398人 安慰剂组2297人 治疗组用尼群地平10 40mg d 如有必要加用依那普利5 20mg d 和双克12 5 25mg d 目标收缩压下降 20mmHg 收缩压值降至150mmHg以下 随访二年 39 Syst Euro研究结果 总心血管事件发生率减少31 治疗组心血管死亡率有轻度下降 表明由二氢吡啶钙拮抗剂尼群地平开始的阶梯治疗 可改善老年单纯收缩期患者的预后 40 HOT研究 入选19193例年龄在50 80岁舒张压在100 115mmHg的高血压病人 随机分成目标舒张压80mmHg 85mmHg和90mmHg三组 所有病人服用非洛地平5mg d 根据病情可增用ACEI或 阻滞剂 半数患者用阿斯匹林75mg d 其他用安慰剂 随访3 3 4 9年 41 HOT研究结果 随着舒张压的降低 所有心肌梗死的发病率也越来越低 主要的心血管病都随之降低 当平均舒张压达到83mmHg 平均收缩压达到139mmHg时 主要心血管疾病的风险降低到最小 舒张压和收缩压进一步降低不会引起主要心血管疾病数量增加 非洛地平对大多数患者的血压能很好控制 耐受性和顺应性良好 42 HOT研究结果 与安慰剂组相比 小剂量阿斯匹林 75mg d 组主要心血管疾病和所有心肌梗死发病率显著减少 中风发生率没有增加 43 PREVENT研究 入选825名有症状的冠心病患者 随机 双盲 安慰剂对照 治疗组加用氨氯地平5 10mg d 随访36个月 行定量冠状动脉造影 QCA 及行B型超声观察用氨氯地平治疗前后颈动脉 冠状动脉和粥样硬化变化情况 44 PREVENT研究结果 加用氨氯地平治疗 每100名患者中临床事件减少28 可显著延缓颈动脉粥样硬化的进展 心血管事件显著减少 45 血管紧张素转换酶抑制剂 是高血压和心血管病治疗的一个重要里程碑 ACEI不仅会抑制循环的而且包括抑制组织的RAS 减少醛固酮分泌 阻止水钠潴留 降低交感神经活性 纠正组织不良的重塑 Remodeling 恢复血管壁的结构和功能 使舒血管物质NO等增加 46 图1肾素血管紧张素系统抑制剂的作用部位血管紧张素原 肾上原素能阻滞剂 肾素抑制剂肾小球致密斑肾素 转换酶抑制剂血管紧张素I血管紧张素II血管收缩醛固酮合成钠潴留血压反馈 47 表5血管紧张素II的主要作用血流动力学 1 收缩阻力血管与静脉 升高血压 2 肾血流的重新分配和使出球小动脉收缩神经系统与肾上腺 1 激活交感神经系统 包括中枢和周围 2 加压素的释放 3 诱发口渴 4 醛固酮的合成细胞生长 有丝分裂 移动和蛋白质的合成 1 心肌与血管平滑肌细胞的肥大 2 增加肌细胞和成纤维细胞的蛋白质合成 3 增加胶原与其他间质蛋白质的合成 4 细胞增生 有丝分裂 5 平滑肌细胞向内膜移动 48 表6ACEI的降压机制 49 表7ACEI的特定适应症 50 2020 1 7 51 表8常用ACEI的药代学 药效学特点和常用剂量 每日两次服药 其余均为每日一次服药 52 药名峰值时间消除半衰期消除途径每日剂量作用持续时间谷 峰比值 h mg 天 h 捷赐瑞 赖诺普利 7 013 0肾10 8018 2440 70雅施达 培朵普利 4 09 0肾4 82430瑞泰 雷米普利 3 012 0肾2 5 10 2440 50达爽 咪达普利 5 10 53 表9ACEI的禁忌证和应注意问题 54 ACEI副作用 干咳 皮疹 面部潮红或苍白 四肢 面部 口腔粘膜水肿 味觉减退 胃肠道症状 少尿 无尿 肌肉酸痛或痉挛 高钾 蛋白尿等 双肾动脉狭窄及妊娠时禁用 当肌酐 3mg慎用 55 Hope心脏后果预防评价 入选病人9541 年龄 55岁 既往有心脏事件如MI UAP CABG PTCA 中风高危病人 糖尿病伴一个危险因素 如高血压 高胆固醇 吸烟 微蛋白尿 而EF低于40 用过ACEI不入选 雷米普利10mg 片 维生素E 400IU d 与安慰剂对照 随访4 6年 雷米普利组主要事件发生率下降22 其中心血管病事件下降25 心梗下降20 中风下降32 提示雷米普利对心血管高危病人的保护作用是独立于降压机制以外的 这是世界上心血管病治疗中的重大发现之一 56 PROGRESS研究 雅施达与钠催离治疗高血压 脑卒中 预防再卒中研究 入选过去5年有脑血管病 包括脑出血 缺血性脑卒中 TIA 或有或无高血压病人3051例 应用雅施达4mg 天或加用钠催离2 5mg 与年龄 性别 血压 脑血管病相匹配病人3054作对照组 随访5年 57 PROGRESS 脑卒中危险下降 随访时间 年 发生事件患者的比例 安慰剂组 治疗组 危险下降28 95 的可信限17 38 P 0 0001 Lancet2001 358 1033 41 0 200 150 100 050 00 1 2 3 4 58 血管紧张素II受体拮抗剂 ARB是新开发的一类抗高血压药物 它与ACEI不同 ACEI可造成缓激肽聚集 它只能部分阻滞AngII形成 AngII主要的生理和药理作用是通过血管紧张素II受体介导的 59 血管紧张素II受体可分为AT1和AT2 AT3 AT4四种 目前了解较多的是AT1和AT2 AT1的作用包括 平滑肌收缩 醛固酮释放 精氨酸加压素释放 调节体液与促进细胞增殖 AT2受体与磷酸酪酸酶偶联 其介导功能与AT1相反 60 ARB适应症 主要用于治疗高血压 逆转左心室肥厚和血管重塑等效应治疗心衰 保护肾功能 不引起水钠潴留 对心率 血糖 血脂无影响 很少引起干咳 61 最近研究表明 ARB可能通过双重的作用机制发挥其有益效应 选择性阻滞AT1受体 使循环中AngII浓度增加 刺激AT2受体 从而增强AT2受体的生理效应 抑制增殖 促进分化 诱导凋亡 刺激NO生成 血管扩张和利钠作用 62 ARB常用制剂 1 诺沙坦 柯素亚 50mg 日 2 缬沙坦 代文 80mg 日 3 依贝沙坦 吉加 150 300mg 日 4 替米沙坦40mg 日应用上述药物应注意高钾 63 沙坦类的几个循证医学临床试验 ELITEII研究 氯沙坦心力衰竭生存研究是一项涉及46个国家的多中心 双盲 随机 平行研究 入选年龄 60岁 EF 40 已接受常规治疗的心衰病人3152人 随机分入卡托普利组 1574例 剂量为50mgtid 和氯沙坦组 1578例 剂量为50mgqd 结论 在有症状的心力衰竭病人中 两药治疗对总死亡率的影响无显著差别 但氯沙坦的耐受性更好 64 ELITEI研究 即老年人心衰治疗研究 入选年龄 65岁 心功能II IV级心力衰竭病人 随机分入卡托普利组 370例 和氯沙坦组 352例 药物剂量同ELITEII研究 治疗48周 结果 氯沙坦组总死亡率显著低于卡托普利组 65 RENAAL 氯沙坦肾脏保护研究入选31 70岁 有蛋白尿 肌酐1 3 3 0mg dl的2型糖尿病的高血压病人 在常规抗血压药物治疗 除外ACEI和ARB 基础上 分为氯沙坦 50 10mgqd 加常规治疗组751例和安慰剂加常规治疗组762例 平均随访3 4年 66 结果 氯沙坦组平均血压从185 82mmHg降到140 74mmHg 安慰剂组从153 82降至142 74 终末期肾病的危险减少28 因心衰住院的危险减少32 蛋白尿减少35 结论 氯沙坦提供肾脏和心脏的保护作用 67 LIFE 氯沙坦高血压生存研究入选55 80岁原发性高血压 坐位BP160 200 95 115mmHg 和ECG有LVH病人9193例 随机分为氯沙坦组4605例 氯沙坦50 100mg 双克12 5mg d 及阿替洛尔组4588例 阿替洛尔50 100mg 双克12 5mg d 两组血压达不到140 90mmHg 可再加用其他降压药 随访4年 68 LIFE结果 氯沙坦组与阿替洛尔组对比 氯沙坦组一级终点的危险性 包括死亡 心梗和中风 减少13 0 心血管死亡危险减少11 4 致死和非致死性中风危险减少25 心梗的危险两组无差异 新出现的糖尿病氯沙坦组发生13 1000人 年 阿替洛尔组为19 4 1000人 年 69 OPTIMAAL 氯沙坦心梗后患者生存研究将比较氯沙坦与卡托普利对心梗后患者的生存率和耐受性的差异 预计2003年分布 70 Val HeFT研究 缬沙坦心力衰竭研究入选男女 18岁 心功能II VI级 EF 40 左室舒张末期横断面直径 2 9cm m2的慢性心衰病人5010例 共16个国家参加 常规抗心衰治疗与安慰剂对照 ACEI 利尿剂 地高辛和 受体阻滞剂 的基础上加用代文 从40mgbid 逐渐增加到160mgbid 观察在降低心衰患者死亡率 病残率及症状 体征 生活质量的差异 共随访观察27个月 71 结果 a 显著降低心衰患者的死亡率和病残率的联合终点13 3 b 显著降低心衰患者住院率达27 5 c 显著提高心衰患者的生活质量 改善心功能 提高射血分数 d 亚组分析显示代文对未服用ACEI或 受体阻滞剂的患者得益特别明显 对已联合应用ACEI和 受体阻滞剂的患者 代文组也优于安慰剂组 72 Val PREST研究入选250名接受PTCA和置入支架的冠心病病人被随机分为二组 一组在阿斯匹林100mg和噻氯匹定250mg治疗4周基础上应用代文80mg 天治疗 另一组在阿斯匹林100mg和噻氯匹定250mg4周基础上应用安慰剂治疗 6个月后再次进行定量冠脉造影 QCA 73 试验结论 代文组仅19 2 的患者发生再狭窄 而安慰剂组为38 6 提示代文可使支架置入术后患者支架内再狭窄发生率降低50 需要再次介入治疗的患者在代文组为12 1 安慰剂组为28 7 74 代文还有三个研究 包括VALUE为代文高血压生存研究 VALIANT为代文心梗后生存研究和ABCD 2V为代文糖尿病肾病保护研究等将在今后2 3年发表 75 PRIME研究 包括二个 IDNT 厄贝沙坦糖尿病肾病研究IRMA 厄贝沙坦微量白蛋白尿研究上述二项均在进行之中 76 a1受体阻滞剂常用制剂 1 哌唑嗪首次剂量0 5 1mg晚间服用 每日可达6 10mg 分次服 2 特拉唑嗪 高特灵 1mg 片开始 用法同上 最大不超过8mg 3 多沙唑嗪1mg 日开始 用法同上 最大不超过4mg 日 4 乌拉地尔缓释胶囊 压宁定 30 60mg 日 重症高血压可将12 5 25mg乌拉地尔 注射液体静脉缓注或点滴 77 表10a1受体阻滞剂的药理特性比较 78 降压药物应用指南 79 80 药物治疗高血压的原则 1 采用最小的有效剂量以获得有益疗效 并使不良反应减至最小 如有效 可根据年龄和反应逐步递增剂量达到最佳疗效 81 2 对有危险因素的高血压患者选择一线降压药物时 此药不应当增加危险因素 如高血压合并糖尿病首选不应当是利尿剂 应该是ACEI或是ARB 82 3 对已有靶器官损害的高血压患者 选择药物降压时应考虑此药有利于逆转靶器官损害 如高血压伴左室肥厚或伴有微蛋白尿患者 应首选ACEI或是ARB 83 4 对高血压伴有相关临床疾病者 降压药物选择应是兼有同时改善临床相关疾病的作用 如高血压伴有心绞痛或心肌梗死时应首选 受体阻滞剂 高血压伴有心衰时应首选ACEI 对伴有慢性脑卒中者 可选择钙拮抗剂 84 5 为有效地防止靶器官损害 要求一天24小时内稳定降压 尽可能选择一天一次给药而有持续24小时降压作用的药物 85 6 为了增加降压效果 而使不良反应减少到最少 尽可能采用降压药物联合应用 86 降压药物选择 1 小剂量的利尿剂不影响脂 糖 电解质 为轻中型高血压和老年收缩期高血压的理想降压药物 2 受体阻滞剂对交感神经兴奋性高和合并劳力型心绞痛或心肌梗死后合并高血压更为适用 3 CCB对老年收缩期高血压或老年合并脑血管硬化 变异性心绞痛较适用 可预防冠状动脉痉挛 87 4 ACEI主要用于高血压合并糖尿病或心功能不全 肾脏轻度损害伴有蛋白尿的患者 5 AngIIRB更适于对ACEI效果好 但不能耐受咳嗽反应的病人 6 1受体阻滞剂最适合老年伴有良性前列腺肥大患者 7 应用长效一日一剂 提供24小时持续控制血压的药物 可提高治疗的顺应性 减少血压变异性 平稳持续控制血压 对减少主要的心血管事件的危险性和减少靶器官损害的发生都有较好的效果 88 1 噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂合用噻嗪类利尿剂使血容量减少 同时由于利钠作用使血管壁平滑肌细胞Na 处于负平衡 因而使血管壁张力下降 对缩血管物质反应性下降 使血压降低 但长期应用易发生低钠低钾 故保钾利尿剂 如安体舒通 氨苯喋啶 合用 可减少低钾的发生 降压药物联合应用的优缺点 89 2 利尿剂与 受体阻滞剂合用利尿剂由于减少血容量可能增加交感神经冲动外传 增加心率 激